網(wǎng)膜素在糖尿病合并腦梗死中的作用研究進(jìn)展

廖春梅 顏瑋茹

(廣西桂林市人民醫(yī)院綜合內(nèi)科，廣西 桂林 541000)

網(wǎng)膜素是一種新發(fā)現(xiàn)的在網(wǎng)膜脂肪組織中特異性表達(dá)并且擁有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，也是屬于當(dāng)前已發(fā)現(xiàn)的可增加胰島素敏感性的4個(gè)有益脂肪細(xì)胞因子之一〔1〕。Yang等〔2〕于2003年首次通過表達(dá)序列標(biāo)簽，在網(wǎng)膜脂肪cDNA庫中發(fā)現(xiàn)脂肪優(yōu)勢表達(dá)基因(FESTs)中有一種FEST-2基因。由于FEST-2基因主要表達(dá)于內(nèi)臟脂肪組織，尤其在網(wǎng)膜脂肪組織中高度選擇性表達(dá)，故用網(wǎng)膜素命名其基因產(chǎn)物。在胰島素刺激下，網(wǎng)膜素可通過加強(qiáng)脂肪細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和磷酸化，使脂肪細(xì)胞對胰島素的敏感性加強(qiáng)，從而參與機(jī)體多種生理過程，包括糖脂代謝、血管鈣化及炎癥等，其在肥胖、胰島素抵抗(IR)、心腦血管疾病及糖尿病的發(fā)病過程中擔(dān)當(dāng)重要作用。本文將網(wǎng)膜素在糖尿病合并腦梗死中的作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 網(wǎng)膜素的生物學(xué)特性

因?yàn)橥ㄟ^同源性分析發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素與內(nèi)凝集素在氨基酸序列上有良好的一致性，故其也曾被命名為內(nèi)凝集素〔3〕。人類的網(wǎng)膜素由具有83%氨基酸同源性的網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2這兩個(gè)結(jié)構(gòu)基因組成，它們均定位在人染色體lq22-23，而2型糖尿病(T2DM)和該區(qū)域有緊密聯(lián)系，故推測出2型糖尿病的候選易感基因中可能就包括網(wǎng)膜素〔3〕。網(wǎng)膜素的分子量是35 kD，基因全長由擁有1 269個(gè)堿基對的cDNA編碼而成，并編碼出含313個(gè)氨基酸的肽鏈，而在其中包括有一個(gè)分泌的信號序列和當(dāng)?shù)?7和18位氨基酸間斷裂時(shí)而形成的由296個(gè)氨基酸組成分子量為33 kD的纖維蛋白原球型結(jié)構(gòu)區(qū)域。網(wǎng)膜素基因由7個(gè)內(nèi)含子和8個(gè)外顯子組成，并且所有外顯子/內(nèi)含子的剪接點(diǎn)均符合AG/GT規(guī)律，基因通過近5′端長2 kb的序列中的一個(gè)擁有典型TATA盒的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)區(qū)和轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)參與調(diào)節(jié)CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBP)-α、C/EBP-β、視黃素X受體(RXR)-α、轉(zhuǎn)錄因子特異性蛋白(SP)-1和垂體特異轉(zhuǎn)錄因子(Pit)-1a等特異性脂肪細(xì)胞基因的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)機(jī)體多種病理生理過程。Northern印跡分析表明網(wǎng)膜素在內(nèi)臟脂肪組織中優(yōu)勢表達(dá)，尤其是存在于網(wǎng)膜脂肪的血管基質(zhì)細(xì)胞，也可在腸、肺、卵巢、胎盤和心臟中表達(dá)，而較少表達(dá)在皮下脂肪組織、骨骼肌和腎臟等組織，而在其他組織則根本檢測不到表達(dá)〔4〕。因?yàn)榫W(wǎng)膜素-2在小腸高表達(dá)，而低表達(dá)在內(nèi)臟脂肪，網(wǎng)膜素-2被潘氏細(xì)胞分泌釋放入小腸內(nèi)腔，所以在血漿中網(wǎng)膜素-2檢測不到。網(wǎng)膜素-1優(yōu)先表達(dá)內(nèi)臟脂肪，而人循環(huán)網(wǎng)膜素的主要來源是網(wǎng)膜脂肪，故網(wǎng)膜素-1是網(wǎng)膜素在血循環(huán)中的主要形式，并且其血清水平可反映網(wǎng)膜素基因表達(dá)水平。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胰島素(8.61 mU/L)在加入網(wǎng)膜素后可使皮下脂肪細(xì)胞Akt磷酸化進(jìn)程明顯提高。這說明網(wǎng)膜素-1可促進(jìn)蛋白激酶B(PKB/Akt)磷酸化增加胰島素信號傳導(dǎo)，并通過自分泌或旁分泌作用調(diào)節(jié)胰島素靈敏度〔2〕；并且在胰島素刺激時(shí)，人脂肪細(xì)胞可被網(wǎng)膜素-1增強(qiáng)其轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的能力，即糖脂代謝可通過使脂肪細(xì)胞胰島素敏感性增加而得以改善。Sch?ffler等〔5〕發(fā)現(xiàn)當(dāng)腸組織特別是靠近網(wǎng)膜的脂肪組織處在炎性狀態(tài)時(shí)，網(wǎng)膜脂肪組織的基因表達(dá)會(huì)被影響，這提示網(wǎng)膜素分泌會(huì)被炎癥調(diào)節(jié)。

