葉 婷 王 磊 陳 晶 劉 莉

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150001；3.哈爾濱職業(yè)技術(shù)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150001；4.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病的并發(fā)癥之一，是在沒有冠狀動脈疾病和高血壓的情況下，發(fā)生的特異性的心肌病變［1］。一些臨床資料表明，在糖尿病確診之前高血糖就已經(jīng)促使心血管發(fā)生病變，且糖尿病患者心血管疾病的預(yù)后能力很差，病死率極高。黃芪多糖（APS）是黃芪的主要活性成分之一，在糖尿病及其并發(fā)癥的防治方面取得較好的效果，具有改善糖脂代謝、增加胰島素敏感性、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)心肌超微結(jié)構(gòu)等功能。近年來，APS在DCM的防治方面研究較多，現(xiàn)就黃芪多糖對DCM防治機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 糾正心肌糖脂代謝紊亂

DCM發(fā)生時，心肌的主要供能物質(zhì)葡萄糖和脂肪酸發(fā)生代謝障礙。葡萄糖的攝取是通過特殊的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（GLUT4）介導(dǎo)的，高糖狀態(tài)下，心肌細(xì)胞膜GLUT4明顯減少，致使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，心肌細(xì)胞的能量代謝受到影響。隨著葡萄糖氧化利用率的下降，脂肪酸氧化率不斷加快，大量游離脂肪酸（FFA）堆積，異位脂肪沉積和隨后的脂質(zhì)過氧化的過氧化物酶體增殖物激活受體 α（PPARα）調(diào)控途徑，最終導(dǎo)致 DCM［2］。有研究表明，APS能夠增加大鼠心肌中的GLUT4的表達(dá)，降低血糖，改善心肌組織胰島素抵抗［3］。王鳳杰等研究發(fā)現(xiàn)，APS能顯著降低血糖和FFA，減輕糖尿病大鼠心肌損傷［4］。唐思夢等實(shí)驗(yàn)證明，APS干預(yù)高脂飲食聯(lián)合鏈脲佐菌素構(gòu)建的2型糖尿病大鼠模型，短期用藥（藥物干預(yù)4周后）降糖幅度小，但長期用藥（藥物干預(yù)8周后）降糖藥效顯著，同時能明顯改善脂代謝紊亂［5］。APS體外和體內(nèi)試驗(yàn)，減少FFA，增加糖攝取，PPARα靶基因調(diào)控通路參與FFA氧化下調(diào)，治療APS可以通過主要依賴于心臟PPARα機(jī)制防止脂毒性心肌病發(fā)展［6］。另有研究表明，APS 通過 SIRT1-PGC-1α/PPARα-FGF21信號通路改善糖脂代謝，改善胰島素抵抗［7］。

2 抗心肌纖維化

DCM的心肌組織特征性病理改變?yōu)樾募±w維化，是心肌細(xì)胞死亡和炎癥反應(yīng)的結(jié)果［8］。心肌纖維化是由于成纖維細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)增加，Ⅰ型和Ⅲ型膠原是構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分。加速的細(xì)胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致心室僵硬，室壁彈性降低，也刺激局部細(xì)胞因子和核因子κB（NF-κB）的增加，膠原可通過晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）進(jìn)一步糖化，損害其降解，導(dǎo)致纖維化、心肌僵硬和舒張功能減退。研究表明，轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）和 ADP-核糖聚合酶1（PARP-1）等相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的過度表達(dá)可能導(dǎo)致膠原沉積增加［9］。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）與其組織型抑制物（TIMPs）的相互拮抗作用調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的有序降解，高糖、炎性因子等刺激導(dǎo)致平衡失調(diào)，促進(jìn)心肌纖維化。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠心肌細(xì)胞中MMP-2表達(dá)減少，促進(jìn)心肌纖維化。陳紅霞等［10］研究表明，APS 可降低 TGF-β1 和 TNF-α表達(dá)，增加SOD活性，減少M(fèi)DA含量，減輕DCM大鼠心肌氧化應(yīng)激和纖維化，減輕糖尿病造成的心肌損傷。

3 抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激在DCM的發(fā)病過程中起重要作用，活性氧（ROS）的增加促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，導(dǎo)致心臟形態(tài)和功能的異常，最終發(fā)展為DCM。超氧化物歧化酶家族作為主要的抗氧化系統(tǒng)，主要包括細(xì)胞質(zhì)超氧化物歧化酶物種（SOD1），線粒體超氧化物歧化酶（SOD2）和細(xì)胞外超氧化物歧化酶（SOD3）。其中，SOD2是最關(guān)鍵的超氧化物歧化酶，SOD2將大量的過氧化物催化為H2O2，H2O2由線粒體谷胱甘肽過氧化物酶催化為H2O［11］。相關(guān)研究結(jié)果表明，APS能增強(qiáng)STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠心臟SOD活性，減少心肌H2O2的生成，提示APS的作用可能與SOD活性有關(guān)。在STZ誘導(dǎo)的DCM模型大鼠中，可明顯改善其心功能和血流動力學(xué)，保護(hù)心臟的超微結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)心肌SOD活性，減少心肌H2O2的生成，減輕心肌細(xì)胞的凋亡和壞死［12］。

