陳玲瓏 綜述，曾獻(xiàn)軍 審校

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科，江西 南昌 330006)

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukaemia, ALL)是兒童期最常見的惡性腫瘤。化療藥物損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致的相關(guān)認(rèn)知損害，又稱為“化療腦”或“化療相關(guān)認(rèn)知損害”。國內(nèi)關(guān)于ALL患兒化療相關(guān)認(rèn)知損害的報道鮮見。本文對ALL患兒化療相關(guān)認(rèn)知損害的可能病理機(jī)制、神經(jīng)認(rèn)知功能、MRI表現(xiàn)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ALL化療相關(guān)認(rèn)知損害的病理生理學(xué)及常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)

利用多種化療藥可通過ALL患兒血腦屏障的特點，將化療藥經(jīng)鞘內(nèi)注射以預(yù)防顱內(nèi)浸潤，但同時也可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。在ALL的化療藥物中，甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)類藥物主要通過影響中樞系統(tǒng)的葉酸穩(wěn)態(tài)發(fā)揮療效。通過對腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)經(jīng)MTX治療后，5-甲基四氫葉酸(5-MTHF)水平降低，同型半胱氨酸升高[1]。MTX能可逆性抑制二氫葉酸還原酶，并導(dǎo)致5-MTHF減少，而5-MTHF是葉酸循環(huán)中活性葉酸的主要形式，也是高半胱氨酸再甲基化為甲硫氨酸的共底物。同型半胱氨酸和活化的氨基酸積累，可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元的氧化損傷，最終導(dǎo)致神經(jīng)元缺血損傷、死亡和髓鞘形成障礙[2]。另外化療藥直接作用于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可引起白質(zhì)彌漫的脫髓鞘改變。由于兒童期是大腦發(fā)育的關(guān)鍵時期，新形成的髓鞘代謝旺盛而穩(wěn)定性低，較其他時期更易受到化療藥物毒性的影響[3]，尤其前額葉，直至青春期仍在進(jìn)行髓鞘化，故化療藥物對兒童腦造成的脫髓鞘影響更明顯。同時，化療藥物可誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞的早期凋亡，少突膠質(zhì)細(xì)胞富含的鐵離子在髓鞘發(fā)生和穩(wěn)定中具有重要作用，鐵離子的丟失也是脫髓鞘的原因之一。上述多種原因造成的腦白質(zhì)脫髓鞘改變，常規(guī)MR檢查中最常見于側(cè)腦室后角旁，表現(xiàn)為腦白質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)多發(fā)凝固壞死并融合，進(jìn)而進(jìn)展為彌漫、對稱的異常長T2信號，這種毒性作用在停藥后短時內(nèi)消失且復(fù)發(fā)較少，但也有少數(shù)患兒可發(fā)展為腦萎縮[4]。

另一種常見的腦損害為左旋門冬酰胺酶(L-Asparaginase, L-ASP)引起的腦梗死，亦常累及腦白質(zhì)，其解剖基礎(chǔ)為深部腦白質(zhì)血管較稀疏，血流較少，對缺血更敏感；生理機(jī)制為L-ASP引起肝功能異常導(dǎo)致多種蛋白合成障礙，繼而影響凝血功能，且L-ASP與凝血/抗凝失衡有關(guān)系[5]。此外，由于患者免疫功能下降且治療導(dǎo)致相關(guān)的感染機(jī)會增加，顱內(nèi)多種機(jī)會致病菌感染亦為常見的并發(fā)癥之一，MR檢查可提供腦膿腫、腦膜炎等并發(fā)癥的依據(jù)[4]。另外，化療導(dǎo)致的局部腦組織水腫或炎性反應(yīng)可影響神經(jīng)修復(fù)功能。因此，多種方式共同作用導(dǎo)致腦損害，或進(jìn)展為長期的相關(guān)認(rèn)知損害。

