內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后食管狹窄的預(yù)防與治療*

聶 丹 綜述 黃永輝 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)已成為食管早期癌及癌前病變的首選治療方法，對早期食管癌整體切除率可達95%[1]。目前，公認的絕對適應(yīng)證：病變局限在上皮層或黏膜固有層(M1、M2)；食管黏膜重度異型增生；相對適應(yīng)證：病變浸潤黏膜肌層或黏膜下淺層(M3、SM1), 但未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)。并發(fā)癥包括出血、穿孔、食管狹窄。國外報道ESD術(shù)中出血常見, 術(shù)后遲發(fā)出血率不足1%，穿孔率2%～10%[2]。國內(nèi)報道ESD術(shù)中出血率為22.9%～59.6%, 遲發(fā)性出血率為0～4.88%，ESD穿孔率0～11.5%[2]。早期食管癌大面積ESD術(shù)后狹窄是困擾眾多臨床醫(yī)生的主要并發(fā)癥。ESD術(shù)后發(fā)生食管狹窄與患者的性別、年齡、病變的位置和長度以及術(shù)后病理分型無關(guān)，切除病變的范圍和深度是術(shù)后狹窄的獨立預(yù)測因子，并且狹窄程度亦與其相關(guān)[3，4]。食管環(huán)周或累及范圍>75%管周的食管早期病變行ESD 術(shù)后狹窄風(fēng)險可達到88%～100%[3]，其機制是ESD大面積黏膜損傷后，2～4周內(nèi)會形成瘢痕狹窄。ESD 術(shù)后狹窄主要是與損傷引起的深層潰瘍和炎癥誘發(fā)的膠原纖維形成、星形肌成纖維細胞遷移增殖、平滑肌細胞纖維轉(zhuǎn)化有關(guān)。

根據(jù)狹窄的長度、形狀和管腔直徑，食管狹窄可分為單純性狹窄和復(fù)雜性狹窄2種。若狹窄局限于食管的某一段，食管管腔無明顯迂曲，常規(guī)胃鏡尚能通過，為單純性狹窄；若食管狹窄段長度>2 cm，食管管腔明顯迂曲或常規(guī)胃鏡無法通過狹窄段,為復(fù)雜性狹窄。ESD術(shù)后造成的瘢痕狹窄多屬于復(fù)雜性難治性食管狹窄。目前，國際上尚無公認的預(yù)防及治療方法，本文就防治ESD術(shù)后食管狹窄的預(yù)防和治療進行文獻總結(jié)。

1 機械性方法

1.1 球囊或探條擴張

目前，食管球囊或探條擴張主要應(yīng)用于ESD術(shù)后食管狹窄的治療，可改善患者吞咽困難等癥狀，但往往需要多次操作，有一定復(fù)發(fā)率，且有穿孔、出血和菌血癥等并發(fā)癥風(fēng)險。用于預(yù)防ESD術(shù)后狹窄僅見于小樣本回顧性研究。

球囊擴張目前主要是在內(nèi)鏡直視下進行，對于ESD術(shù)后食管狹窄，內(nèi)鏡下球囊擴張(endoscopic balloon dilation，EBD)是一種安全有效的方法[5]。Lian 等[6]對2006～2012年29例ESD術(shù)后食管狹窄行球囊擴張進行分析，平均擴張4次，成功(擴張后吞咽困難癥狀緩解持續(xù)3個月以上視為操作成功)率達92.9%，且無并發(fā)癥發(fā)生，故認為EBD治療ESD術(shù)后食管狹窄是安全有效的。

目前，臨床上應(yīng)用較為廣泛的探條擴張為沙氏探條，其達到緩解癥狀和減輕狹窄的平均時間和次數(shù)在不同的研究中不盡相同。Takahashi等[7]的隨機對照研究顯示，單獨用探條擴張治療14例ESD術(shù)后食管狹窄達到癥狀緩解用時6.1月，平均擴張12.5次。Takahashi等[8]報道76例內(nèi)鏡術(shù)后食管狹窄應(yīng)用探條擴張達到癥狀緩解平均用時3個月，平均擴張5次。

