彭小雪郭文婷馬濤宋丹利葛朝明

肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是累及上下運動神經(jīng)元的神經(jīng)退行性疾病，以進行性肌萎縮、肌無力、延髓麻痹及錐體束征為主要特征。既往認為ALS是一種僅影響運動系統(tǒng)的運動神經(jīng)元病，近年來越來越多的國內(nèi)外研究顯示ALS可能是一種以運動系統(tǒng)變性為核心的累及多個系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病，不僅有運動癥狀，部分還有非運動癥狀，其中認知及行為障礙是ALS最常見的非運動癥狀，這些非運動癥狀進一步降低患者生活質(zhì)量、加速疾病進展、增加看護人的負擔?，F(xiàn)就近年來關于ALS患者認知功能及行為障礙的研究做一簡要綜述。

1 認知功能及行為障礙發(fā)病率及發(fā)病特征

隨著對ALS的研究進展，發(fā)現(xiàn)有很大部分患者具有額顳葉功能障礙，包括ALS合并額顳葉癡呆（ALS frontotemporal dementia，ALS-FTD）和ALS合并輕度認知及行為障礙（ALS behavioral／cognitive impairment，ALS bi／ci）。 ALSFTD綜合征還包括：行為變異的額顳葉癡呆（behavior variant frontotemporal dementia，bvFTD）[1]、進行性非流利性失語（progressive non—fluent aphasia，PNFA）、 語義性癡呆（semantic dementia，SD）[2]。 對 270 例 ALS 患者的研究[3]中發(fā)現(xiàn)6.5%的ALS患者為認知性癡呆，54.2%的ALS患者為輕度認知障礙，16.5%患者為行為性癡呆，ALS輕度行為障礙為14.1%。ALS患者行為障礙可以與認知障礙同時發(fā)生或單獨發(fā)生，與單獨的認知性癡呆（6.5%）相比，行為性癡呆（16.5%）發(fā)生率可能更高。

1.1 執(zhí)行功能和社會認知執(zhí)行功能障礙和社會認知障礙是ALS認知功能障礙的特征，高達50%的ALS患者發(fā)生執(zhí)行功能障礙[4]，執(zhí)行功能是指實現(xiàn)某一特定目的活動的能力，包括計劃、啟動、順序、運行、反饋、決策和判斷等方面，其核心成分包括抽象思維、工作記憶、定勢轉(zhuǎn)移和反應抑制等[5]。而社會認知是一種復雜的高級認知過程，包括對社會線索的感知和判斷以及對社會問題的解決兩個主要方面，分別包括風險決策、合作任務和社會競爭、肢體語言的表達和理解、情緒識別、心理理論、失言識別等[6]。ALS患者在識別失禮、識別情緒和決策方面顯著受損，同時患者在轉(zhuǎn)換、推理、協(xié)調(diào)規(guī)則和認知靈活性方面有困難，ALS患者在特定心理理論的測試中也有困難，表現(xiàn)為難以推測出另一個的想法或信念，三分之一的患者檢測到失言識別受損[7]。對使用威斯康星卡片分類測試（Wisconsin card sorting test,WCST）研究的薈萃分析[8]表明，定勢轉(zhuǎn)換障礙是ALS執(zhí)行功能障礙的核心成分，ALS患者出現(xiàn)更多錯誤 （繼續(xù)選擇以前的規(guī)則），并花更長的時間來學習新規(guī)則。言語流暢性受損是ALS早期認知改變的一個敏感指標，可以通過口頭流利度來評估執(zhí)行功能，ALS中的語言流暢性缺陷被證實是額葉功能障礙的特征[9]。

1.2 語言障礙約35%～40%的非癡呆ALS患者表現(xiàn)出語言障礙[10]。ALS患者只有動作動詞顯著受損，認知動詞、具體名詞和抽象名詞影響較少，動詞缺陷通常與背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和運動皮質(zhì)萎縮有關[11]。高達36%的非癡呆ALS患者發(fā)生語義障礙，與右前顳葉萎縮有關[12]。語法理解障礙也是ALS語言障礙中的一個突出特征，語法理解障礙與左側(cè)島葉周圍萎縮相關[13]。語法理解障礙與運動障礙、最大肺活量和執(zhí)行功能障礙無關[14]。

1.3 記憶23%的非癡呆ALS患者記憶受損，這種損害與海馬萎縮相關[15]。延遲記憶主要依賴于內(nèi)側(cè)顳葉的完整，近期的MRI研究發(fā)現(xiàn)ALS患者的記憶損傷與海馬、內(nèi)側(cè)顳葉萎縮有關[16]。

