占利民 王 晨 孫 群 孫 燕 唐 濤 汪 輝

(蕪湖市第二人民醫(yī)院燒傷整形科，安徽 蕪湖 241000)

糖尿病(DM)成為目前臨床上普遍的疾病且并發(fā)癥多，糖尿病足(DF)是其嚴(yán)重并發(fā)癥之一。DF病變包括糖尿病神經(jīng)性病變，周圍血管疾病，神經(jīng)性關(guān)節(jié)病，潰瘍形成，DF性骨髓炎和DF最終發(fā)展結(jié)果截肢〔1〕。文獻(xiàn)報道近年來在發(fā)達(dá)國家，DF有非常高的發(fā)病率和死亡率，DM患者中DF發(fā)病率高達(dá)25%〔2〕。據(jù)估計全球每年有超過100萬DM患者因DF而施行截肢術(shù)〔3〕，對個體、社會和經(jīng)濟發(fā)展都有重大的影響〔4，5〕。因此，研究DF的發(fā)病機制，提高DF的治療水平，已成為全球共同關(guān)注的話題，本文就DF發(fā)病機制研究進展進行綜述。

1 發(fā)病機制

1.1DM神經(jīng)性病變發(fā)病機制 DM神經(jīng)性病變主要通過不同程度地影響機體感覺、運動和自主功能，引起機體發(fā)生病變而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀包括灼熱感、麻刺感、麻木感、夜間腿痛等〔6〕。感覺神經(jīng)病變致使足部對刺激敏感性降低，這將使足部易受到外傷，直到足部形成潰瘍后才引起重視。臨床上研究顯示，DF高危者注意足部保護，如穿特制的鞋、保持足部清潔等，能夠降低DF發(fā)病率〔7〕。運動神經(jīng)病變導(dǎo)致肌肉萎縮，形成足部畸形，改變足部生物力學(xué)，足部壓力重新分布，從而易于形成足部潰瘍。自主神經(jīng)病變導(dǎo)致有感蒸發(fā)(出汗)增多，致使皮膚干燥易于破裂。此外，皮膚自主調(diào)節(jié)的改變也促使皮膚干燥。缺失感覺的足部，反復(fù)外傷形成微型破裂，長期負(fù)重而延長裂口，加上內(nèi)在肌肉的失衡、韌帶伸長和關(guān)節(jié)自發(fā)脫位，且皮膚干燥，從而加速足部潰瘍的發(fā)生。

1.2DM周圍血管發(fā)病機制 DM患者大多存在動脈粥樣硬化，DM患者機體外周血管異常以下肢動脈病變?yōu)橹?，表現(xiàn)為下肢疼痛，感覺異常和間歇性跛行，導(dǎo)致嚴(yán)重供血不足，最終發(fā)展為DF〔7〕。已知動脈粥樣硬化的一些易感因素如肥胖、高血壓、脂質(zhì)及脂質(zhì)蛋白代謝異常等，在DM人群中的發(fā)病率均明顯高于非糖尿病人群〔8〕。研究表明，停止吸煙，控制高血壓和血脂異常，常規(guī)使用抗血小板藥物等方法減少動脈粥樣硬化高危因素，能有效地降低DM患者DF的發(fā)病率〔9，10〕。此外，臨床實驗表明，對部分DF患者采用旁路分流術(shù)促成血管再通或經(jīng)皮球囊成形術(shù)(PTA)或PTA聯(lián)合支架置入術(shù)，效果顯著〔11〕。

