劉圍圍綜述，石蓓審校

近幾十年以來，心血管疾病已成為導(dǎo)致全球死亡的主要原因之一[1]，心血管疾病也是當(dāng)今社會(huì)危害人類健康和生命最主要的疾病之一，且其發(fā)病率在不斷上升，發(fā)病年齡也有所提前。盡管心血管疾病的治療手段在不斷進(jìn)步，但仍有部分患者遠(yuǎn)期獲益較小，因此積極探尋有效的預(yù)測(cè)及治療的分子靶點(diǎn)對(duì)心血管疾病具有重要意義。

1 環(huán)狀RNA（circRNA）的發(fā)現(xiàn)及其形成機(jī)制

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素和表觀遺傳學(xué)因素對(duì)心血管疾病的進(jìn)展有著重要影響。目前，非編碼RNA（ncRNA）已成為研究心血管疾病及相關(guān)異常發(fā)生發(fā)展機(jī)制的新熱點(diǎn)，既往普遍認(rèn)為circRNA表達(dá)豐度低，很可能是在剪接中錯(cuò)誤表達(dá)[2]。通過高通量測(cè)序和新穎的計(jì)算方法說明了他們廣泛大量的存在于真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組內(nèi)[3-5]。circRNA是既沒有5’到3’極性也沒有多聚腺苷酸（A）尾的共價(jià)閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其長(zhǎng)約100個(gè)核苷酸[5]，廣泛多樣地存在于哺乳動(dòng)物中，尤其是人和小鼠，且具有調(diào)控基因表達(dá)的作用，在各種細(xì)胞進(jìn)程中扮演重要角色。circRNA最早于20世紀(jì)70年代在RNA病毒中發(fā)現(xiàn)，隨后，在多種生物中檢測(cè)到circRNA，其中，Jeck等[4]在人類成纖維細(xì)胞中就檢測(cè)了大于25 000多種circRNA，其在真核轉(zhuǎn)錄組高度表達(dá)且在外泌體中含量豐富[6]。circRNA通過非經(jīng)典剪接方式進(jìn)行反向剪接形成。2013年，Jeck等[4]提出了circRNA發(fā)生的兩種模型，即套索驅(qū)動(dòng)的環(huán)化和內(nèi)含子配對(duì)驅(qū)動(dòng)的環(huán)化，第一種模型認(rèn)為pre-RNA 的轉(zhuǎn)錄過程中由于RNA 發(fā)生了部分折疊，拉近了原本非相鄰的外顯子，從而發(fā)生了外顯子跳躍，使得被跨越的區(qū)域形成了環(huán)形RNA 中間體，進(jìn)一步通過套索剪接形成由外顯子構(gòu)成的環(huán)形RNA 分子。另一種模型認(rèn)為，位于內(nèi)含子區(qū)域的反向互補(bǔ)序列導(dǎo)致了內(nèi)含子區(qū)域配對(duì)介導(dǎo)反向剪接從而形成環(huán)形RNA分子。大部分的circRNA是由外顯子序列構(gòu)成[4]，在不同的物種中具有保守性，同時(shí)存在組織及不同發(fā)育階段的表達(dá)特異性，同時(shí)也表明了circRNA是豐富、保守的，在某些情況下，circRNA分子的豐度超過其線性mRNA分子的10倍。與

同源的線性RNA相比，其在活體內(nèi)高度穩(wěn)定，尤其是在細(xì)胞質(zhì)中，并且能夠被外泌體分泌[7]，可能是由于降低了核酸外切酶的敏感性，circRNA比線性RNA分子有更長(zhǎng)的半衰期[5]。circRNA其主要分布在細(xì)胞質(zhì)中，并在活體內(nèi)高度穩(wěn)定表達(dá)，由于circRNA對(duì)核酸酶不敏感，所以比同源線性RNA 更為穩(wěn)定，這使得circRNA在作為新型臨床診斷標(biāo)記物的開發(fā)應(yīng)用以及心血管疾病分子靶向治療上具有明顯優(yōu)勢(shì)。