1.4 行為改變和神經(jīng)精神癥狀情感淡漠是ALS中最常見的行為癥狀，在高達60%的患者中發(fā)現(xiàn)[17]，ALS患者的行為改變還包括易怒、去抑制、喪失同情、自我中心行為、刻板行為以及飲食習慣的改變[18]。約37%行為改變的患者認知功能正常,觀察到行為改變與性別、發(fā)病部位或疾病持續(xù)時間無顯著相關性,與行為調(diào)節(jié)相關的解剖學變性皮質(zhì)區(qū)域包括眶額葉、前扣帶、前額葉皮層區(qū)域和前額葉皮層區(qū)域，冷漠與雙側(cè)眶額葉皮層萎縮相關[17]。MIOSHI等[19]發(fā)現(xiàn)行為改變早于ALS的運動障礙，但不影響生存。

臨床醫(yī)師對于ALS患者認知及行為障礙關注度不夠，缺乏早期識別的意識，影響ALS總體治療效果，導致患者生活質(zhì)量進一步下降，臨床醫(yī)生不僅要關注ALS的診斷治療，還要善于發(fā)現(xiàn)ALS患者的認知和行為的臨床表現(xiàn)改變，早期發(fā)現(xiàn)有助于患者得到更有針對性的治療及照看，改善患者生活質(zhì)量。因此，識別ALS患者的認知功能及行為改變的臨床表現(xiàn)十分重要。

2 神經(jīng)心理檢測量表

目前尚無統(tǒng)一針對ALS認知、行為損害的神經(jīng)心理學量表，簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination,MMSE）和蒙特利爾認知測試（MoCA）等常見量表不是特異性的針對ALS患者，威斯康星卡片分類測試（WCST）似乎是檢測ALS相關的轉(zhuǎn)換缺陷的最敏感工具，用于檢測執(zhí)行功能的神經(jīng)心理量表[7]，Stroop色差干擾測試（colorword interference test,CWIT）是成熟且常見的神經(jīng)心理測試，進行認知評估，包括錯誤監(jiān)測，工作記憶，選擇性注意和反應抑制[20]。 ECAS（the edinburgh cognitive and behavioural）是專門針對ALS患者的簡短神經(jīng)心理學量表，評估ALS患者特有的執(zhí)行功能和社會認知、語言流利度、語言功能，還評估ALS較少受影響但在老年人中常見的，包括ALS非特異性的記憶、視覺空間功能[21]。該量表對非癡呆的ALS患者的認知損害有較高的敏感性 （85%）和特異性（85%）[22]，ECAS臨床評估了認知及行為改變的存在、嚴重程度和類型。ALS-CBS（ALS-Cognitive Behavioural Screen）[23]用于幫助鑒別臨床上的 ALSci、ALSbi和FTD。ALS-CBS是為了盡量減少運動障礙或言語障礙對評估產(chǎn)生的影響，因此可以在患者疾病晚期進行檢測，它包括認知部分和照顧者關于行為部分問卷。對認知功能及行為改變的評估是早期識別癥狀的重要環(huán)節(jié)，神經(jīng)心理量表對認知功能及行為評估十分重要，因此應該在ALS早期選擇合適神經(jīng)心理量表進行評估，以便早期識別認知及行為障礙的患者。

3 基因

迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)額顳葉功能障礙的特異性標志物。ALS患者常見的致病基因為9號染色體開放閱讀框72（C9orf72），約 12.98%（40/308），其中約 60%出現(xiàn)行為改變（24/40）[17]。對無癥狀C9 ORF72突變攜帶者的研究顯示，語言流暢性、注意力、執(zhí)行功能出現(xiàn)輕微的下降，有約50%的癥狀性C9orf72 ALS患者在其疾病過程中發(fā)生執(zhí)行功能障礙，并出現(xiàn)白質(zhì)神經(jīng)束完整性破壞及丘腦、小腦、頂葉和顳葉皮質(zhì)中的灰質(zhì)萎縮[24]。攜帶C9orf72的ALS患者發(fā)病年齡較小，疾病進展更快，生存期短于非攜帶者[25]。重要的基因還包括肉瘤融合基因（fused in sarcoma,FUS）和反式激活反應DNA結(jié)合蛋白（TARDBP）等，F(xiàn)US和TARDBP的突變與額顳葉癡呆顯著相關[26]。TARDBP基因突變在顳葉受損及語義性癡呆亞型的FTD患者中較容易出現(xiàn)[27]。盡管報道了與Cu/Zn過氧化物歧化酶 （SOD1）突變相關的ALS和FTD家族的病例，但是具有SOD1突變的患者基本無顯著的認知改變[28]。特異性基因的發(fā)現(xiàn)有助于ALS的診斷，關于ALS患者特異基因檢測及遺傳基因尚需進一步研究。

