低劑量利妥昔單抗治療復發(fā)/難治性自身免疫性溶血性貧血的有效性和安全性研究

宋 洋 鄭 煒 孫 瑩 佘笑梅 劉登輝 練詩梅

（大連醫(yī)科大學附屬大連市中心醫(yī)院 血液內科，遼寧 大連 116033）

自身免疫性溶血性貧血（AIHA）是由于機體免疫功能紊亂，產生自身抗體，導致紅細胞破壞加速（溶血）超過骨髓代償時發(fā)生的貧血。發(fā)病率（0.8～3.0）/10萬[1]。臨床上可逐漸發(fā)展，表現為頭暈及乏力、黃疸等；亦可呈暴發(fā)性進展，迅速引發(fā)循環(huán)或臟器功能衰竭危及生命。糖皮質激素仍是AIHA的一線治療，有效率約80%，但其中50%～60%患者停藥后復發(fā)或需較大劑量激素維持，需要二線治療[1]。近年國內外有小樣本研究報道低劑量利妥昔單抗治療復發(fā)/難治性AIHA有效，但尚無明確結論[2]。本研究回顧性分析我院應用低劑量利妥昔單抗治療復發(fā)/難治性AIHA患者的有效性和安全性，評估該方案的臨床可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2006年1月至2017年12月我院診治的復發(fā)/難治性溫抗體型AIHA患者31例。中位年齡51歲（27～69歲），男性19例，女性12例。中位病程11個月（5～123個月）。所有患者均接受過激素治療，26例接受過1種以上二線治療（包括環(huán)磷酰胺、長春新堿、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、丙種球蛋白），3例接受脾切除手術。診斷均符合《血液病診斷及療效標準》第三版[3]；并簽署知情同意書。

1.2 治療方案：應用利妥昔單抗/美羅華（批準文號：BS20000002）100 mg/m2，第1、8、15、22天靜脈輸注，共計4 次。

1.3 觀察指標：記錄患者治療前后紅細胞計數、血紅蛋白、血清膽紅素、網織紅細胞百分率、抗人球蛋白試驗等。

1.4 療效和不良反應評估：療效評估根據《血液病診斷及療效標準》第3版，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無效（NR），以CR+PR定義為總反應率（ORR）。不良反應根據WHO（1981）抗癌藥物急性與亞急性毒性表現及分級標準進行評估。研究以治療反應為主要觀察終點；以復發(fā)率和藥物不良反應為次要觀察終點。

2 結 果

2.1 治療反應：有27例患者獲得治療反應（ORR 87.1%）。其中CR 18例（58.1%），PR 9例（29.0%）。3例脾切除術后患者均獲得治療反應，其中2例CR。起效中位時間4個月（3～7個月），獲得最大治療反應時間為治療后7個月（5～9個月）。中位隨訪45個月（10～132個月），8例治療有效患者復發(fā)（29.6%），復發(fā)中位時間在治療后14個月（8～27個月）；其中4例復發(fā)患者確診風濕免疫病、1例確診為淋巴系統(tǒng)增殖性疾病。

2.2 不良反應：最常見不良反應為輸注反應，表現為發(fā)熱5例（16.1%）、乏力4例（12.9%）、皮疹4例（12.9%）。其他包括納差腹脹3例（9.7%）、感染3例（9.7%）、AST升高1例（3.2%）。不良反應對癥治療由均獲改善；所有患者均完成4次治療，無不可逆臟器功能損傷及治療相關死亡；未見血液學不良反應。

3 討 論

復發(fā)/難治性AIHA的治療是臨床挑戰(zhàn)。二線方案包括丙種球蛋白、免疫抑制劑及脾切除等，但分別存在療效不持久，有效率低，不良反應大等缺點[4]。本研究低劑量利妥昔單抗方案使87.1%患者獲得治療反應，CR率58.1%，表明低劑量利妥昔單抗對于復發(fā)/難治性AIHA治療有效，且不低于國際上報道的標準劑量利妥昔單抗療效。

利妥昔單抗是針對B細胞表面蛋白CD20的單抗；通過介導抗體依賴的細胞毒性作用清除B細胞，消除針對紅細胞的自身抗體產生，停止紅細胞破壞。上述機制解釋了利妥昔單抗與糖皮質激素及免疫抑制劑相比，具有更高的反應率；且因其單抗靶向治療性質，不良反應輕、耐受性好。研究中利妥昔單抗治療AIHA仍存在一定無效率（12.9%）和復發(fā)率（29.6%），其機制考慮與負責抗體產生的漿細胞因不表達CD20沒有被利妥昔單抗清除和利妥昔單抗藥物半衰期過后體內B細胞恢復有關。此外，部分復發(fā)AIHA患者最終確診合并風濕免疫病或淋巴系統(tǒng)增殖性疾?。灰虼藢τ趶桶l(fā)/難治性AIHA診治的全程應注意繼發(fā)因素的篩查。

綜上所述，本研究中低劑量利妥昔單抗對復發(fā)/難治性AIHA治療有效，且安全性好，臨床可行性高。鑒于本研究回顧性研究的性質和樣本量較小，研究結果尚需較大樣本的前瞻性臨床研究以驗證。