腸道微生物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究進(jìn)展☆

王顥潤 周杰 陳禮剛

腸道微生物是人體微生物最大儲存庫[1]，時刻與宿主進(jìn)行著信息交換。微生物及其代謝產(chǎn)物在胎兒時期已對人體產(chǎn)生作用，微生物定植的序貫性、多樣性、穩(wěn)定性及平衡性均會對人體生長發(fā)育產(chǎn)生重大影響[2]，并影響宿主生理病理等多個方面，在人體健康和疾病中起重要作用。本文將對腸道微生物（主要指細(xì)菌）與中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腸道微生物對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的作用

目前研究表明，腸道微生物可以誘導(dǎo)和促進(jìn)大腦發(fā)育，并對其健康產(chǎn)生長期影響。胎兒生長環(huán)境并非無菌[3]，源自母體腸道微生物及其代謝物可能對胎兒大腦發(fā)育有影響[4]。

腸道微生物可能通過激素，免疫分子及其產(chǎn)生的特定代謝物影響大腦發(fā)育。埃希氏菌和鏈球菌可產(chǎn)生去甲腎上腺素和 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT），而乳酸桿菌和雙歧桿菌可產(chǎn)生γ-氨基丁酸和乙酰膽堿[5]，乙酰膽堿充當(dāng)調(diào)節(jié)免疫功能的自分泌和/或旁分泌因子可激活M3毒蕈堿受體，使細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+增加，進(jìn)而明顯上調(diào)c-fos基因表達(dá)，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，并影響局部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性。同樣，腸道微生物還可以通過改變代謝來影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。在小鼠模型中，無菌小鼠明顯消耗更多的食物，但無菌小鼠比對照組更瘦[6]，可能是因?yàn)槟c道微生物群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸 (short chain fatty acids,SCFAs)的喪失影響腦發(fā)育并改變涉及攝食行為和腦功能代謝；而通過重建腸道微生物群可以逆轉(zhuǎn)一些觀察到的行為和大腦改變（如攝食行為和處理腸道信息的相應(yīng)大腦皮層的發(fā)育）[4]。

微生物群也可以通過影響神經(jīng)發(fā)生來影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[7]。OGBONNAYA[8]等發(fā)現(xiàn)無菌小鼠的海馬神經(jīng)元和正常小鼠的海馬神經(jīng)元之間存在差異，并且在斷奶后的微生物菌群定植不會改變海馬神經(jīng)元的數(shù)量，推測微生物在生命早期可能影響海馬神經(jīng)的發(fā)生。

2 腸道微生物相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.1 精神心理疾病腸道菌群失調(diào)可能是自閉癥、焦慮、抑郁癥等精神心理疾病的重要原因[9]。ROOK GA[10]等報(bào)道：兒童時期的微生物暴露不足將會嚴(yán)重影響其成年后對社會心理壓力的調(diào)節(jié)能力，其抑郁癥易患性升高。同樣根據(jù)FINEGOLD[11]等對33名患有不同嚴(yán)重程度自閉癥的兒童行糞便微生物16 s RNA基因測序的結(jié)果顯示：在嚴(yán)重的自閉癥組中發(fā)現(xiàn)脫硫弧菌屬和普通擬桿菌的數(shù)量顯著增加，同時放線菌門和變形菌屬門中也有顯著差異，而健康組中以厚壁菌門為主。

生理?xiàng)l件下，由腸道微生物群表達(dá)的微生物相關(guān)分子模式激活先天免疫細(xì)胞表面的模式識別受體（如Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)），誘導(dǎo)抗炎介質(zhì)的分泌，促進(jìn)腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能完善,有助于維持腸道免疫耐受；病理狀態(tài)下，腸道微生物組紊亂或腸黏膜屏障破壞時，微生物相關(guān)分子刺激巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，進(jìn)而激活適應(yīng)性免疫細(xì)胞，從而導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)破壞，同時腸神經(jīng)系統(tǒng)也可通過腦-腸軸與中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生相互作用。腸道細(xì)菌還可直接影響特異性免疫應(yīng)答。機(jī)體受刺激后，作為特異性免疫系統(tǒng)主要成分之一的幼稚CD4+T細(xì)胞可分化為7種亞型，它們表達(dá)多種轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞因子，而腸道微生物群可影響CD4+和CD8+T細(xì)胞的發(fā)育和分化[12]。微生物群變化使機(jī)體對微生物群的暴露不足，從而導(dǎo)致機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)效率降低，患者持續(xù)存在高水平的“靜息狀態(tài)”炎癥介質(zhì)和對心理社會壓力源的細(xì)胞因子過度反應(yīng)，而炎癥介質(zhì)(如 IL-6，TNF-α 和 IL-1β等)可以促進(jìn)抑郁癥的發(fā)生[13]。

腸道微生物還可能通過代謝產(chǎn)物影響精神心理疾病的發(fā)生，BART?OMIEJ G[14]等在對29位自閉癥譜系障礙兒童的糞便進(jìn)行細(xì)菌分析，顯示患病兒童中擁有β2毒素基因的產(chǎn)氣莢膜梭菌菌株顯著高于對照者，而β2毒素具有神經(jīng)毒性，并且可能與腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的炎癥狀態(tài)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