2 環(huán)狀RNA的作用機(jī)制

過去一直認(rèn)為circRNA無蛋白編碼能力，不能通過編碼功能性蛋白質(zhì)實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)功能。然而，2017-03在Cell Research雜志在線發(fā)表了一篇論文，該文介紹了circRNA中m6A修飾，并且該修飾能促進(jìn)circRNA翻譯，首次證明了circRNA表達(dá)多肽的現(xiàn)象[8]。緊接著，又有兩篇circRNA翻譯蛋白的文章發(fā)表，一篇發(fā)現(xiàn)了circ-ZNF609可以直接翻譯蛋白，而且該蛋白參與肌肉的發(fā)生過程[9]，另一篇介紹了在果蠅大腦中發(fā)現(xiàn)大量的circRNA翻譯多肽或蛋白的情況[10]。circRNA與長(zhǎng)鏈ncRNA（lncRNA）、mRNA一樣，也含有大量的微小RNA（miRNA）結(jié)合位點(diǎn)，現(xiàn)較為明確的是circRNA作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（ceRNA），通過堿基互補(bǔ)海綿樣吸附miRNA調(diào)控miRNA下游靶基因的表達(dá)[11]，從而發(fā)揮其作用。1990年，Koopman等[12]在小鼠中發(fā)現(xiàn)了最具特征的circRNA，即性別決定基因Sry，它含有miR-138的16個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，能與miR-138海綿樣結(jié)合并抑制其活性，使miR-138靶基因水平升高[13]。

2013年，Memczak等[5]發(fā)現(xiàn)另一種充當(dāng)“海綿”的人類circRNA，即小腦變性相關(guān)蛋白1反義轉(zhuǎn)錄物（Cdr1as/ciRS-7），來源于Cdr1蛋白編碼基因反義轉(zhuǎn)錄[14]，它含有miR-7的63個(gè)結(jié)合位點(diǎn)并能夠高強(qiáng)度地與miRNA效應(yīng)復(fù)合物結(jié)合[5]，從而抑制miRNA-7的活性。Hansen等[13]的研究也說明了ciRS-7能海綿樣吸附miR-7，并以一種依賴miR-7的方式與argonaute（AGO）蛋白高度結(jié)合。Zheng等[2]證明了來源于HIPK3 基因 Exon2 的 circRNA（circHIPK3），可以結(jié)合 9種miRNA潛在的18個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，且能夠直接結(jié)合miR-124并抑制其活性。

有文獻(xiàn)表明，circRNA同其他RNA一樣，可以與某些RNA結(jié)合蛋白相互作用，從而直接調(diào)控這些蛋白的功能。比如circRNA通過與磷酸化PolⅡ結(jié)合影響基因轉(zhuǎn)錄[14]，circRNA也能夠與AGO蛋白結(jié)合。

3 環(huán)狀RNA與心臟疾病

3.1 環(huán)狀RNA與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是很多心血管疾病共同的病理基礎(chǔ)，是導(dǎo)致人類死亡的主要原因。環(huán)狀的INK4基因座中反義非編碼RNA（circANRIL）在人類血管組織、平滑肌細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞都有表達(dá)，而這些組織細(xì)胞都參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的過程。2010年，Holdt等[15]的研究結(jié)果給位于INK4基因座上的反義ncRNAANRIL與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。也有研究表明circANRIL可能通過調(diào)控細(xì)胞周期素依賴性激酶4（CDK4）蛋白/可變閱讀框抑制因子（INK4/ARF）的表達(dá)參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的過程[16]。后來，Holdt等又發(fā)現(xiàn)了circANRIL能引起核仁壓力和P53的激活，通過調(diào)節(jié)在動(dòng)脈粥樣硬化疾病中起關(guān)鍵作用的血管組織和細(xì)胞，發(fā)揮保護(hù)作用。circANRIL和核糖體RNA（rRNA）屬于lncRNA的不同家族，但有序列同源性，都能結(jié)合雌激素受體共同調(diào)節(jié)因子抗體同系物1（PES1），其中circANRIL在動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病相關(guān)的染色體9P21位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制前核糖體RNA（pre-rRNA）與PES1結(jié)合，影響rRNA的生成并誘導(dǎo)核仁壓力，從而調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化形成通路發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