4 糾正Ca2+調(diào)節(jié)異常

生理狀態(tài)下，Ca2+通過L-型電壓依賴性鈣離子通道的激活內(nèi)流，觸發(fā)儲存在肌漿網(wǎng)的Ca2+釋放，游離Ca2+結(jié)合肌鈣蛋白c，導(dǎo)致心肌收縮。肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶 2a（SERCA2a）激活，細(xì)胞膜的 Na+/Ca2+交換，Ca2+泵出胞漿，心肌舒張［13］。在DCM時，鈣泵的活性降低，肌漿網(wǎng)上Ca2+濃度升高，Na+/Ca2+交換受限，Ca2+停留在細(xì)胞膜上，線粒體攝取鈣減少，ATP合成率降低，心臟收縮能力下降。因此，鈣調(diào)節(jié)紊亂導(dǎo)致心臟舒張/收縮功能障礙和心肌肥厚。劉洪鳳等研究發(fā)現(xiàn)，APS能降低大鼠心肌組織L型Ca2+通道蛋白mRNA表達(dá)量，減少糖尿病心肌細(xì)胞外鈣內(nèi)流，糾正心肌Ca2+調(diào)節(jié)異常［14］。

5 抗心肌細(xì)胞凋亡

心肌細(xì)胞凋亡是糖尿病的重要病理因素，細(xì)胞凋亡導(dǎo)致心肌細(xì)胞喪失，心肌收縮能力下降，最終導(dǎo)致心臟重塑［15］。其中，心肌細(xì)胞死亡的程度與DCM的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，減輕心肌細(xì)胞凋亡已被證明可以預(yù)防糖尿病心肌病，DCM細(xì)胞凋亡機(jī)制尚不清楚。研究表明，它可能與氧化/硝化應(yīng)激和炎癥因子如TNF-α水平增加相關(guān)。在DCM中，心肌細(xì)胞凋亡是通過內(nèi)源性途徑（線粒體介導(dǎo)通路）和外源途徑（死亡受體介導(dǎo)通路）啟動的［16］。 半胱天冬酶（Caspases）與凋亡程序密切相關(guān)，在外源性途徑Caspase-8被激活或內(nèi)源性途徑細(xì)胞色素C激活Caspase-9，最終激活Caspase-3導(dǎo)致凋亡。另一方面，線粒體膜完整性是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵保護(hù)要素。Bcl-2家族作用于線粒體外膜，參與調(diào)節(jié)線粒體膜完整性，而促凋亡因子bax參與調(diào)控細(xì)胞凋亡的內(nèi)在途徑。當(dāng)被激活時，Bax刺激細(xì)胞色素C和其他凋亡線粒體蛋白進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，觸發(fā)細(xì)胞凋亡。然而，Bcl-2能拮抗這一過程。因此推測，細(xì)胞的命運(yùn)是由Bcl-2與Bax的比值決定的。能干擾內(nèi)源性或外源性通路或Bcl-2家族的任何一部分的藥物都能減少糖尿病心肌病的細(xì)胞凋亡。常曉等［17］利用高糖高脂飲食雄性SD大鼠4周后負(fù)荷小劑量的STZ建立DCM模型，發(fā)現(xiàn)高劑量組的APS可明顯減輕DCM大鼠的血糖、甘油三酯及膽固醇，增加Erb B2、AKT、Bcl-2的表達(dá)，顯著降低Bax表達(dá)，改善心肌細(xì)胞肥大，減少心肌細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能與NRG-1/Erb B信號通路有關(guān)。于勝男等研究表明，APS能降低DCM大鼠心肌Bax，Caspase-3的表達(dá)，增加PGC-1α，Bcl-2表達(dá)，減輕心肌細(xì)胞的凋亡［18］。有研究表明，APS可通過降低Caspase 8和Caspase 3和調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax的比值表達(dá)抑制高糖高脂飲食誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞凋亡［19-20］。

6 抑制RAS

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在DCM患者心功能障礙的機(jī)制已被證實(shí)［21］。研究表明，RAS激活是心臟結(jié)構(gòu)和病理變化發(fā)生的重要機(jī)制，與心肌纖維化和心肌肥厚密切關(guān)聯(lián)。血管緊張素原激活變?yōu)檠芫o張素Ⅱ（AngⅡ），后者刺激血管緊張素受體-1作用于心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，促進(jìn)膠原增生，引起心室順應(yīng)性降低，心肌重塑。目前，ACEI和ARB類藥物均已應(yīng)用于臨床，患者發(fā)病率和死亡率雖有所下降，但不甚明顯。研究發(fā)現(xiàn)，APS可通過減少AngⅡ濃度，降低AngⅡ的Ⅰ型受體（ATIR）的表達(dá)，降低 RAS 的活性［22］。