目前，對于EBD和探條擴張的應(yīng)用沒有哪種更具明顯的優(yōu)勢。錢云等[9]認為由于EBD時壓力垂直作用于食管壁，相較于探條擴張可減少對食管的縱向壓力，減少食管損傷，降低穿孔的可能性。EBD是大部分情況下ESD術(shù)后食管狹窄的首選治療方案，但EBD需要再擴張的比例相對高，且緩解時間相對長，對于長度>8 cm的狹窄，原則上選擇探條擴張。探條可反復(fù)使用，經(jīng)濟性優(yōu)于球囊[10]。對于擴張方法能否預(yù)防ESD術(shù)后狹窄，目前僅有一些小樣本試驗進行了研究。Ezoe等[11]報道41例食管癌內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)/ESD術(shù)后行EBD預(yù)防狹窄，29例術(shù)后1周內(nèi)開始每周1次行預(yù)防性EBD至黏膜缺損愈合，6次預(yù)防性EBD后，17例(59%)發(fā)生食管狹窄；余12例作為對照組未行預(yù)防性EBD，11例(92%)發(fā)生食管狹窄，且食管狹窄更嚴重，之后需要進行治療性EBD而達到癥狀緩解的時間更長(29 d vs.78 d)。結(jié)果顯示實驗組狹窄發(fā)生率、嚴重程度及狹窄后需治療的時間均較對照組明顯減少，但仍有一半多的患者出現(xiàn)食管狹窄。Yamaguchi等[12]報道22例食管早期癌ESD術(shù)后第3天開始行每周2次、持續(xù)8周的預(yù)防性EBD，3個月內(nèi)仍有7例出現(xiàn)狹窄。因此，EBD對ESD術(shù)后食管狹窄有預(yù)防作用，但作用有限，加之需要多次擴張，耗時長、痛苦大，有出血、穿孔、菌血癥、再狹窄等風(fēng)險，故目前臨床應(yīng)用EBD預(yù)防食管狹窄較少，多用于食管狹窄后的對癥治療。

1.2 食管支架

食管支架由于存在侵入性并且費用比較高，更多應(yīng)用于吻合口狹窄及食管炎癥遺留的瘢痕狹窄。近年來,隨著自膨式可回收覆膜金屬支架的發(fā)展，支架置入逐漸成為治療難治性食管良性狹窄的新選擇，目前主要包括以下幾種。

1.2.1 自膨式可回收覆膜金屬支架 該支架的置入對于緩解食管良性狹窄具有一定程度的有效性，可以使部分患者得到緩解。Matsumoto等[13]報道1例因鱗癌行ESD切除后出現(xiàn)食管狹窄，多次行探條擴張，效果欠佳，行金屬支架置入，1周后移除，患者無明顯并發(fā)癥發(fā)生，1個月后再次復(fù)查胃鏡無狹窄再發(fā)，且無食管黏膜損傷。此支架優(yōu)點在于可以對狹窄段食管產(chǎn)生一段時間的持續(xù)性擴張作用，待狹窄緩解后和發(fā)生并發(fā)癥時可隨時取出。但暫時性金屬自膨支架置入遠期療效并不理想，且伴有較高的并發(fā)癥發(fā)生率，包括肉芽組織增生(31%，17/55)、胸痛(24%,13/55)、支架移位(25%,14/55)等[14]。