2 網(wǎng)膜素-1與糖尿病合并腦梗死的關(guān)系

缺血性腦卒中是糖尿病合并腦血管疾病時(shí)的主要表現(xiàn)形式，是導(dǎo)致人們致死致殘的重要因素之一。糖尿病合并腦梗死多與肥胖、IR、高血壓、炎癥、斑塊和高脂血癥等一系列代謝混亂因素聚集。糖尿病大血管病變的基礎(chǔ)是慢性炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化(AS)。

2.1網(wǎng)膜素-1與糖尿病的關(guān)系

2.1.1網(wǎng)膜素-1與肥胖 近年來研究認(rèn)為，肥胖是一個(gè)緩慢發(fā)生的慢性炎癥過程，因與高胰島素血癥和IR關(guān)系密切，故是誘發(fā)心腦血管疾病和T2DM發(fā)生的重要因素，尤其是腹型肥胖會(huì)引起更高的與肥胖相關(guān)的病理生理狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)。網(wǎng)膜素可預(yù)測與肥胖相關(guān)的代謝疾病，推測網(wǎng)膜素基因的表達(dá)可能受某些與肥胖相關(guān)的物質(zhì)調(diào)節(jié)，從而調(diào)節(jié)血清網(wǎng)膜素水平〔6〕。血清網(wǎng)膜素參與IR、肥胖和T2DM病理生理過程。在肥胖個(gè)體中發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素的血漿水平和基因表達(dá)明顯降低〔7～9〕，在合并糖尿病時(shí)下降更明顯〔10〕。研究發(fā)現(xiàn)腰圍、體質(zhì)指數(shù)、穩(wěn)態(tài)胰島素評估模式(HOMA)-IR和血清中瘦素水平與血清中網(wǎng)膜素水平明顯呈負(fù)相關(guān)，與脂聯(lián)素和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平正相關(guān)〔6〕，同時(shí)多元逐步回歸分析結(jié)果顯示腰圍、體重指數(shù)和HOMA-IR是網(wǎng)膜素的獨(dú)立影響因素之一，這均提示網(wǎng)膜素水平與肥胖和IR密切相關(guān)。體重指數(shù)與腰圍水平顯著影響血漿網(wǎng)膜素水平，減肥后血漿網(wǎng)膜素水平升高，并改善IR、血糖和腰圍，這表明肥胖程度和體脂分布與網(wǎng)膜素水平密切相關(guān)〔11，12〕，網(wǎng)膜素的表達(dá)、分泌及作用可能受與肥胖及肥胖相關(guān)的IR調(diào)節(jié)。伴肥胖的妊娠期糖尿病(GDM)孕婦比不肥胖的GDM孕婦網(wǎng)膜素水平降低更明顯，提示網(wǎng)膜素可能參與GDM的發(fā)生發(fā)展〔13〕。網(wǎng)膜素在糖尿病和與肥胖相關(guān)的心腦血管疾病中均起到保護(hù)作用和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。Saremi等〔14〕測定在接受有氧訓(xùn)練12 w后的肥胖患者血循環(huán)網(wǎng)膜素水平，發(fā)現(xiàn)其顯著升高并使肥胖患者其患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)降低。

