王立朋 伊茂禮 徐繡宇 陳 磊

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東 煙臺(tái) 264000)

膿毒癥是由于免疫系統(tǒng)對(duì)于侵襲性感染的應(yīng)答而成為一種異質(zhì)性綜合征。當(dāng)伴隨器官系統(tǒng)性功能紊亂或心血管性休克，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的膿毒癥或膿毒癥性休克，這是嚴(yán)重病患發(fā)病率和死亡率的主要原因。報(bào)道顯示，膿毒癥是非冠脈ICU病患最主要的死因〔1〕。在過去的二十年里，膿毒癥的發(fā)病率在發(fā)展中國(guó)家及歐美發(fā)達(dá)國(guó)家呈上升趨勢(shì)。發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率為2%(所有住院病患)及6%～30%(ICU病患)；發(fā)展中國(guó)家的情況更為嚴(yán)重〔2〕。膿毒癥是住院病患最常見的死因，北美及歐洲死亡率在28.3%～41.1%〔3〕。2012年國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南推薦抗感染治療，比如抗生素治療及手術(shù)源控制應(yīng)當(dāng)盡快開始以取得最佳預(yù)后〔4〕。鑒于及時(shí)啟動(dòng)合適的抗生素治療以優(yōu)化膿毒癥預(yù)后的重要性，臨床醫(yī)師必須取得感染的快速診斷，而標(biāo)準(zhǔn)微生物培養(yǎng)(血培養(yǎng))缺乏靈敏度，在取得微生物學(xué)培養(yǎng)和臨床可行動(dòng)的結(jié)果之間存在固有延遲。此外，一旦診斷膿毒癥開啟標(biāo)準(zhǔn)治療，區(qū)分監(jiān)測(cè)病患的預(yù)后通常十分困難。生物標(biāo)志物能夠通過提供額外的信息指導(dǎo)臨床醫(yī)師快速診斷及標(biāo)準(zhǔn)治療以外的擴(kuò)大治療?，F(xiàn)在有上百種生物標(biāo)志物對(duì)于膿毒癥診斷及預(yù)后有潛在的價(jià)值。但僅有一小部分被應(yīng)用于常規(guī)臨床實(shí)踐，因?yàn)樵S多缺乏足夠靈敏度和特異性，而尚有一些處在研究階段。本文對(duì)于目前膿毒癥診斷具有較大潛在價(jià)值標(biāo)志物的發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 C反應(yīng)蛋白(CRP)

健康者CRP濃度低于5 mg/L；其水平可診斷區(qū)分病毒或細(xì)菌感染。因?yàn)槠浼毙匝装Y時(shí)升高幅度較大，故這種標(biāo)志物已應(yīng)用于包括膿毒癥在內(nèi)的表征炎癥或感染性疾病的存在〔5〕。在急性炎癥中的作用機(jī)制并不明確，可能是結(jié)合到微生物的磷脂成分，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的清除。在感染過程中，有抗炎及促炎的雙重作用，介導(dǎo)病原體的清除，同時(shí)抑制內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞之間的相互作用。釋放開始于刺激后的4～6 h，峰值在36 h；當(dāng)有效的抗生素治療開始后的48 h，開始下降〔6〕。Simon等〔7〕的Meta分析顯示，CRP區(qū)分細(xì)菌性感染及非感染性病因系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)靈敏度是0.75，特異度是0.67。ICU病患中，CRP區(qū)分(非)膿毒癥病患僅有中等程度的效能，不如降鈣素前體(PCT)；CRP在診斷急診嚴(yán)重膿毒癥病患有一定能力，亦不如PCT或白細(xì)胞介素(IL)-6。CRP水平作為死亡率差的預(yù)后指標(biāo)監(jiān)測(cè)價(jià)值較小，Li等〔8〕的研究顯示，CRP預(yù)測(cè)膿毒癥病患28 d死亡率的靈敏度為0.81，特異度僅為0.48。CRP作為成人膿毒癥標(biāo)志物缺乏特異性，廣泛應(yīng)用于篩查新生兒膿毒癥的早發(fā)。CRP在某些系統(tǒng)性自身免疫病，一些腫瘤，手術(shù)或是組織受損后的重大創(chuàng)傷也會(huì)升高。