1.3夏科化關(guān)節(jié)病(Charcot)發(fā)病機制 Charcot是發(fā)生于灌流不良和感覺遲鈍足部的一種非感染過程，以骨和關(guān)節(jié)的破裂、破碎為特征。根據(jù)神經(jīng)、血管標(biāo)記研究顯示，關(guān)節(jié)破壞繼發(fā)于自發(fā)的血管調(diào)節(jié)反應(yīng)，引起血流減少和關(guān)節(jié)周圍骨髓減少(通過激活破骨細(xì)胞)〔12，13〕。目前研究顯示，DM是其發(fā)病的重要原因。足部疼痛可能由于關(guān)節(jié)運動受到限制，致使過度的跖肌壓力所導(dǎo)致，尤其是踝關(guān)節(jié)、距下關(guān)節(jié)和第一跖趾關(guān)節(jié)?？梢酝ㄟ^專門的儀器測定赤足和穿鞋時跖肌的壓力分布〔14〕。鑒定Charcot很重要，早期Charcot足不易發(fā)現(xiàn)，且Charcot足有易發(fā)生足部潰瘍的危險。因此要特別注意鑒別足部的結(jié)構(gòu)異常如皮膚硬結(jié)、拇囊腫、縋狀足、鷹爪趾和扁平足等。急性Charcot足由于感染出現(xiàn)腫脹、疼痛不適和皮溫升高，使用紅外線溫度計測試皮溫，有助于監(jiān)視急性Charcot足的活動情況〔15〕。此外，急性Charcot足可能由于蜂窩織炎、骨髓炎、炎癥活動、深靜脈血栓形成等而延誤診斷〔16〕。一旦Charcot足急性期消退進入慢性期，則易形成DF潰瘍。

1.4DF潰瘍形成 DF潰瘍通常由于外傷而誘發(fā)，且常常不受患者重視，這些外傷可能是穿不合型號的鞋、赤足、鞋內(nèi)異物或燙傷等所致。Lemaster等〔17〕研究表明，日常自身活動不會誘發(fā)新的潰瘍或促使?jié)儚?fù)發(fā)。潰瘍一旦形成，要重視觀察其病程，Schaper〔18〕以灌流(動脈血流)、范圍(區(qū)域)、深度、感染及感覺為基礎(chǔ)將DF進行分級。在臨床上，感染通常以膿性分泌物或炎癥得以表現(xiàn)，表明感染的其他征象包括存在易碎組織、暗邊、異味等〔19〕。如全身感染癥狀嚴(yán)重或白細(xì)胞增高，則表明存在嚴(yán)重感染〔20〕。DF潰瘍感染常見的病原菌包括金黃色葡萄球菌、β溶血性鏈球菌、凝血酶陰性葡萄球菌等，通常為單一病原菌感染，但由于DF患者長期使用抗生素而誘導(dǎo)多種抗生素感染〔21，22〕。專性厭氧菌在足部嚴(yán)重缺血DF患者中常見〔23〕。其他病原體，如銅綠假單胞菌、產(chǎn)氣菌屬或腸球菌等，可通過潛入而出現(xiàn)〔24〕。DF患者局部或全身炎癥信號可能可能由于周圍血管疾病和免疫抑制而減少，加上受感染的足部可能由于神經(jīng)病變而無痛覺，最終導(dǎo)致延遲救治〔25〕。

1.5DF性骨髓炎和截肢 DF足部潰瘍出現(xiàn)骨外露或形成瘺道可捫及死骨時，易形成DF性骨髓炎。在臨床上，潛在骨髓炎難以明確診斷。紅細(xì)胞沉降率(ESR)明顯升高時(>70 mm/h)，可能是骨髓炎的暗示，但敏感性不高〔26〕。DF潰瘍發(fā)生感染至少達(dá)2 w以上，骨髓炎征象才可能在X線片上有顯示〔8〕。但是，X線片上骨骼異常征象也可能是Charcot所致，在臨床上，鑒別骨髓炎和Charcot非常困難，尤其在出現(xiàn)足部潰瘍時〔27〕。因此，需要更先進的放射學(xué)技術(shù)如骨掃描、白細(xì)胞掃描和磁共振成像(MRI)等來鑒別骨髓炎。DF最終結(jié)果為截肢，流行病學(xué)顯示，DM患者與非DM患者相比，前者截肢發(fā)生率為后者的10～30倍。DF截肢患者死亡率高，1年內(nèi)死亡率為13%～40%，5年內(nèi)死亡率為39%～80%〔28，29〕。