以上研究表明腸道微生物與精神心理疾病關(guān)系密切，后續(xù)可以進(jìn)一步研究腸道菌群或特異菌屬及其代謝產(chǎn)物與這些疾病的因果關(guān)系和互作用的具體機(jī)制，并有望成為這些疾病防治的新靶點(diǎn)。

2.2 退行性疾病人體的衰老離不開包括免疫系統(tǒng)功能在內(nèi)的生理功能改變，而年齡相關(guān)的神經(jīng)功能失調(diào)常常伴有腸道微生物物種豐富度減低，兼性厭氧菌的總數(shù)增加，類桿菌屬與厚壁菌屬的比例發(fā)生變化等改變，而腸道微生物群落與年齡相關(guān)性差異的節(jié)點(diǎn)與免疫系統(tǒng)開始下降的時間正好吻合[15]。隨著年齡的增加，機(jī)體的免疫功能逐漸下降，導(dǎo)致微生物-腦信息交流的改變以及隨之而來的行為改變；腸道微生物還可通過小膠質(zhì)細(xì)胞等影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能[16]。腸道生態(tài)失調(diào)和腸道炎癥可能是神經(jīng)退行性疾病的共同途徑。

帕金森病 (Parkinson disease,PD)、阿爾茨海默病（Alzheimer disease,AD）等神經(jīng)退行性疾病患者常伴隨著腸道微生物群組成的顯著變化；同時，在該類疾病的最早期就存在腸道炎癥的跡象。宿主腸道微生物失調(diào)導(dǎo)致腸黏膜屏障破壞和免疫系統(tǒng)激活，繼而發(fā)生腸道神經(jīng)免疫/炎癥反應(yīng)，通過腸-腦軸上行途徑觸發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥和神經(jīng)變性；反之，中樞神經(jīng)炎癥和隨后的神經(jīng)變性又通過腦-腸軸下行途徑加劇腸道神經(jīng)免疫/炎癥反應(yīng)，呈正反饋調(diào)節(jié)，推動正在發(fā)生的中樞和外周神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性過程的進(jìn)展[17]。腸道微生物群是各種TLRs配體的生產(chǎn)者，其改變和腸黏膜屏障受到破壞后可激活TLR，觸發(fā)下游信號傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)PD、AD等患者的腸和腦中的炎癥和氧化應(yīng)激。另外，TLR（如TLR2、TLR4）還能以病原體相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式識別錯誤折疊的纖維狀α-突觸核蛋白，并清除該蛋白介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)[18]。

腸道微生物還通過對糖、脂質(zhì)及氨基酸代謝，產(chǎn)生SCFAs、脂多糖等多種代謝產(chǎn)物，或在代謝過程中影響宿主正常物質(zhì)的代謝（如谷胱甘肽），穿過血腦屏障直接介導(dǎo)其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)免疫細(xì)胞的作用或間接調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞反應(yīng)，進(jìn)而刺激或抑制促炎趨化因子和細(xì)胞因子，其反過來調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的自身免疫反應(yīng)，促進(jìn)退行性疾病發(fā)生[19]。

以上機(jī)制可與遺傳和環(huán)境因素[15，18，20]產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，共同引發(fā)和促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的發(fā)生、發(fā)展。

2.3 急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷生理情況下,結(jié)構(gòu)和功能完整的胃腸道能保持微生物群穩(wěn)定，同時腸黏膜屏障可有效地阻止腸內(nèi)細(xì)菌移位及內(nèi)毒素的吸收；但創(chuàng)傷性顱腦或脊髓損傷、卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血等急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷所致的應(yīng)激狀態(tài)下,腸黏膜成為最先損傷的器官,腸黏膜屏障功能一旦受損常引起腸道菌群改變，細(xì)菌移位和內(nèi)毒素吸收增加，誘發(fā)腸源性感染,從而激發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng),甚至誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征,導(dǎo)致多臟器功能衰竭，嚴(yán)重影響病人的預(yù)后。

HOULDEN[21]等發(fā)現(xiàn)腦卒中和腦創(chuàng)傷后小鼠腸道微生物群發(fā)生明顯改變，其改變與損傷的類型及嚴(yán)重程度相關(guān)。KIGERL KA等[22]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)損傷后腸道菌群的改變可預(yù)測運(yùn)動損傷的程度和功能恢復(fù)程度。腸道菌群失調(diào)可加重創(chuàng)傷性脊髓損傷后的神經(jīng)損傷程度和脊髓病理變化，其中擬桿菌目減少而梭菌目增加，厭氧菌目和梭菌目與脊髓功能恢復(fù)評分成負(fù)相關(guān)。隨后MA EL等[23]在小鼠創(chuàng)傷模型中發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌對病情及預(yù)后同樣有巨大影響,并且與遠(yuǎn)期并發(fā)癥和死亡率呈正相關(guān)，創(chuàng)傷后小鼠菌群失調(diào)或致病菌感染可加劇小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的激活反應(yīng)，進(jìn)而加劇了皮層組織損傷和神經(jīng)炎癥。