化療藥物藥代動力學(xué)復(fù)雜，與其他支持治療的藥物(抗生素、抗真菌類藥物、精神類藥物)同時使用時也可能產(chǎn)生疊加的毒副作用。常規(guī)MR檢查可對上述化療后短期出現(xiàn)的腦損害提供依據(jù)，對臨床治療及并發(fā)癥的防治有重要意義。

2 ALL化療相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知功能損害

兒童和青少年期認(rèn)知發(fā)展的特征在于獲得和學(xué)習(xí)應(yīng)對日常復(fù)雜信息的能力，使其可有效地調(diào)節(jié)自己的注意力和情緒，并解決復(fù)雜問題。Krull等[6]對白血病患兒的研究發(fā)現(xiàn)，兒童期ALL化療至完全緩解后(兒童期ALL化療組)，多年仍存在持續(xù)性的認(rèn)知功能損害，這種遲發(fā)認(rèn)知功能損害的發(fā)生率高(30%～60%)、個體差異明顯，不同的神經(jīng)認(rèn)知功能損害發(fā)生率為28.6%～58.9%，并以每年5%的程度逐步加重，提示有必要對腦健康進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測。Harila等[7]研究表明，僅接受化療的兒童期ALL繼發(fā)的化療相關(guān)認(rèn)知功能損害中，受影響最明顯的依次為執(zhí)行功能、注意和記憶，其中記憶力受損的形式較復(fù)雜，包括視覺、語言和空間記憶等，12例患兒的言語能力隨時間推移逐漸下降。此外患兒還存在注意力和任務(wù)處理速度的持續(xù)下降[6]。

在目前的治療方案中，鞘內(nèi)注射已基本取代中樞照射用于預(yù)防中樞浸潤。僅接受化療的患者神經(jīng)認(rèn)知功能受損程度較接受中樞照射的患者較輕。但有研究[8]表明僅接受化療的患者較健康對照組出現(xiàn)注意缺陷、加工速度和執(zhí)行功能障礙的風(fēng)險增加。在兒童ALL遺傳易感性的單核苷酸位點突變檢測中發(fā)現(xiàn)，存在MTHFR 1298A>C(rs1801131)基因突變的兒童期ALL化療組發(fā)生認(rèn)知損害的風(fēng)險較無位點突變的對照組高7.4倍[9]，主要表現(xiàn)為注意力下降和處理速度減慢，與葉酸在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用相對應(yīng)，表明化療相關(guān)認(rèn)知損害的發(fā)生發(fā)展可能與葉酸通路有關(guān)?？傊?，現(xiàn)有的化療方案會造成不同程度的認(rèn)知損害，并隨時間呈進(jìn)行性加重。

3 ALL化療相關(guān)認(rèn)知損害的功能MRI研究進(jìn)展

3.1 ALL化療相關(guān)腦形態(tài)學(xué)研究進(jìn)展 MR的腦形態(tài)學(xué)研究可提供常規(guī)影像學(xué)不能顯示的ALL化療相關(guān)認(rèn)知損害的證據(jù)。治療相關(guān)的腦白質(zhì)損傷是主要的腦損傷形式之一，不僅于常規(guī)MR檢查中可發(fā)現(xiàn)異常高信號[4]，基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel-based morphometry, VBM)研究[3]中可見白質(zhì)體積減小，且白質(zhì)體積減小與注意力、視空間能力、智力和學(xué)習(xí)成績的低下相關(guān)。與白質(zhì)體積減小程度有關(guān)的主要因素包括化療強(qiáng)度、治療時年齡、隨訪時間點等，且女性白質(zhì)體積減小的程度較男性更顯著[10]。