1.6其他 DM全身因素控制不良，可通過損傷膠原交聯(lián)和基質(zhì)金屬蛋白酶而阻礙DM創(chuàng)傷愈合〔30〕。此外，血糖過高，損傷多形核白細(xì)胞功能和誘發(fā)甲癬及趾蹼癬感染，導(dǎo)致皮膚破裂，形成DF潰瘍〔31，32〕。臨床實驗顯示，應(yīng)激與DF發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)〔33〕。在動物模型實驗中，抑制應(yīng)激與循環(huán)中高激素水平相關(guān)，使DF發(fā)病率上升了27%〔34〕。抑郁癥和焦慮癥與DM神經(jīng)性病變相關(guān)，患者的不可預(yù)測的神經(jīng)病變，不可控制的結(jié)果，活動受限，傷殘程度的增加及感染的發(fā)展，都可能發(fā)生抑郁癥和焦慮癥〔35〕。研究顯示，伴有抑郁癥的DF患者死亡率提高了3倍〔36〕。

2 展 望

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，人類生活水平的提高，全球DM患者成為普遍的疾病，據(jù)最新統(tǒng)計，DM患者中DF發(fā)病率為1%～4%，且以每年2%速度遞增〔15〕。DF患者截肢率高，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量及加重了社會負(fù)擔(dān)。雖然，目前對DF的發(fā)病有一定的研究，但對DF發(fā)病的具體機制還不清楚。因此，對DF發(fā)病機制進行系統(tǒng)深入的研究及加強在DF發(fā)病的單一環(huán)節(jié)上的研究，對提高DF的治療水平及加深對DF的認(rèn)識有重要的意義。

3 參考文獻(xiàn)

1Larena-Avellaneda A，Diener H，Kolbel T，etal.Diabetic foot syndrome〔J〕.Chirurg，2010；81(9)：849-61.

2Karrer S.Diabetic foot syndrome〔J〕.Hautarzt，2011；62(7)：493-503.

3Londahl M.Hyperbaric oxygen therapy as treatment of diabetic foot ulcers〔J〕.Diabetes Metab Res Rev，2012；28(1)：78-84.

4Brownrigg JR，Apelqvist J，Bakker K，etal.Evidence-based management of PAD & the diabetic foot〔J〕.Eur J Vasc Endovasc Surg，2013；65(2)：78-84.

5Vileikyte L.Diabetic foot ulcers：a quality of life issue〔J〕.Diabetes Metab Res Rev，2001；17(4)：246-9.

6葉任高，陸再英，謝 毅，等.內(nèi)科學(xué)〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004；794-5.

7Tyrrell W.Orthotic intervention in patients with diabetic foot ulceration〔J〕.J Wound Care，1999；8(10)：530-2.

8Cavanagh PR，Lipsky BA，Bradbury AW，etal.Treatment for diabetic foot ulcers〔J〕.Lancet，2005；366(9498)：1725-35.

9Hobbs SD，Bradbury AW.Smoking cessation strategies in patients with peripheral arterial disease：an evidence-based approach〔J〕.Eur J Vasc Endovasc Surg，2003；26(8)：341-7.

10Whaley-Connell A，Sowers JR.Hypertension management in type 2 diabetes mellitus：recommendations of the Joint National Committee Ⅶ〔J〕.Endocrinol Metab Clin North Am，2005；34(7)：63-75.

11Dormandy JA，Rutherford RB.Management of peripheral arterial disease (PAD).TASC working group.Trans Atlantic Inter-Society Consensus (TASC)〔J〕.J Vasc Surg，2000；31(1)：S291-6.

12Edmonds ME，Clarke MB，Newton S，etal.Increased uptake of bone radiopharmaceutical in diabetic neuropathy〔J〕.Q J Med，1985；57(3)：843-55.

13Young MJ，Marshall A，Adams JE，etal.neurological dysfunction，and the development of Charcot neuroarthropathy〔J〕.Diabetes Care，1995；18(6)：34-8.