為驗證ESD術(shù)后置入支架能否預(yù)防食管狹窄，Wen等[15]做了一項隨機對照研究，22例ESD術(shù)后，11例置入全覆膜式金屬支架至術(shù)后8周(實驗組)，余11例作為對照，2組出現(xiàn)吞咽困難時均予探條擴張。實驗組僅2例(18.2%)因為支架移位發(fā)生食管狹窄，對照組8例(72.7%)發(fā)生食管狹窄，實驗組食管狹窄發(fā)生率及需探條擴張的次數(shù)明顯低于對照組，但部分患者有輕微胸痛、少量消化道出血、肉芽組織增生等并發(fā)癥，還有2例出現(xiàn)支架移位。可見，金屬支架對食管狹窄有一定預(yù)防作用，但并發(fā)癥較多，缺乏更多的臨床試驗依據(jù)，遠期效果尚不清楚，目前臨床應(yīng)用少。

1.2.2 生物可降解支架 近些年一些學(xué)者開始嘗試使用生物可降解支架治療食管良性狹窄。目前，應(yīng)用最廣的是聚乳酸材料，具有良好組織相容性、可降解性且無毒性，可減少取出支架時對食管的損傷。Saito等[16]最先將聚乳酸生物降解支架應(yīng)用于2例食管狹窄，取得良好的效果。Saito等[17]對7例食管癌ESD術(shù)后預(yù)防性置入聚乳酸可降解支架，隨訪7個月～2年未發(fā)現(xiàn)狹窄。但該支架自擴性及機械強度較差，放置過程較復(fù)雜，隨著聚乳酸的降解，支架在10～21 d后即脫位，這一時長對食管狹窄的預(yù)防是否足夠尚不清楚。此外，該領(lǐng)域的研究樣本較少，還需要進一步大樣本研究。

1.2.3 細胞外基質(zhì)支架 細胞外基質(zhì)是由細胞合成并分泌到胞外、分布在細胞表面或細胞之間的大分子。這種細胞外基質(zhì)可以通過豬膀胱處理后制備，再脫細胞、滅菌制成管道形狀，最終作為生物支架應(yīng)用于食管的重建。細胞外基質(zhì)支架脫細胞處理后不具有促炎作用，能很好地適應(yīng)潰瘍愈合過程，并含大量細胞活性成分，促進組織修復(fù)[18]。Nieponice等[18]研究應(yīng)用犬動物模型在環(huán)周EMR術(shù)后應(yīng)用細胞外基質(zhì)支架預(yù)防食管狹窄，5只試驗組犬應(yīng)用細胞外基質(zhì)支架，結(jié)果未出現(xiàn)食管狹窄，5只空白對照犬均出現(xiàn)食管狹窄，且再生上皮未能覆蓋黏膜缺損并伴有炎性反應(yīng)。但目前有關(guān)生物支架試驗較少，尚未廣泛應(yīng)用于臨床，還需要進一步研究了解。

1.3 狹窄部位放射狀切開

Minamino等[19]在2例采用EBD及激素局部注射效果均不佳的難治性食管狹窄中證實放射狀切開治療的有效性和安全性，但由于缺乏大樣本長時間隨訪的研究，該方法的適應(yīng)證及并發(fā)癥尚不明確，可作為難治性食管狹窄的選擇之一。

2 藥物

2.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素能減輕組織損傷，阻止炎性細胞集聚，抑制纖維母細胞的活性，從而減少或延緩瘢痕形成；可以抑制膠原合成，也可以促進膠原降解，從而抑制瘢痕形成。糖皮質(zhì)激素還可通過阻止細胞的遷移和活化，從而抑制組織的纖維化。目前，激素應(yīng)用的途徑主要包括口服、局部注射及局部應(yīng)用激素凝膠。