白質(zhì)體積定量減小與患者表現(xiàn)的化療相關(guān)認(rèn)知損害有明顯相關(guān)性，提示白質(zhì)體積改變可作為化療神經(jīng)毒性量化指標(biāo)。Reddick等[9]認(rèn)為出現(xiàn)認(rèn)知損害的部分患者在治療過程中出現(xiàn)額葉、顳葉和枕葉皮層下和上縱束的一過性高信號，可能與白質(zhì)體積減小有關(guān)，并提示信息在不同腦區(qū)間可能傳遞障礙。Grenschaft等[11]發(fā)現(xiàn)兒童期ALL化療組雙側(cè)大腦半球多個腦區(qū)的皮質(zhì)表面積較正常對照組減小4.1%～5.5%，損傷部位主要為額上回和扣帶回的左前部分，且患兒執(zhí)行功能(尤其是情緒控制和自我監(jiān)督能力)障礙嚴(yán)重程度與皮質(zhì)表面積的減小呈正相關(guān)?？蹘Щ厥乔榫w加工通路的重要部分，主要負(fù)責(zé)情緒加工，并投射至扣帶回前部。Edelmann等[12]的研究發(fā)現(xiàn)兒童期ALL化療組左側(cè)海馬等區(qū)域平均體積小于對照組，并發(fā)現(xiàn)海馬體積減小與記憶力減退有直接關(guān)系。海馬和相應(yīng)大腦皮質(zhì)共同作用以協(xié)調(diào)發(fā)揮陳述性記憶功能?；熆赏ㄟ^抑制海馬神經(jīng)連通性，影響患兒的顯性記憶。采用VBM可探討ALL化療后腦體積改變與認(rèn)知損害的關(guān)系，為臨床探索ALL患兒化療相關(guān)認(rèn)知損害提供一定的依據(jù)。

3.2 ALL化療相關(guān)腦的微結(jié)構(gòu)研究進(jìn)展 DTI反映ALL患兒在化療后的腦白質(zhì)細(xì)微結(jié)構(gòu)改變，可用來研究髓鞘的破壞程度。各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA)描述水分子各向異性成分占整個彌散張量的比例，通常反映纖維束數(shù)目、髓鞘化及白質(zhì)纖維束的緊密度，F(xiàn)A減低與化療藥物對纖維束細(xì)胞結(jié)構(gòu)和軸索完整性的破壞有關(guān)[13]。腦結(jié)構(gòu)高度依賴于皮質(zhì)下白質(zhì)纖維連接的完整性，是腦功能的解剖基礎(chǔ)。兒童期ALL化療組尾狀核、胼胝體、雙側(cè)丘腦前側(cè)及扣帶回的白質(zhì)完整性減低(主要表現(xiàn)為FA減低)[14]，且額枕區(qū)和胼胝體膝部白質(zhì)FA的減低與加工和運動速度的減低相關(guān)，以上異常部位與VBM研究[3]發(fā)現(xiàn)的異常部位基本符合，并可與后續(xù)治療中發(fā)現(xiàn)的特定神經(jīng)認(rèn)知子功能損害相對應(yīng)，提示以上結(jié)構(gòu)對化療的易感性高?；熀蟠竽X受損導(dǎo)致的白質(zhì)脫髓鞘改變，也可引起徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity, RD)值減低。軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity, AD)改變則與軸突的破壞、化療后導(dǎo)致的反應(yīng)性膠質(zhì)增生有關(guān)。不同部位大腦白質(zhì)對化療的反應(yīng)各不相同，表現(xiàn)為不同擴(kuò)散系數(shù)在時間維度和空間的差異。此外，AD和RD的變化不同步：治療結(jié)束時RD的增加達(dá)峰值，與治療相關(guān)脫髓鞘和局部髓鞘再生的改變相一致；治療結(jié)束后1個月左右AD減少最明顯，提示反應(yīng)性星形細(xì)胞增生和/或軸突退化[14]。在空間上，F(xiàn)A和RD的改變分布也不同，扣帶回、穹隆及胼胝體內(nèi)部尤為明顯。上述指標(biāo)變化的時間、空間差異提示尾狀核、胼胝體、丘腦、扣帶回等結(jié)構(gòu)受破壞的方式各不同，可能因不同病理特性導(dǎo)致，為進(jìn)一步對化療相關(guān)認(rèn)知損害的病理機(jī)制的探討提供不同的信息。