2.1.2網(wǎng)膜素-1與糖代謝的關(guān)系 網(wǎng)膜素雖然無內(nèi)在擬胰島素活性直接促進(jìn)吸收葡萄糖，但在胰島素刺激下能提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)作用，并可通過Akt磷酸化而增強(qiáng)胰島素敏感性，故當(dāng)血清網(wǎng)膜素降低，可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、IR及糖尿病的發(fā)生。在mRNA水平，蔡潤策等〔10〕發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素與HOMA-IR獨(dú)立相關(guān)，且在T2DM的肥胖患者中網(wǎng)膜素mRNA表達(dá)量和血清水平最低。老年人網(wǎng)膜素-1的血清水平與糖代謝狀態(tài)有關(guān)〔15〕。Tan等〔16〕證實(shí)網(wǎng)膜素-1水平隨胰島素及血糖的增高呈劑量依賴性下降。在糖耐量異常和T2DM患者中，Pan等〔7〕發(fā)現(xiàn)在網(wǎng)膜脂肪組織中網(wǎng)膜素mRNA的表達(dá)水平和血清網(wǎng)膜素-1水平明顯下降，且與IR呈負(fù)相關(guān)。這些表現(xiàn)是因?yàn)榫W(wǎng)膜素表達(dá)降低導(dǎo)致，而不是網(wǎng)膜素翻譯和分泌能力降低，也不是其在人體內(nèi)被加快利用和清除引起。故網(wǎng)膜素-1可初步評估IR的程度及病程，并對了解糖尿病大血管并發(fā)癥的嚴(yán)重程度有重要意義。血清網(wǎng)膜素-1水平降低時(shí)提示高胰島素血癥或高血糖已維持了相當(dāng)長的時(shí)間。研究〔17〕發(fā)現(xiàn)1型糖尿病(T1DM)患者空腹網(wǎng)膜素-1明顯低于正常人且與餐后無明顯變化，但是血清脂聯(lián)素水平升高。網(wǎng)膜素-1和脂聯(lián)素在T1DM中互相調(diào)節(jié)，提示網(wǎng)膜素-1在炎癥過程中起著重要調(diào)節(jié)作用。T1DM通過促進(jìn)Toll樣受體 2和4的表達(dá)達(dá)到促炎狀態(tài)〔18〕。T2DM患者在經(jīng)利拉魯肽治療后，均能提高血漿網(wǎng)膜素-1水平和胰島素敏感性〔19〕。賈瑞超等〔20〕發(fā)現(xiàn)血清網(wǎng)膜素-1在T2DM合并腦梗死時(shí)與糖化血紅蛋白和空腹血糖水平呈負(fù)相關(guān)。網(wǎng)膜素在糖代謝中的具體機(jī)制將進(jìn)一步研究，網(wǎng)膜素拮抗劑的產(chǎn)生將為T2DM的治療帶來更多方法。

