孔焱蔣常蓮葉蘭仙

基于2010年全球疾病負(fù)擔(dān)研究，WHITEFORD等[1]預(yù)測(cè)，精神疾病和物質(zhì)濫用是造成全球范圍人類壽命縮短的首要原因。其中，以持久、難以緩解的情緒低落等為特點(diǎn)的重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）占據(jù)著更重要的一部分[2]。抗抑郁藥物治療是目前抑郁癥主要治療手段，雖然能夠及時(shí)診斷，并且患者也能夠堅(jiān)持配合治療，但標(biāo)準(zhǔn)化的抗抑郁藥物治療抑郁癥患者緩解率也只有30%～40%[3]。 老年抑郁癥（late-life depression，LLD）包括早發(fā)型老年抑郁癥（早期抑郁發(fā)作持續(xù)至年齡大于60歲或60歲以后抑郁復(fù)發(fā)）及晚發(fā)型老年抑郁癥（首次抑郁發(fā)作年齡大于60歲）[4]。LLD不僅會(huì)增加自殺和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，更會(huì)惡化患者本身存在的其他疾病[5-6]。在LLD的診斷及治療中，神經(jīng)影像學(xué)檢查具有重要臨床意義，同時(shí)具有巨大的潛力。本文將從結(jié)構(gòu)磁共振（structural MRI,sMRI）和功能磁共振（functional MRI,fMRI）兩方面來闡述LLD患者各腦區(qū)變化。

1 LLD結(jié)構(gòu)磁共振成像表現(xiàn)

在眾多神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)中，磁共振成像對(duì)觀察LLD患者神經(jīng)解剖學(xué)的細(xì)微改變最為適用。該項(xiàng)檢查中大腦暴露在一定頻率的磁場(chǎng)，大腦水分子中的質(zhì)子在磁場(chǎng)中恢復(fù)穩(wěn)定態(tài)時(shí)會(huì)釋放出能量，磁共振成像的掃描序列接收這些能量，從而對(duì)大腦的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行高分辨的3D重建。T1加權(quán)像能夠很好地增強(qiáng)大腦灰質(zhì)和白質(zhì)的對(duì)比；T2加權(quán)像則有更好的大腦白質(zhì)增強(qiáng)；彌散張量成像 （diffusion tensor imaging，DTI）則通過測(cè)量水組織彌散的定向性，評(píng)估髓鞘的完整性，再以部分各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）來量化表示[7]。

1.1 各腦區(qū)體積與LLD的關(guān)系在許多文獻(xiàn)中已有報(bào)道，相比于健康對(duì)照，無精神癥狀的LLD患者部分腦區(qū)出現(xiàn)廣泛性萎縮[8-11]。meta分析也顯示相似的結(jié)果，其中眶額皮質(zhì)（orbitofrontal cortex，OFC）、海馬、殼核以及丘腦萎縮最為明顯，尾狀核的萎縮也呈增加趨勢(shì)[12]。此外，額葉、邊緣系統(tǒng)、基底節(jié)以及丘腦也是LLD中很常見的萎縮部位[8]。

在額葉區(qū)域，萎縮見于OFC和前扣帶回皮層（anterior cingulate cortex，ACC）[9]。 此外， 額前皮質(zhì)背側(cè)（dorsolateral prefrontal cortex，dLPFC）及其亞區(qū)也存在腦體積萎縮[10]。DISABATO等[9]對(duì)126例抑郁癥患者研究發(fā)現(xiàn)，不論是早發(fā)還是晚發(fā)的患者，大腦額葉部分（前極、額前回、額中回）以及邊緣系統(tǒng)（杏仁核、海馬和扣帶回前部）的體積均小于對(duì)照組。CHANG等[10]和BURKE等[11]研究也得出相似結(jié)論。邊緣區(qū)結(jié)構(gòu)中，海馬萎縮最為常見[9,13]，而CA1-CA3、齒狀回和腦下角等海馬子區(qū)的萎縮則更為明顯[9,11]。

另一方面，腦區(qū)體積也和LLD的預(yù)后相關(guān)，腦區(qū)的體積越小，患者預(yù)后就越差。TAYLOR等[14]對(duì)92例抑郁癥患者進(jìn)行長達(dá)2年的標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療后發(fā)現(xiàn)，與藥物治療后癥狀緩解的患者相比，無緩解的患者海馬體積減小更多，并且海馬的萎縮程度和抑郁嚴(yán)重程度呈正比。

1.2 腦區(qū)白質(zhì)高信號(hào)與LLD的關(guān)系腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WMLs）是一種與年齡、高血壓[15]、家族性心血管自主神經(jīng)功能紊亂[16]、缺血[17]以及糖尿病[18]等有關(guān)的可以反映心血管負(fù)擔(dān)的標(biāo)志物。這些損傷在T2加權(quán)像上顯示為腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMHs），并且與血管性抑郁有關(guān)。