2.1.1 口服糖皮質(zhì)激素 Yamaguchi等[12]的一項回顧性非隨機對照研究中，口服潑尼松龍組19例(30 mg/d起始，逐漸減量，為期8周)食管狹窄明顯少于內(nèi)鏡下擴張組22例(術(shù)后第3天起每周2次，為期8周)(5.3%vs.31.8%)，需要內(nèi)鏡下擴張治療的次數(shù)明顯少于內(nèi)鏡下擴張組。他們還采用類似方法進行了一項前瞻性對照研究[20]，4例口服潑尼松龍組需要內(nèi)鏡下擴張治療的次數(shù)明顯少于3例內(nèi)鏡下擴張組。Kataoka等[21]的一項回顧性非隨機對照研究中，預(yù)防性應(yīng)用口服激素組(潑尼松龍30、20、10 mg各1周)17例，3例出現(xiàn)食管狹窄，對照組16例中11例出現(xiàn)食管狹窄，結(jié)果顯示預(yù)防性應(yīng)用小劑量短療程口服激素后食管狹窄發(fā)生率明顯減低，且需用EBD的次數(shù)亦減少。Sato等[22]在回顧性非隨機對照研究中，預(yù)防性內(nèi)鏡下擴張聯(lián)合口服潑尼松龍組10例(術(shù)后第2天30 mg/d起始，逐漸減量，持續(xù)8周)進行內(nèi)鏡下擴張的總次數(shù)、總時長明顯少于僅行預(yù)防性內(nèi)鏡下擴張組13例(13.8次vs. 33.5次；4.8月vs.14.2月)。以上研究表明，口服糖皮質(zhì)激素對預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄有較明顯作用，且操作方便，無明顯痛苦，但副作用如消化道出血、電解質(zhì)紊亂等成為臨床應(yīng)用的主要顧慮。

2.1.2 創(chuàng)面局部注射曲安奈德 相比于口服激素，內(nèi)鏡下局部注射可以減少系統(tǒng)反應(yīng)和全身并發(fā)癥。Hashimoto 等[23]報道內(nèi)鏡黏膜下注射曲安奈德預(yù)防ESD術(shù)后狹窄，實驗組分別于術(shù)后3、7、10 d創(chuàng)面局部多點注射10 mg/ml曲安奈德，每點0.2 ml，根據(jù)創(chuàng)面大小注射9～31點，實驗組狹窄發(fā)生率明顯低于對照組(19% vs.75%)，球囊擴張次數(shù)也明顯減少(平均1.7次vs.平均6.6次)，且注射激素并沒有增加并發(fā)癥的發(fā)生率。Hanaoka等[24]對30例大面積ESD術(shù)后立即局部注射曲安奈德1次，僅3例(10%)發(fā)生食管狹窄，狹窄發(fā)生率和后續(xù)EBD治療次數(shù)均少于對照組(10% vs.66%;平均0次vs.2次)。Nagami等[25]應(yīng)用傾向得分匹配的方法對比56例ESD，28例局部激素注射者食管狹窄發(fā)生率為10.7%(3/28)，28例僅行手術(shù)者食管狹窄發(fā)生率為35.7%(10/28)，研究表明局部注射激素能預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄，減少后續(xù)EBD治療次數(shù)，術(shù)后立即一次性注射可減少多次內(nèi)鏡治療給患者帶來的痛苦。Wang等[26]的一項meta分析2015年3月之前有關(guān)激素預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄的結(jié)果顯示，在預(yù)防性行EBD的基礎(chǔ)上應(yīng)用激素可以明顯降低ESD術(shù)后食管狹窄發(fā)生率，且口服與局部注射效果相近，然而局部注射可以更顯著地減少行EBD的次數(shù)。直接黏膜下層進行激素注射，不僅對技術(shù)要求高，而且可能會出現(xiàn)相應(yīng)的并發(fā)癥。Rajan等[27]報道直接對暴露的黏膜下層注射曲安奈德，4只試驗豬都發(fā)生食管膿腫。因此，有必要進一步研究該方法的操作細節(jié)及其安全性和有效性。