4 病理改變

額顳葉變性（FTLD）病理類型主要有三種，病理蛋白FTLD-tau、FTLD-TDP、FTLD-FUS。大部分額顳葉功能障礙的ALS患者屬于FTLD-TDP型，在皮層和皮質(zhì)下出現(xiàn)TDP-43反應性包涵體，TDP-43蛋白被認為是ALS和FTD神經(jīng)元包涵體主要成分，ALS和額顳葉變性神經(jīng)病理改變重疊，不同疾病共同病理改變屬同一疾病譜[29],ALS癡呆和執(zhí)行功能受損的ALS患者在額中回和顳上回、顳中回的部位出現(xiàn)明顯的小膠質(zhì)細胞活化、顯著的神經(jīng)元丟失和TDP-43病理改變[30]。在一項研究中磷酸化的TDP-43傾向通過從初級運動皮層到前額區(qū)域的軸突轉(zhuǎn)運疾病進展而傳播，表明ALS的患者易隨時間發(fā)展額葉認知障礙[28]，但需更進一步的研究來證實。

5 影像學

ALS患者行CT或MRI可能會注意到額顳葉萎縮，但是兩者檢查是不敏感的，并且要考慮到年齡相關性萎縮。ALS患者的MRI研究中發(fā)現(xiàn)雙側(cè)中央前回、島葉、扣帶回和額顳區(qū)的皮質(zhì)變薄，伴認知及行為改變的ALS患者萎縮更為明顯，特別在顳葉[31]。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）能發(fā)現(xiàn)白質(zhì)纖維束及更細微的皮質(zhì)體積變化，認知改變的患者在DTI中表現(xiàn)出更多彌漫性的白質(zhì)損傷，主要在額葉[32]，DTMRI檢查似乎是ALS非運動癥狀受損最敏感的生物標記物[31]，白質(zhì)束的退化可能是這種認知異常的基礎。與結(jié)構(gòu)MRI相比，18F-FDG-PET的一個優(yōu)點是皮層代謝異?？赡芟扔谄べ|(zhì)萎縮，因此可以在疾病過程中早期識別[33]，額葉的代謝降低與認知功能受損嚴重程度顯著相關[34]。但是18F-FDG-PET檢查為有創(chuàng)性、價格昂貴和受正常腦代謝影響等特點限制了在ALS患者中的應用。近年來血氧水平依賴功能MRI（blood oxygen level dependent functional MRI，BOLD—fMRI）能夠無創(chuàng)性的評估局部腦的活性，在靜息態(tài)中通過記錄血氧水平依賴的變化而進行腦認知相關區(qū)域功能連接的研究，發(fā)現(xiàn)ALS患者額葉、顳葉、扣帶回等區(qū)域出現(xiàn)腦功能改變[35]。綜上所述，雖然影像學技術的發(fā)展大大提高了對ALS認知及行為改變的復雜機制認識，可反映腦內(nèi)相關區(qū)域的功能改變，但由于其臨床異質(zhì)性及發(fā)病起源的不同，暫未發(fā)現(xiàn)ALS患者認知及行為損傷特異性的改變。

6 神經(jīng)電生理檢測

神經(jīng)電生理在診斷認知功能及行為改變方面尚不清楚，有研究表明ALS患者的失匹配負波（mismatch negativity，MMN）波形減弱、平均延遲增加與CWIT的變化相關，ALS患者的MMN變化反映了特定結(jié)構(gòu)域的認知功能障礙，特別是參與執(zhí)行功能的網(wǎng)絡的損傷，例如無意識注意力轉(zhuǎn)移和反應選擇[20]。對ALS患者的行為研究表示有顯著的定勢轉(zhuǎn)換障礙，轉(zhuǎn)換相關的事件相關電位（event-related potential，ERP）可能是ALS患者執(zhí)行功能障礙的敏感指標，發(fā)現(xiàn)ALS認知功能改變（特別是執(zhí)行功能）與PSP（posterior switch positivity）振幅密切相關，PSP振幅降低并不反映ALS疾病的嚴重程度，而是執(zhí)行功能領域的特定損害[7]。這些發(fā)現(xiàn)有利于疾病的早期發(fā)現(xiàn)，ALS患者認知改變的早期檢測是至關重要的，但未來需要涉及更多的研究證實神經(jīng)電生理在ALS患者認知及行為改變中的作用。

7 小結(jié)

認知及行為損害是ALS患者常見的非運動癥狀，目前病因及機制不完全明確，需要進一步的研究。ALS合并認知及行為障礙患者預后較差，ALS患者合并額顳葉癡呆、執(zhí)行功能障礙是重要的不良預后指標[36]，識別ALS患者的認知及行為障礙越來越重要，因為認知及行為改變影響著患者的生活質(zhì)量、預后，而且會增加照看者的負擔和家庭的經(jīng)濟負擔。希望臨床工作中，能早期并準確認識ALS患者行為及認知功能損害，給患者制定合理的治療方案及改善患者生活質(zhì)量。