在LLD患者中，腦白質(zhì)呈現(xiàn)高信號(hào)的腦區(qū)更多。DALBY等[19]在一項(xiàng)納入22例抑郁癥患者和22名正常對(duì)照的研究中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照相比，LLD患者在左側(cè)縱束上層部分和胼胝體在右側(cè)額葉投影部分的腦白質(zhì)密度增高，呈現(xiàn)出WMHs。另一項(xiàng)meta分析顯示，老年抑郁癥患者腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)（periventricular WMH，PVWMH）和深層腦白質(zhì)高信號(hào)（deep WMH,DWMH）的發(fā)生率分別是正常同齡人的2.15倍和1.92倍，而這個(gè)數(shù)字在晚發(fā)型抑郁癥患者中更突出，分別為2.57倍和4.51倍[20]。

按照抑郁癥的血管假說，LLD治療中的低應(yīng)答性也與WMH有關(guān)。BELLA等[21]使用艾司西酞普蘭治療89例抑郁癥患者12周后發(fā)現(xiàn)，無緩解患者表現(xiàn)出更明顯的DWMH。SNEED等[22]使用舍曲林和去甲阿米替林對(duì)38例抑郁癥患者進(jìn)行治療后也得出相似的結(jié)論。

1.3 腦白質(zhì)完整性與LLD的關(guān)系DTI通過FA值來量化神經(jīng)束髓鞘的完整性。FA值減小意味著髓鞘完整性缺損，這些缺損很可能由炎癥、免疫或是腦血管因素導(dǎo)致[23]。LLD患者FA值減小可見于額葉皮質(zhì)和額葉—邊緣系統(tǒng)束，包括勾狀束[24-25]、丘腦前輻射、縱向束上層[26]和扣帶回后部（posterior cingulate cortex，PCC）[27]。這些缺損與 LLD 抑郁發(fā)作時(shí)出現(xiàn)功能紊亂的通路相一致[28]。

ALEXOPOULOS等[29-30]在兩項(xiàng)研究中分別納入48例和13例老年抑郁癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在未經(jīng)治療時(shí)，SSRI類藥物治療12周后無緩解的患者與有緩解的患者相比，腦白質(zhì)FA值減小，具有特征性的區(qū)域包括ACC喙部和背部、dLPFC、胼胝體膝部、海馬旁回白質(zhì)、扣帶回后部皮層白質(zhì)以及島葉白質(zhì)。然而，隨后TAYLOR等[31]的研究得到相反結(jié)果，該研究納入74例LLD患者，尤其是在未經(jīng)治療的狀態(tài)下，無緩解的患者在中央前回上部及ACC中出現(xiàn)高FA值。對(duì)這一結(jié)果最可能的解釋是TAYLOR等[31]在選擇感興趣區(qū)時(shí)避開了WMH的區(qū)域，而ALEXOPOULOS等[29-30]則沒有避開這些區(qū)域，WMH區(qū)域與白質(zhì)信號(hào)正常的區(qū)域相比，F(xiàn)A值更低[32]。

2 LLD功能磁共振成像表現(xiàn)

fMRI可以及時(shí)識(shí)別藥物的反應(yīng)[33]，并能夠在早期預(yù)測(cè)藥物治療的效果（最早可以在藥物開始起效時(shí)）。fMRI進(jìn)一步可以分為任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)fMRI。任務(wù)態(tài)fMRI是采用血氧水平依賴（blood-oxygen level dependent，BOLD）信 號(hào)來識(shí)別突觸活動(dòng)增加的區(qū)域，在預(yù)先設(shè)定好的任務(wù)中，BOLD信號(hào)增加的區(qū)域被認(rèn)為與任務(wù)執(zhí)行有功能上的關(guān)聯(lián)。同時(shí)，任務(wù)態(tài)fMRI還可以識(shí)別功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）的區(qū)域，如果不同腦區(qū)在活動(dòng)上顯示出短暫的同步性，則這些腦區(qū)間有功能連接。而靜息態(tài)fMRI則與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）一樣，可以評(píng)估靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)和FC。

2.1 靜息態(tài)fMRI與LLD的關(guān)系靜息態(tài)fMRI能夠強(qiáng)化LLD患者DMN和認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)（cognitive control network，CCN）中的改變[34]。ALEXOPOULOS等[35]在研究中納入 16例LLD患者和10名正常對(duì)照，LLD患者經(jīng)過12周的艾司西酞普蘭治療后與正常對(duì)照相比，CNN在靜息態(tài)時(shí)顯示出低FC，而DMN則顯示出高FC，而靜息態(tài)下 CNN的低 FC則預(yù)示著對(duì)治療抵抗。