腸道微生物能通過調(diào)控腸道脂多糖、細(xì)胞因子、神經(jīng)肽和蛋白質(zhì)信使等因素，改變腦-腸軸調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。KHARRAZIAN D[24]報(bào)道TBI致胃腸功能障礙在于腦-腸軸或者說腸-腦軸的破壞使來自腸道微生物群的信使信號（涉及腸肽，細(xì)胞因子和脂多糖等）與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生交流障礙，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體的慢性炎癥狀態(tài)和預(yù)后不良。

腸道微生物還能通過調(diào)節(jié)免疫及腸粘膜屏障等機(jī)制參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。卒中導(dǎo)致腸道微生物失調(diào)，腸道微生物失調(diào)又通過免疫介導(dǎo)機(jī)制影響卒中預(yù)后，可以推測在急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷中腸道微生物群是引發(fā)腦損傷神經(jīng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。SINGH V[25]等通過細(xì)胞追蹤，證明了腸淋巴細(xì)胞向病變腦組織的遷移，從而產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)，加重病情；而通過糞便微生物群的治療性移植可使腦損傷引起的生態(tài)失調(diào)得以改善，最終改善腦卒中結(jié)局。腸道微生物群組成的特定變化可導(dǎo)致腸上皮屏障的破壞和黏膜通透性的增加，導(dǎo)致細(xì)菌易位到黏膜中并發(fā)生全身性擴(kuò)散，神經(jīng)毒性分子（D-乳酸，氨等）和神經(jīng)毒素吸收增加，通過腦-腸軸等各種傳導(dǎo)途徑，反饋到大腦并導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化。研究表明，急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生損傷后，大腸埃希氏菌、普氏菌和乳酸桿菌在腸上皮損傷后大量繁殖并誘導(dǎo)腸道炎癥，并且大腸埃希氏菌在影響腸上皮屏障中緊密連接蛋白的變化發(fā)揮了核心作用[26]。相反，在急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷模型中，通過飼養(yǎng)益生菌可引發(fā)保護(hù)性免疫應(yīng)答并促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)作用和改善運(yùn)動恢復(fù)功能，這可能是通過穩(wěn)定腸道菌群、調(diào)節(jié)免疫、改善腸上皮通透性等途徑而產(chǎn)生作用的[22]。

2.4 顱內(nèi)腫瘤腸道微生物不僅與多種胃腸道及腸道外腫瘤（如肝癌，胰腺癌，乳腺癌）發(fā)病相關(guān)，在顱內(nèi)腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中也可能具有重要作用。JACQUELINE C[27]等在果蠅模型中證明腸道微生物改變與腦內(nèi)惡性腫瘤有關(guān)，發(fā)生腫瘤的果蠅幼蟲的芽胞桿菌科相對豐度顯著降低，并推測腸道微生物的改變可能在癌癥出現(xiàn)之前就已發(fā)生，可能作為癌前診斷標(biāo)志物。

腸道微生物的促腫瘤作用與炎癥和代謝改變相關(guān)[28]，而炎癥和代謝異常改變被認(rèn)為是癌癥發(fā)生的兩個典型特征。據(jù)報(bào)道，在惡性腫瘤發(fā)生之前，有高達(dá)10%～20%病變部位有由細(xì)菌引起的炎癥存在，且這種炎癥可以對已發(fā)生的腫瘤發(fā)揮作用，并對其治療產(chǎn)生反應(yīng)[29-30]。ZITVOGEL L[31]等在動物模型中，利用基因修飾的細(xì)菌治療，可以使顱內(nèi)腫瘤體積縮小。

目前關(guān)于顱內(nèi)腫瘤（特別是膠質(zhì)瘤）的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，隨著對腸道微生物研究的深入及其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系愈加明確，也許可以在此處找到突破，并為膠質(zhì)瘤的治療研究提供理論依據(jù)。

3 展望

人類微生物組計(jì)劃進(jìn)行至今,我們認(rèn)識到腸道微生物在髓鞘和血腦屏障形成、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和小膠質(zhì)細(xì)胞成熟等神經(jīng)生理過程中發(fā)揮作用，還能調(diào)節(jié)動物行為的許多方面?！澳X-腸-微生物軸”模式、“炎癥性共生體”和“免疫調(diào)節(jié)性共生體”等研究成果充分說明了腸道微生物在人體健康和疾病中的重要地位。但我們對腸道微生物與大腦相互作用的具體機(jī)制還不明確。多數(shù)的研究都在動物模型中進(jìn)行，臨床證據(jù)仍然非常有限。腸道微生物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生、發(fā)育和疾病間的關(guān)系誰是因，誰是果還是相互影響；是否有特定的細(xì)菌或菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤有關(guān)；還有益生菌、益生元、合生元、抗生素使用、膳食等因素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中預(yù)防和治療究竟有無作用，具體機(jī)制是什么，這些問題等都是我們以后要研究的重點(diǎn)。