基于糖皮質(zhì)激素的抗炎、抑制膠原合成、促進膠原分解的性質(zhì)，將激素應(yīng)用于ESD術(shù)后食管狹窄患者的治療取得一定的療效。邵亮等[28]對45例ESD術(shù)后狹窄進行分組研究，黏膜下注射地塞米松聯(lián)合探條擴張較單獨應(yīng)用探條擴張能延緩再發(fā)狹窄的時間(49 d vs.28 d)，減少患者手術(shù)的次數(shù)，且未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。馬麗梅等[29]回顧性比較內(nèi)鏡下注射地塞米松聯(lián)合擴張術(shù)和單純擴張術(shù)治療早期食管癌 ESD術(shù)后狹窄各10例的療效，平均隨訪6個月，觀察組出現(xiàn)再狹窄時間明顯晚于對照組[(41.2±8.9)d vs. (28.2±5.8)d]。2個小樣本試驗均說明聯(lián)合地塞米松局部注射治療ESD術(shù)后食管狹窄安全有益，但地塞米松能延緩卻不能阻止再狹窄的形成。

2.1.3 內(nèi)鏡下應(yīng)用激素凝膠 鑒于內(nèi)鏡下局部注射糖皮質(zhì)激素的危險性相對較高，有研究者對內(nèi)鏡下應(yīng)用激素凝膠進行試驗。Mori等[30]將43例ESD術(shù)后隨機分為2組，23例行內(nèi)鏡下多點激素注射聯(lián)合球囊擴張，20例內(nèi)鏡下局部應(yīng)用激素凝膠聯(lián)合球囊擴張，2組食管狹窄率無明顯差異，但手術(shù)20 d后治療吞咽困難所需的球囊擴張最多次數(shù)及平均次數(shù)后者明顯少于前者(12次vs.4次；5次vs.2次)，且后者出血例數(shù)較前者少，表明激素凝膠對ESD術(shù)后食管狹窄的有效性和安全性。

2.2 其他藥物

其他藥物包括絲裂霉素C等，部分研究證實其有效[31]，但因其副作用臨床應(yīng)用較少。

3 新型方法

由于常規(guī)方法均有一定的不足之處，有研究者將目光轉(zhuǎn)向一些新型方法。

3.1 細胞膜片

目前，預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄的組織工程細胞膜片主要有由犬/人口腔黏膜上皮細胞(oralmucosal epithelial cells ，OMECs)制成的細胞膜片，OMECs與小腸黏膜下層(small intestinal submucosa，SIS)組成的復(fù)合膜片，由皮膚上皮細胞制成的細胞膜片。

Ohki等[32]最早在3只犬的食管ESD術(shù)后黏膜缺損處移植自體OMECs膜片，無需縫合，便可在缺損處黏附、增殖并形成完整的復(fù)層上皮。另取3只犬作對照，4周后實驗組切口完全愈合，未見狹窄，組織學(xué)無纖維蛋白原形成，對照組有明顯狹窄，組織學(xué)可見大量纖維蛋白網(wǎng)及炎癥細胞。Takagi等[33]將7名志愿者的OMECs膜片成功移植到3只犬食管ESD術(shù)后缺損處，表明人OMECs在食管缺損處可黏附并增殖。近年來，Ohki等[34]將9例食管早期癌的OMECs膜片移植到自體食管ESD術(shù)后創(chuàng)面，移植膜片可附著生長，8例無吞咽困難、狹窄或其他并發(fā)癥。Wei等[35]將犬OMECs與豬SIS組成的復(fù)合膜片和豬SIS分別移植到犬食管ESD術(shù)后的缺損處，術(shù)后4周復(fù)合膜片組完全上皮化且?guī)缀鯚o炎癥反應(yīng)，而SIS組僅部分上皮化且伴有炎癥反應(yīng)，食管表面有較多瘢痕組織。表明該復(fù)合膜片在加快食管完全上皮化、減輕炎癥反應(yīng)等方面比SIS更有優(yōu)勢。Kanai等[36]將4只豬自體皮膚的細胞膜片植入食管環(huán)周ESD術(shù)后缺損處，另取4只作對照。術(shù)后2周，實驗組較對照組動物體重明顯增加，食管狹窄程度輕及缺損處炎性細胞少，組織學(xué)上實驗組早期就出現(xiàn)再生上皮且肌層纖維化較輕，對照組再生上皮較少，黏膜下層較厚且纖維組織侵入肌層。