另一項(xiàng)ANDREESCU等[36]的研究探討了DMN的FC預(yù)測(cè)治療抵抗可能方式。尤其與最終治療有效的患者相比，治療無效的患者在12周抗抑郁藥物治療之前，其PCC和前扣帶回背側(cè)（dorsal anterior cingulate cortex，dACC）以及楔狀葉之間的FC增加，而PCC和前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）中部以及楔前葉之間的FC減少[36]。

2.2 任務(wù)態(tài)fMRI與LLD的關(guān)系任務(wù)態(tài)fMRI是對(duì)靜息態(tài)fMRI的進(jìn)一步完善。AIZENSTEIN等[37]在研究中使用對(duì)CNN更為詳細(xì)的任務(wù)模式，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照相比，LLD患者dLPFC的活動(dòng)減少，dLPFC和dACC之間的FC則更少。任務(wù)態(tài)fMRI還可以用于探索LLD患者腦血管病理學(xué)改變和大腦功能活動(dòng)的聯(lián)系。例如在情感反應(yīng)的背景下，WMH與邊緣系統(tǒng)的超活化有關(guān)[38]。

AIZENSTEIN等[37]認(rèn)為 PFC的任務(wù)態(tài)fMRI對(duì)于預(yù)測(cè)治療效果具有潛在作用。在該研究中，使用SSRI類藥物治療之前，13例LLD患者在任務(wù)態(tài)fMRI下dLPFC的活動(dòng)與對(duì)照組相比有減少，而經(jīng)過12周的SSRI類藥物治療后，患者的癥狀均有所改善。BRASSEN等[39]也在相似的藥物治療研究中發(fā)現(xiàn)PFC的任務(wù)態(tài)fMRI在預(yù)測(cè)方面具有潛在功能?？偟膩碚f，任務(wù)態(tài)fMRI的研究表明，LLD與PFC的活動(dòng)減少有關(guān)，這種PFC活動(dòng)減少可以減弱邊緣系統(tǒng)的抑制作用[39-40]。此外，使PFC的超活化變?yōu)椤罢；币才c治療應(yīng)答相關(guān)。目前療效預(yù)測(cè)的研究主要集中于情緒調(diào)節(jié)環(huán)路，較少涉及獎(jiǎng)賞神經(jīng)環(huán)路，前額葉、扣帶回、杏仁核及海馬在療效預(yù)測(cè)中具有重要作用，還需要更多的研究探討?yīng)勝p神經(jīng)環(huán)路對(duì)抗抑郁藥物療效預(yù)測(cè)的作用，采用多模態(tài)的磁共振成像方法來檢測(cè)相關(guān)抑郁癥神經(jīng)環(huán)路以及能夠預(yù)測(cè)療效的腦結(jié)構(gòu)和功能[41]。

3 總結(jié)

LLD相關(guān)的神經(jīng)影像學(xué)在臨床使用方面還需要更多研究。而最具有潛力的應(yīng)用包括以下幾個(gè)方面：①制定最好的初始治療方案——LLD由多種致病機(jī)制累積作用，這些神經(jīng)影像學(xué)的應(yīng)用也許能識(shí)別不同藥物治療下，在結(jié)構(gòu)和功能上與藥物治療時(shí)機(jī)體應(yīng)答模式可能相關(guān)的生物標(biāo)記物，以幫助對(duì)患者個(gè)體化最佳治療模式的選擇；②優(yōu)化抗抑郁藥物初始劑量——fMRI可以在幾秒內(nèi)識(shí)別大腦的相應(yīng)變化[33]，如此，在首次使用抗抑郁藥物治療后的幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)，就可以通過fMRI來識(shí)別達(dá)到最優(yōu)治療時(shí)的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物；③藥物療效的早期干預(yù)——對(duì)于sMRI和fMRI的進(jìn)一步研究，可以將這些神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，從而獲得LLD患者腦部發(fā)生特征性病理改變的部位，制作患者個(gè)體化的“腦部地圖”，并在治療開始后再次掃描，尋找“腦部地圖”中發(fā)生變化的部位，則可以在治療早期預(yù)測(cè)療效。

由于磁共振技術(shù)的發(fā)展，我們可以更直觀地看到LLD患者腦部的結(jié)構(gòu)與功能方面變化，LLD患者腦部的病理變化也更為直觀。但研究過程影響因素眾多，現(xiàn)有技術(shù)也有一定的局限性，而人腦又是機(jī)體中最為復(fù)雜和神秘的器官，不是單用機(jī)器就可以完全探究其中的規(guī)律，此外，不同的儀器、環(huán)境等也會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。因此，目前研究還不能作為LLD診斷和治療的直接證據(jù)，仍然需要結(jié)合多方面資料進(jìn)一步探索。但也許將來通過技術(shù)發(fā)展，可以找到診斷LLD的生物學(xué) “金標(biāo)準(zhǔn)”。相信今后會(huì)有更加完善的研究，為LLD臨床治療提供更好的幫助。