2 PCT

感染時(shí)PCT調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致的大量PCT被釋放到血液中，且釋放程度與膿毒癥嚴(yán)重程度相關(guān)。細(xì)菌毒素反應(yīng)可在2～4 h內(nèi)導(dǎo)致血清水平升高(最高可達(dá)5 000倍)，12～48 h濃度達(dá)到最高，生物半衰期是22～26 h，與CRP及其他急性時(shí)相反應(yīng)蛋白相比是優(yōu)勢(shì)〔9〕。與之相反，病毒感染病患PCT通常不增高或輕度增高，可用于鑒別診斷。

最近的一項(xiàng)meta分析顯示PCT區(qū)分感染/非感染病因的膿毒癥靈敏度可達(dá)0.77，特異度則是0.79，靈敏度和特異度均高于CRP〔10〕。PCT水平在0.1～0.5 ng/ml提示存在類似下呼吸道感染，需要接受抗生素治療。對(duì)于病情危重者，膿毒癥診斷的臨界值有很大不同(四分位數(shù)差0.5～2.0)〔10〕，膿毒癥休克病患有最高的PCT水平，范圍在4～45 ng/ml〔11〕。

高水平PCT與死亡率增高及嚴(yán)重性評(píng)分〔急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)(APACHE)、序貫器官衰竭評(píng)分(SOFA)及簡(jiǎn)化急性生理學(xué)評(píng)分(SAPS)〕存在相關(guān)性。PCT水平下降與生存率升高相關(guān)，而持續(xù)升高的PCT水平則對(duì)不良預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值，Liu等〔12〕的meta分析顯示PCT用于膿毒癥預(yù)后監(jiān)測(cè)靈敏度為0.76，特異度為0.64，在ICU膿毒癥病患中靈敏度為0.76，特異度為0.69；PCT用于嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克預(yù)后監(jiān)測(cè)靈敏度為0.77，特異度為0.61。監(jiān)測(cè)PCT不僅能夠指導(dǎo)開始或停止抗生素治療的時(shí)機(jī)，還能在不影響發(fā)病率和死亡率的情況下幫助縮短抗生素治療的療程，降低治療費(fèi)用〔13，14〕。PCT在非感染性疾病中亦可升高，比如嚴(yán)重創(chuàng)傷、外科手術(shù)或心搏驟停后。

3 CD64

CD64感染指數(shù)是高敏感、高特異的診斷感染性疾病的早期標(biāo)志物，有助于區(qū)分感染性炎癥和活動(dòng)性自身免疫性疾病，監(jiān)測(cè)抗菌藥物療效并預(yù)測(cè)術(shù)后感染。對(duì)于細(xì)菌感染較為特異，對(duì)膿毒癥有診斷效用。

Cid等〔15〕的Meta分析顯示，CD64作為膿毒癥診斷標(biāo)志物的總體靈敏度是0.79，而特異度則是0.91。Icardi等〔16〕研究顯示CD64用于臨床實(shí)驗(yàn)室診斷的靈敏度及特異度分別為0.946，0.887。Livaditi等〔17〕針對(duì)成人ICU病患的回顧性研究發(fā)現(xiàn)24 h內(nèi)出現(xiàn)膿毒癥者的CD64表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照，且增高水平與膿毒癥嚴(yán)重程度相關(guān)(通過APACHE-Ⅱ量表衡量)。CD64并不是常規(guī)應(yīng)用標(biāo)志物(CRP)的替代者，而CD64可能反映出膿毒癥病理生理的不同方面，常規(guī)CRP加上CD64表達(dá)監(jiān)測(cè)能夠提高CRP識(shí)別膿毒癥的診斷準(zhǔn)確性。CD64對(duì)于膿毒癥病患預(yù)后監(jiān)測(cè)也有價(jià)值，Chen等〔18〕研究顯示，CD64在預(yù)測(cè)ICU膿毒癥病患死亡率的靈敏度為0.605 5，特異度為0.802 3。危重病患CD64表達(dá)每日監(jiān)測(cè)可用于ICU獲得性感染的診斷、評(píng)估抗生素應(yīng)用合理性及預(yù)后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