2.1.3網(wǎng)膜素-1與脂代謝異常 脂毒性可引起機(jī)體炎癥和IR從而損傷包括血管內(nèi)皮細(xì)胞等的許多細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。這提示T2DM的發(fā)病機(jī)制與以網(wǎng)膜和腸系膜為主的內(nèi)臟脂肪密切相關(guān)。在T2DM HTGW+組中的網(wǎng)膜素基因Gly16Gly(A/G)、His86His(C/T)、Val 109Asp(T/A)和Ser106Asn(G/A)變異與HDL-C、餐后血糖、糖化血紅蛋白密切相關(guān)，其變異糖脂代謝紊亂可明顯增加〔21〕。蔡潤策等〔10〕觀察到網(wǎng)膜素-1與三酰甘油、HOMA-IR呈顯著負(fù)相關(guān)，與HDL-C呈顯著正相關(guān)。de Souza Batista等〔22〕研究觀察到血清網(wǎng)膜素-1水平與HDL-C的變化高度一致，HDL-C是網(wǎng)膜素水平的獨(dú)立影響因素〔10〕。李美子等〔23〕觀察到血清網(wǎng)膜素-1水平在糖尿病合并AS組中顯著低于無AS組。這些研究均提示血清網(wǎng)膜素-1可能影響載脂蛋白的代謝，與脂代謝紊亂及AS有關(guān)，但其具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

2.2網(wǎng)膜素-1與腦梗死

2.2.1網(wǎng)膜素-1與AS 腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是糖尿病。糖尿病急性腦血管病的主要表現(xiàn)為腦梗死，而其病理基礎(chǔ)為AS。AS是炎癥的慢性病理過程，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥是導(dǎo)致其形成的重要機(jī)制。且在產(chǎn)生IR的因素中炎癥也是其中一個(gè)重要因素。網(wǎng)膜素-1與炎癥密切相關(guān)，通過調(diào)控炎癥增加IR，IR亦反過來增加炎癥因子的表達(dá)導(dǎo)致AS的發(fā)生。肥胖特別是中心性肥胖患者的脂肪組織分泌炎性因子如白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等，不但產(chǎn)生IR，而且導(dǎo)致動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞發(fā)生炎性反應(yīng)，使脂質(zhì)沉積在動(dòng)脈壁導(dǎo)致AS形成。網(wǎng)膜素-1同TNF-α、IL-6等炎性因子水平呈負(fù)相關(guān)，而且炎性因子水平影響網(wǎng)膜素-1分泌水平〔7〕。網(wǎng)膜素-1也可控制收縮壓和平均動(dòng)脈壓升高，與高血壓關(guān)系密切。網(wǎng)膜素-1通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞生成一氧化氮(NO)使血管舒張，從而降低高血壓引起的AS〔24〕?，F(xiàn)大量研究證實(shí)頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜厚度(IMT)與腦梗死的發(fā)病有相關(guān)性，可作為腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Liu等〔25〕研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征患者血漿網(wǎng)膜素-1水平較正常人低，且合并頸AS患者血漿網(wǎng)膜素-1水平更低。研究表明〔26〕在長達(dá)1年里血清網(wǎng)膜素-1水平與脂聯(lián)素、糖化血紅蛋白和肱踝脈搏波速度改變正相關(guān)，且1年后網(wǎng)膜素-1水平為T2DM動(dòng)脈硬化的獨(dú)立標(biāo)志。推測血漿網(wǎng)膜素-1與T2DM患者早期AS密切相關(guān)〔27〕。Shibata等〔28〕發(fā)現(xiàn)日本正常人血漿網(wǎng)膜素-1水平與IMT呈負(fù)相關(guān)。這均提示網(wǎng)膜素-1在AS的炎癥過程中可能發(fā)揮保護(hù)作用而抑制其形成〔22〕，在AS的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)血清網(wǎng)膜素-1水平在合并頸AS的腦梗死患者中明顯減低，可能因?yàn)榫W(wǎng)膜素-1通過對血管內(nèi)皮的抗炎作用機(jī)制減輕了血管的僵硬度和微血管病變，從而腦梗死的發(fā)生率減少〔29〕。孫婷等〔30〕研究發(fā)現(xiàn)在急性腦梗死組和斑塊組中血清網(wǎng)膜素-1水平顯著低于無AS組；而在腔隙性腦梗死組血清網(wǎng)膜素-1水平顯著高于大面積腦梗死組，故推測腦梗死面積大小與血清網(wǎng)膜素-1水平存在有某種關(guān)系?，F(xiàn)在需要進(jìn)一步研究網(wǎng)膜素-1是否能在腦梗死中作為獨(dú)立生物學(xué)標(biāo)志物，并且其在腦梗死各個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)病過程中所起的具體作用。