3.2 環(huán)狀RNA與心肌梗死

心肌梗死及其并發(fā)癥是社會(huì)與醫(yī)療保健體系巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[17]， 雖然大量研究證實(shí)心臟干細(xì)胞移植到缺血心臟后可改善心功能[18]，但其治療心肌梗死仍處于初級(jí)階段[19]，因而對(duì)心肌梗死發(fā)生機(jī)制的研究和找到更多的治療手段極為重要。2016年，Geng等[20]關(guān)于circRNA與心肌梗死的研究說明了小腦變性相關(guān)蛋白1反義轉(zhuǎn)錄物（Cdr1as）與心肌梗死有關(guān)。建立心肌梗死的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在心肌細(xì)胞中存在Cdr1as/ miR-7a通路，且兩者的水平都是上調(diào)的。過表達(dá)的Cdr1as能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，Cdr1as與miR-7a結(jié)合后降低miR-7a的活性，從而上調(diào)miR-7a靶基因多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）和轉(zhuǎn)錄因子特化蛋白1（SP1），最終加重心肌梗死的發(fā)展。其中SP1是轉(zhuǎn)錄因子特化蛋白/Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子（SP/KLF）家族中的一員[21]，已被證明在心肌梗死的發(fā)生發(fā)展中（包括心肌纖維化、凋亡和血管再生）扮演重要角色[22]，PARP也有著相似的功能。然而，miR-7a的過表達(dá)可以顯著抑制Cdr1as引起的改變，從而得以保護(hù)心肌梗死引起的細(xì)胞凋亡。

3.3 環(huán)狀RNA與心肌肥厚和心力衰竭

心力衰竭是全世界死亡的主要原因之一，心肌肥厚與增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)之間有著密切的聯(lián)系。通常，心肌肥厚最終會(huì)發(fā)展成為心力衰竭[11]。眾所周知，影響心功能和參與心肌肥厚的因素有很多，如G蛋白耦聯(lián)受體、腎上腺素、血管緊張素等。2007年，Carè等[23]發(fā)表了關(guān)于miRNA-133調(diào)控心肌肥厚的文獻(xiàn)，說明了miRNA參與心肌肥厚的調(diào)節(jié)，但對(duì)miRNA上下游的調(diào)節(jié)因子尚不是很清楚，調(diào)控其上下游調(diào)節(jié)因子很有可能阻斷心臟發(fā)生病理性肥厚的通路，最終抑制心肌肥厚發(fā)展成為心力衰竭。2015年，Wang等[11]提出了一種由心臟相關(guān)性circRNA（HRCR）、miR-223和細(xì)胞凋亡蛋白酶募集域抑制劑（ARC）組成的新的調(diào)節(jié)心臟肥大和心力衰竭的途徑，為心肌肥厚和心力衰竭的治療提供了一個(gè)新靶點(diǎn)。其中，miR-223是心肌肥厚和心力衰竭的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，可以促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大。ARC是miR-223下游的靶基因，對(duì)病理性心肌肥厚和心力衰竭具有保護(hù)作用，由于miR-223能特異性調(diào)控ARC，還是會(huì)引起心臟的肥大或衰竭。然而，HRCR作為miR-223的內(nèi)源性因子直接結(jié)合miR-223并抑制其活性，使miR-223對(duì)ARC的調(diào)控作用減弱， ARC的表達(dá)增加，最終達(dá)到保護(hù)心臟的作用。

3.4 環(huán)狀RNA與心肌纖維化

心肌纖維化是指間質(zhì)性心肌膠原網(wǎng)絡(luò)中的多種定量和定性變化，這些變化是針對(duì)心臟缺血性損傷，全身疾病，藥物或影響循環(huán)系統(tǒng)或心臟本身的任何其他有害刺激而發(fā)生的。心肌纖維化改變心肌的結(jié)構(gòu)，促進(jìn)心臟功能障礙的發(fā)展，也誘發(fā)心律失常，影響心力衰竭患者的臨床過程和結(jié)果[24]。已有文獻(xiàn)報(bào)道，circRNA-010567是miR-141的內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)性ceRNA，可抑制miR-141的表達(dá)，后者又可通過內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)減輕心肌缺血再灌注損傷[25]。而在2017年，Zhou等[26]發(fā)現(xiàn)circRNA-010567能促進(jìn)心肌的纖維化。該團(tuán)隊(duì)先利用芯片法分析了糖尿病db/db小鼠模型的心肌中環(huán)狀RNA，發(fā)現(xiàn)circRNA-010567在血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）處理的心肌和心臟成纖維細(xì)胞中是顯著上調(diào)的。然后信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)circRNA-010567可競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合miR-141，并通過熒光素酶報(bào)告基因試驗(yàn)確定了這一預(yù)測(cè)結(jié)果。敲除circRNA-010567后，miR-141升高，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）下調(diào)，從而抑制纖維化相關(guān)蛋白ColⅠ、colⅡ和α-SMA的表達(dá)?？傊?，circRNA-010567通過miR-141/TGF-β1軸促進(jìn)纖維相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)心肌纖維化的這一發(fā)現(xiàn)為circRNA在心血管疾病中的研究又提供了新的視野。