4 IL-6

IL-6是促炎細(xì)胞因子，產(chǎn)生于多種類型細(xì)胞，包括單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、T細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞；在接觸脂多糖(LPS)或活菌4～6 h后，IL-6迅速釋放入血，可作為膿毒血癥的早期警告指標(biāo)。隨后24～48 h濃度會(huì)逐漸下降，在血流中持續(xù)時(shí)間比腫瘤壞死因子(TNF)和IL-1更長(zhǎng)〔1〕。趙永禎等〔19〕的研究顯示，IL-6用于診斷膿毒癥的靈敏度及特異度分別為0.81，0.61，用于診斷膿毒癥的靈敏度及特異度分別為0.658，0.706。Oberhoffer等〔20〕的研究中，IL-6的臨界值>500 pg/ml在區(qū)分ICU病患膿毒癥及非感染性SIRS上與PCT有相似的辨別力，而在急診病患中，與PCT/CRP相比，IL-6在診斷膿毒癥上的識(shí)別價(jià)值最低〔21〕。在類似的研究中，PCT及IL-6均是嚴(yán)重膿毒癥有意義的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

血清IL-6水平與膿毒癥病患的嚴(yán)重程度與預(yù)后密切相關(guān)。術(shù)后病患的IL-6濃度能預(yù)示是否有手術(shù)并發(fā)癥的產(chǎn)生。連續(xù)監(jiān)測(cè)ICU病人血清或血漿中IL-6的水平能有效地評(píng)估SIRS的嚴(yán)重程度，膿毒血癥及膿毒血癥休克的預(yù)后情況。Li等〔8〕的研究結(jié)果表明IL-6預(yù)測(cè)膿毒癥病患28 d死亡率的靈敏度、特異度分別為0.881、0.467。盡管IL-6在膿毒癥病理生理中扮演重要角色，細(xì)胞因子作為膿毒癥標(biāo)記物仍需進(jìn)一步研究的確證。在膿毒癥本身診斷這一點(diǎn)上，多數(shù)研究表明CRP及PCT比細(xì)胞因子更為靈敏和特異〔1〕，且細(xì)胞因子監(jiān)測(cè)炎癥反應(yīng)較為昂貴。

5 Presepsin

CD14是表達(dá)于單核和巨噬細(xì)胞上的糖蛋白，作為L(zhǎng)PS及其結(jié)合蛋白(LBP)受體在固有免疫系統(tǒng)中通過激活促炎信號(hào)級(jí)聯(lián)發(fā)揮作用。在炎癥反應(yīng)時(shí)，血漿蛋白酶活性生成了可溶性的CD14片段(sCD14-ST，或是presepsin)通常在健康個(gè)體中血清的濃度很低，但當(dāng)出現(xiàn)細(xì)菌感染時(shí)，濃度會(huì)升高。Presepsin可通過化學(xué)發(fā)光酶免疫測(cè)定檢測(cè)，有成為診斷性和預(yù)后性標(biāo)志物的潛能。Presepsin在膿毒癥病患中升高，但在G+與G-感染之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔1〕。Ulla等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)其增加的程度與膿毒癥的嚴(yán)重程度相關(guān)，Presepsin在感染者最早時(shí)間點(diǎn)的水平最高，使之成為理想診斷標(biāo)志物候選。Endo等〔23〕在多中心進(jìn)行的前瞻性研究結(jié)果顯示其在膿毒癥診斷的靈敏度特異度分別為0.79、0.62。Masson等〔24〕的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克者的Presepsin水平在死亡者中明顯高于生存者。Presepsin與ICU 28 d死亡率獨(dú)立相關(guān)。Endo等〔25〕研究也表明了與常見的膿毒癥標(biāo)志物(IL-6，CRP，PCT)相比，Presepsin水平與膿毒癥嚴(yán)重程度相關(guān)，在預(yù)后良好組，超過7 d后測(cè)試的標(biāo)志物均出現(xiàn)下降，而預(yù)后不良組只有Presepsin水平未下降，說明其作為預(yù)后標(biāo)志物的實(shí)用性。Ulla等〔22〕的研究表明，其用于膿毒癥死亡預(yù)測(cè)的靈敏度達(dá)到0.72，特異度則達(dá)到了0.70。