2.2.2網(wǎng)膜素-1抗AS機(jī)制 網(wǎng)膜素-1通過改善患者IR、血管內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙和炎癥反應(yīng)等一系列反應(yīng)從而起到對抗AS的作用。AS發(fā)病的關(guān)鍵是內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。研究發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白和TNF-α誘導(dǎo)活化表皮細(xì)胞內(nèi)的核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB的進(jìn)程能被網(wǎng)膜素-1抑制〔31〕。Yamawaki等〔24〕研究也發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素-1利用加強(qiáng)活化Akt信號通路來調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶，致使內(nèi)皮細(xì)胞的功能紊亂得以改善；且網(wǎng)膜素-1同時(shí)被發(fā)現(xiàn)在大鼠離體動(dòng)脈環(huán)中可利用磷酸化內(nèi)皮型NO合酶促進(jìn)NO分泌并且使基礎(chǔ)狀態(tài)和經(jīng)去甲腎上腺素預(yù)處理后的血管舒張，但它并不增加Akt磷酸化。推測網(wǎng)膜素-1作用途徑可能與磷脂酸肌醇3激酶/Akt無關(guān)，但尚有待進(jìn)一步研究明確其上游通路〔7，32〕。Kazama等〔33〕在利用血管平滑肌細(xì)胞進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)c-jun氨基末端激酶和活化的p38能被網(wǎng)膜素阻斷，從而網(wǎng)膜素能起到抑制血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)被TNF-α誘導(dǎo)的作用，達(dá)到抗炎的效果。并且網(wǎng)膜素能通過激活腺苷酸活化蛋白激酶起到直接抑制p38介導(dǎo)的E-選擇素的誘生及淋巴細(xì)胞最終黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。Zhong等〔34〕也證實(shí)網(wǎng)膜素-1能通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)/NF-κB通路抑制TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞間黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)，抑制其在免疫應(yīng)答反應(yīng)中起所起的重要作用。故在AS形成過程中網(wǎng)膜素可能通過一系列的反應(yīng)起到抗炎作用，但具體的作用機(jī)制尚未完全闡明。

綜上，網(wǎng)膜素是一種新型脂肪細(xì)胞因子，參與肥胖和糖脂代謝過程，與IR、糖尿病、腦梗死、血管內(nèi)皮功能紊亂及炎癥的關(guān)系密切，所以改善網(wǎng)膜素可成為一個(gè)有前途的治療方法〔35〕。網(wǎng)膜素通過炎癥信號途徑與糖尿病和腦梗死聯(lián)系在一起，廣泛參與糖尿病和并腦梗死的各種病理過程，并且以抗炎分子在其中發(fā)揮重要作用。目前為止，人們尚未完全闡明網(wǎng)膜素是怎樣調(diào)控機(jī)體內(nèi)的各種功能，在糖尿病合并腦梗死的相關(guān)研究中如能研發(fā)提高血清網(wǎng)膜素-1的水平則可能防止和延緩糖尿病合并腦梗死的發(fā)生發(fā)展。網(wǎng)膜素有可能成為預(yù)測和防治糖尿病和并腦梗死的發(fā)展及新藥開發(fā)的新突破點(diǎn)。

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