3.3 ALL化療相關(guān)的腦功能成像 一般采用BOLD fMRI測量腦局部耗氧量和血流動力學(xué)反應(yīng)，以反映局部神經(jīng)元的活動。疾病及相關(guān)治療導(dǎo)致神經(jīng)元的異?；顒?，可直接影響患者腦血流動力學(xué)。在工作記憶中起基礎(chǔ)作用的腦區(qū)主要為前額葉及前扣帶回的皮層。大腦激活程度的組間研究[15]中顯示，在執(zhí)行高級別任務(wù)時，兒童期ALL化療組BOLD信號激活區(qū)與對照組相似，但前額葉和前扣帶回有更多的含氧血，表明兒童期ALL化療組的這些腦區(qū)需更多能量以達(dá)到與健康對照組相同的水平。采用VBM研究[3]發(fā)現(xiàn)，額葉和扣帶回等區(qū)域的白質(zhì)體積亦減小，表明這些區(qū)域白質(zhì)體積減小的同時代償性地被激活，以完成相同程度的神經(jīng)認(rèn)知活動。但Zou等[16]研究發(fā)現(xiàn)，兒童期ALL化療組BOLD信號激活區(qū)域總面積較正常對照組明顯減小。Monje等[17]發(fā)現(xiàn)兒童期ALL化療組海馬體積減小的同時其BOLD信號減低。在記憶編碼任務(wù)執(zhí)行中，額葉被激活(BOLD信號升高)，如前額葉背側(cè)和腹外側(cè)以及扣帶回的背側(cè)和前部皮層激活增加，可能是代償性激活，也可能提示無效的化療相關(guān)募集[17]。

靜息態(tài)MRI為人腦功能連接、功能網(wǎng)絡(luò)研究提供了基礎(chǔ)，在針對不同腦區(qū)的研究中，兒童期ALL化療組大腦多個部位(如雙側(cè)海馬、左舌回和左側(cè)杏仁核等)均出現(xiàn)功能連接數(shù)量減少，同時發(fā)現(xiàn)與該區(qū)域緊密相關(guān)的認(rèn)知損害(如顏色命名障礙)。以海馬為代表的一些區(qū)域功能連接數(shù)量減少，而在另一些區(qū)域出現(xiàn)代償性的功能連接數(shù)量增加或效率增加的現(xiàn)象，可作為兒童期ALL化療組大腦相關(guān)腦區(qū)代償性或功能重塑理論[15]的支持。內(nèi)源性腦功能網(wǎng)絡(luò)反映大腦調(diào)節(jié)神經(jīng)資源并分配到目標(biāo)的過程，內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性不僅取決于灰白質(zhì)體積，也取決于功能的連通性。化療藥物導(dǎo)致局灶性的白質(zhì)破壞，也破壞了內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)的連通，網(wǎng)絡(luò)連接中斷導(dǎo)致信息處理效率下降[18]。與健康對照相比，兒童期ALL化療組總的腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)整合性被大規(guī)模破壞，提示靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)可能已被破壞[19]，從而導(dǎo)致遲發(fā)的、持續(xù)的化療相關(guān)認(rèn)知損害。

總之，現(xiàn)有的病理生理學(xué)提示ALL的化療方案存在認(rèn)知功能損害的風(fēng)險，可能與葉酸通路相關(guān)，認(rèn)知功能損害的程度與化療強(qiáng)度呈顯著正相關(guān)，并將隨時間逐步進(jìn)展。fMRI研究發(fā)現(xiàn)兒童ALL化療組出現(xiàn)以額葉、顳葉、海馬、胼胝體、扣帶回等多個結(jié)構(gòu)為代表的腦區(qū)白質(zhì)體積減小、DTI不同指標(biāo)改變、BOLD信號減低和額葉腦區(qū)BOLD信號代償性增高等改變。因此，有望通過研究化療相關(guān)認(rèn)知損害的臨床特征及與fMRI的關(guān)聯(lián)性，探索其相關(guān)的病理生理學(xué)過程。

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