7 抗 炎

近年來，研究發(fā)現(xiàn)慢性炎癥與DCM的發(fā)生關(guān)系密切，糖尿病小鼠血清和心臟組織中白介素-6（IL-6）水平均高于非糖尿病對照組，與糖尿病心臟間質(zhì)纖維化的發(fā)生有關(guān)［23］。腫瘤壞死因子 α（TNF-α）可引慢性發(fā)炎癥，最終導(dǎo)致心肌纖維化。在DCM大鼠模型中，抑制TNF-α可以減輕炎癥，減少心肌纖維化，改善心功能。核轉(zhuǎn)錄因子（NF-кB）是炎癥因子的多效轉(zhuǎn)錄因子，在DCM的氧化應(yīng)激、炎癥、內(nèi)皮功能障礙、纖維化、肥大和凋亡等多個方面起作用。裴文麗等［24］研究表明，APS能明顯降低糖尿病大鼠血清IL-1β及IL-6，從而改善胰島素抵抗。陳紅霞等［25］通過腹腔注射鏈脲佐菌素制備DCM模型，發(fā)現(xiàn)APS能降DCM大鼠血清IL-6、AngⅡ水平，減輕心肌細(xì)胞凋亡。

8 改善微循環(huán)障礙

糖尿病相關(guān)血管并發(fā)癥的病理特點(diǎn)是全身微循環(huán)損害，微血管并發(fā)癥主要包括糖尿病腎病，神經(jīng)病變，視網(wǎng)膜病變。同時，糖尿病患者心肌中發(fā)現(xiàn)微血管病變，在動物模型也發(fā)現(xiàn)了這種改變［26］。在糖尿病心肌病患者尸檢心臟標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管基底膜增厚，微動脈內(nèi)膜增厚，心肌纖維化。研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）表達(dá)下調(diào)，其下調(diào)與毛細(xì)血管密度降低、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及間質(zhì)纖維化密切相關(guān)。其根本原因是由具有生物活性的一氧化氮水平降低造成的。在冠狀動脈血管平滑肌細(xì)胞，一氧化氮激活鳥苷酸環(huán)化酶和激酶，這時冠狀動脈舒張。在胰島素敏感性降低的情況下，一氧化氮的降解增加和一氧化氮生成量減少。APS能增加糖尿病大鼠的心肌毛細(xì)血管數(shù)量，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，可能機(jī)制是減輕氧自由基的損傷，影響NO的產(chǎn)生［27］。

9 討 論

在糖尿病并發(fā)癥中，DCM是所有糖尿病患者死亡的主要原因。DCM早期表現(xiàn)為舒張功能不全，其次是收縮功能障礙，最終發(fā)展為不可逆的心力衰竭。目前，DCM仍缺乏可行的治療方法，單用西藥治療DCM療效不明顯。中醫(yī)藥在治療糖代謝紊亂和心血管疾病方面有著悠久的歷史，其心肌保護(hù)作用備受關(guān)注，能在DCM的多種機(jī)制中起作用。最近，Li等發(fā)現(xiàn)青蒿素類藥物的降糖作用，這一發(fā)現(xiàn)已經(jīng)發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上，使中草藥治療許多慢性疾病如糖尿病及其并發(fā)癥被越來越多的科學(xué)家和臨床醫(yī)生認(rèn)識到［28］。黃芪，作為一種傳統(tǒng)的中草藥，被廣泛應(yīng)用于心力衰竭的治療中［29］。APS作為黃芪的有效成分之一，能有效改善STZ誘導(dǎo)的糖尿病模型和db/db小鼠的心臟功能衰竭［30］。

本文主要從心肌糖脂代謝紊亂、心肌纖維化、氧化應(yīng)激、Ca2+調(diào)節(jié)異常、心肌細(xì)胞凋亡、RAS、炎癥、心臟微血管病變等方面綜述了DCM發(fā)病的分子機(jī)制，以及作為潛在治療劑的APS治療本病的研究進(jìn)展。DCM是一種多因素疾病，具有結(jié)構(gòu)和功能改變的特點(diǎn)。廣泛的臨床前研究探討了DCM發(fā)病的分子靶點(diǎn)，并確定了APS作用于這些靶點(diǎn)是DCM的潛在治療方法。然而，目前大多數(shù)臨床研究的樣本量很小，沒有進(jìn)行隨機(jī)化設(shè)計，從而妨礙了APS在DCM患者中的應(yīng)用。因此，今后需要進(jìn)行高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)。此外，探索潛在的治療靶點(diǎn)將有助于發(fā)現(xiàn)APS治療DCM的潛在機(jī)制，以確保APS在DCM治療中的更廣泛應(yīng)用。