14CMumoli N，Camaiti A.Charcot foot〔J〕.CMAJ，2012；184(12)：1392-3.

15Baglioni P，Malik M，Okosieme OE.Acute Charcot foot〔J〕.BMJ，2012；34(4)：1397-9.

16Sinha S，Munichoodappa CS，Kozak GP.Neuro-arthropathy(Charcot joints) in diabetes mellitus (clinical study of 101 cases)〔J〕.Medicine (Baltimore)，1972；51(3)：191-210.

17Lemaster JW，Reiber GE，Smith DG，etal.Daily weight-bearing activity does not increase the risk of diabetic foot ulcers〔J〕.Med Sci Sports Exerc，2003；35(7)：1093-9.

18Schaper NC.Diabetic foot ulcer classification system for research purposes：a progress report on criteria for including patients in research studies〔J〕.Diabetes Metab Res Rev，2004；20(1)：S90-5.

19Heggers JP.Defining infection in chronic wounds：does it matter〔J〕?J Wound Care，1998；7(8)：389-92.

20Pittet D，Wyssa B，Herter-Clavel C，etal.Outcome of diabetic foot infections treated conservatively：a retrospective cohort study with long-term follow-up〔J〕.Arch Intern Med，1999；159(8)：851-6.

21El-Tahawy AT.Bacteriology of diabetic foot〔J〕.Saudi Med J，2000；21(4)：344-7.

22Bader MS，Brooks A.Medical management of diabetic foot infections〔J〕.Postgrad Med，2012；124(2)：102-13.

23Gerding DN.Foot infections in diabetic patients：the role of anaerobes〔J〕.Clin Infect Dis，1995；20(2)：S283-8.

24Cunha BA.Antibiotic selection for diabetic foot infections：a review〔J〕.J Foot Ankle Surg，2000；39(4)：253-7.

25Pierret C，Tourtier JP，Bordier L，etal.Subintimal angioplasty and diabetic foot revascularization〔J〕.Presse Med，2011；40(1)：10-6.

26SRamanujam CL，Zgonis T.Salvage of charcot foot neuropathy superimposed with osteomyelitis：a case report〔J〕.J Wound Care，2010；19(11)：485-7.

27Soysal N，Ayhan M，Guney E，etal.Differential diagnosis of charcot arthropathy and osteomyelitis〔J〕.Neuro Endocrinol Lett，2007；28(5)：556-9.

28Siitonen OI，Niskanen LK，Laakso M，etal.Lower-extremity amputations in diabetic and nondiabetic patients〔J〕.Diabetes Care，1993；16(1)：16-20.

29Trautner C，Haastert B，Giani G，etal.Incidence of lower limb amputations and diabetes〔J〕.Diabetes Care，1996；19(9)：1006-9.

30Lobmann R，Ambrosch A，Schultz G，etal.Expression of matrix-metalloproteinases and their inhibitors in the wounds of diabetic and nondiabetic patients〔J〕.Diabetologia，2002；45(7)：1011-6.

31Geerlings SE，Hoepelman AI.Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus (DM)〔J〕.FEMS Immunol Med Microbiol，1999；26(3-4)：259-65.

32Gupta AK，Humke S.The prevalence and management of onychomycosis in diabetic patients〔J〕.Eur J Dermatol，2000；10(5)：379-84.

33Cole-King A，Harding KG.Psychological factors and delayed healing in chronic wounds〔J〕.Psychosom Med，2001；63(2)：216-20.

34Padgett DA，Marucha PT，Sheridan JF.Restraint stress slows cutaneous woundhealing in mice〔J〕.Brain Behav Immun，1998；12(1)：64-73.

35Vileikyte L，Leventhal H，Gonzalez JS，etal.Diabetic peripheral neuropathy and depressive symptoms：the association revisited〔J〕.Diabetes Care，2005；28(10)：2378-83.

36Ismail K，Winkley K，Stahl D，etal.A cohort study of people with diabetes and their first foot ulcer：the role of depression on mortality〔J〕.Diabetes Care，2007；30(6)：1473-9.