雖然目前相關(guān)研究已取得一定進展，但仍主要處于動物試驗階段，尚有諸多問題需要進一步研究解決。

3.2 內(nèi)鏡下注射自體細胞懸液

細胞膜片制作繁瑣，不易固定，研究者開始關(guān)注直接注射自體細胞懸液的方法。目前，預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄的自體細胞懸液有：OMECs懸液，皮膚角化細胞懸液，脂肪源性基質(zhì)細胞(adipose tissue derived stromal cells，ADSCs)懸液。Sakurai等[37]、Zuercher等[38]、Honda等[39]分別在豬、羊、犬上進行試驗,均證實內(nèi)鏡下注射自體細胞懸液對預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄有一定的積極作用。直接注射細胞懸液雖簡單易行，無須花費大量時間經(jīng)費，但有限的離體細胞數(shù)及較低的利用率是值得考慮的問題。另外，目前尚無ADSCs與食管腫瘤作用關(guān)系的研究，將其注射到未完全切除的食管腫瘤病灶是否會增加腫瘤生長的風(fēng)險仍存在爭議。

3.3 自體胃黏膜移植

Hochberger等[40]報道對1例食管頸段早期鱗癌行從下咽喉部至頸部食管的全周ESD，在胃竇前壁行第2次ESD，將獲得的胃標本移植至食管缺損處，并用未覆蓋式金屬支架輕壓使其貼于管壁?？紤]到支架可能壓迫喉部且移除時有劇痛，食管上括約肌處未植入胃黏膜及支架，術(shù)后20 d移除支架。術(shù)后24 d內(nèi)鏡下可見食管缺損處條狀胃黏膜，術(shù)后第6個月內(nèi)鏡下可見食管黏膜缺損處幾乎已完全愈合，組織學(xué)證實愈合處黏膜為幽門螺桿菌陰性的胃竇黏膜。食管上括約肌處作為對照，反復(fù)形成狹窄，隨訪超過32個月無明顯并發(fā)癥出現(xiàn)。雖然研究自體胃黏膜預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄的臨床試驗極少，但為以后的研究開闊了視野。

4 操作時機

鑒于目前食管早期癌ESD術(shù)后狹窄沒有明確的預(yù)測因素，莊耘等[3]建議病變浸潤M3或SM1以及病變累及>3/4周的患者，可考慮進行早期預(yù)防，對于病變浸潤未及M3或<3/4周的患者可進行定期隨訪觀察。Wang等[26]對近些年來12個臨床試驗結(jié)果的分析建議對于高?；颊?病變累及3/4以上食管環(huán)周)考慮應(yīng)用早期預(yù)防措施。另外，操作時機問題一直沒有一致的結(jié)論。大部分研究者在報道中將預(yù)防手段在ESD操作當天即實施[22,24,25]，也有部分研究者在術(shù)后3 d、1周等開始操作[11,12,23]，結(jié)束時間一般在8周左右[12,15,22]，與狹窄形成的過程有關(guān)。

綜上所述，食管狹窄是食管大面積ESD術(shù)后的常見并發(fā)癥，且狹窄后的治療風(fēng)險高，治療效果不盡人意。因此，對其早期預(yù)防就顯得尤為重要。預(yù)防性EBD、食管支架及局部注射/口服糖皮質(zhì)激素等方法有一定的效果，但也存在一定的弊端。應(yīng)用移植自體胃黏膜和組織工程技術(shù)在縮短上皮化時間、預(yù)防狹窄形成、減輕患者痛苦等方面療效顯著且副作用小，能提高生活質(zhì)量，結(jié)果令人鼓舞，但尚缺乏大規(guī)模的臨床試驗。總的來說，目前針對ESD術(shù)后食管狹窄的防治研究已取得眾多成果，但種種問題還需大規(guī)模研究來解決。

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