3.5 環(huán)狀RNA與心臟衰老

衰老是身體機(jī)能的逐漸退化，可以分為生理性衰老和病理性衰老，可以發(fā)生在細(xì)胞水平或有機(jī)體水平[27]。Du等[28]在2015年的研究發(fā)現(xiàn)形成于叉形頭轉(zhuǎn)錄因子家族中Foxo3的circRNA即circ-Foxo3是通過調(diào)節(jié)與壓力、衰老相關(guān)的多重因素促進(jìn)心臟的衰老。circ-Foxo3在心臟組織中高度表達(dá)并且主要分布在細(xì)胞質(zhì)中，在胞質(zhì)內(nèi)過表達(dá)的circ-Foxo3與抗衰老蛋白DNA結(jié)合抑制蛋白-1（ID-1）、轉(zhuǎn)錄因子E2F-1（轉(zhuǎn)錄因子E2F1是由人類E2F1基因編碼的蛋白質(zhì)，屬于轉(zhuǎn)錄因子的一種，該蛋白質(zhì)具有額外的周期蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域）、抗壓力蛋白黏著斑激酶（FAK）和缺氧誘導(dǎo)因子1-α（HIF1-α）相互作用，降低這些抗衰老蛋白在胞質(zhì)中的水平，從而影響它們參與的壓力和衰老反應(yīng)相關(guān)通路的調(diào)控，最終引起衰老。其中ID-1、E2F1和HIF1-α都是轉(zhuǎn)錄因子，正常情況下進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮作用。

4 展望

隨著研究者們不斷對(duì)circRNA的深度研究，才逐漸對(duì)circRNA的形成機(jī)制、類型、特征和生物學(xué)功能得到認(rèn)識(shí)。雖然circRNA的發(fā)現(xiàn)已有幾十年了，并且在多種人類疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但對(duì)其在疾病中的作用機(jī)制還需要更進(jìn)一步的探索。已有研究表明circRNA作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙潛在的臨床生物標(biāo)記物，加上circRNA比線性RNA更為穩(wěn)定[6]，因此，circRNA有望成為診斷疾病和判斷預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志，這就可能為人們提供疾病治療的新靶點(diǎn)。今年，Zhao等[29]研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)冠心病患者外周血中circRNA表達(dá)譜與冠脈正常的患者存在顯著差異，其中以has-circ-0124644表達(dá)變化最明顯，被認(rèn)為是冠心病的分子標(biāo)記。此外，由于circRNA對(duì)核酸酶高度耐受且比線性RNA穩(wěn)定，那么在胞漿中富集的circRNA是怎樣清除的呢？近來，Lasda等[30]提出了一種可能，即細(xì)胞可以通過胞外囊泡的釋放來清除circRNA從而降解它們，并在研究中證實(shí)了這一可能。有文獻(xiàn)報(bào)告，circRNA含有豐富的miRNA應(yīng)答元件（MREs），能夠與AGO蛋白結(jié)合形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）的催化核心，最終導(dǎo)致circRNA的降解。也可能存在其他降解circRNA的機(jī)制，可能是涉及其他囊泡的相互交換，亦可能是由核酸內(nèi)切酶清除[30]，因此探索與發(fā)現(xiàn)circRNA與外泌體的相關(guān)性研究在未來顯得尤為重要。盡管circRNA有其獨(dú)特的性質(zhì)及特點(diǎn)，在心血管疾病中具有重要作用，但目前有關(guān)研究仍處于起步階段，探索與發(fā)現(xiàn)更多circRNA的作用機(jī)制及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)顯得任重而道遠(yuǎn)。

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