6 血漿可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體(sTREM)-1

sTRME-1為免疫球蛋白超家族成員，在暴露于細(xì)菌和真菌后，能夠發(fā)出誘導(dǎo)細(xì)胞因子、趨化因子、活性氧產(chǎn)生的信號(hào)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。此外，還能發(fā)出信號(hào)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞脫顆粒，對(duì)吞噬細(xì)胞起上調(diào)作用。膿毒癥時(shí)，活化的吞噬細(xì)胞釋放了可溶形式的sTREM-1，在體液中可被檢測(cè)，作為潛在的膿毒癥診斷性標(biāo)志物。最近的一項(xiàng)meta分析顯示其靈敏度及特異度分別為0.79及0.80〔26〕；研究者認(rèn)為sTREM-1區(qū)分膿毒癥及SIRS有中等程度的診斷準(zhǔn)確性。Jiyong等〔27〕的meta分析顯示：感染部位取樣和檢測(cè)TREM-1的升高，高度提示細(xì)菌感染，然而其對(duì)于尿路感染并不敏感，建議sTREM-1的低水平可支持臨床醫(yī)師在等待培養(yǎng)結(jié)果期間保留抗生素應(yīng)用。有報(bào)道顯示，膿毒癥死亡者比生存者有更高水平的sTREM-1〔28〕。多變量回歸分析表明，sTREM-1水平是28 d死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，其用于28 d死亡率預(yù)測(cè)的靈敏度可達(dá)0.857，特異度可達(dá)0.757〔8〕。盡管是一個(gè)實(shí)用的輔助指標(biāo)，但其在診斷膿毒癥中的角色尚未明確，在臨床應(yīng)用前仍需要大量研究數(shù)據(jù)佐證。

7 可溶性尿激酶型纖維蛋白原激活劑受體(suPAR)

suPAR是最近被提出作為免疫激活的潛在標(biāo)志物。本質(zhì)是一種基膜蛋白，表達(dá)于包括單核，巨噬在內(nèi)的多種類型細(xì)胞，且與炎癥細(xì)胞從血流到組織的遷移有關(guān)。它的游離形式suPAR可在血液，尿液及腦脊液(CSF)中可被檢測(cè)出來。繼發(fā)于免疫系統(tǒng)的激活增加的炎癥會(huì)引起體液中suPAR濃度的提升。水平增高見于腫瘤，感染性及免疫性疾病。suPAR水平的增加存在于急性病人，但這種增加并不特異于膿毒癥。然而，其被多項(xiàng)最近的研究證明有預(yù)后的價(jià)值，是這個(gè)領(lǐng)域有前途的標(biāo)志物。Suberviola等〔29〕的研究表明，suPAR對(duì)于ICU病患死亡率預(yù)測(cè)的靈敏度為0.805，特異度為0.458；Donadello等〔30〕的研究表明，ICU病患高水平的suPAR是28 d死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其對(duì)于ICU病患死亡率預(yù)測(cè)的靈敏度為0.66，特異度為0.64。該研究還指出，在伴有終末器官成年ICU病人中發(fā)現(xiàn)連續(xù)偏高血清suPAR濃度，與生存者相比，死亡比例中的suPAR明顯更高，高水平的suPAR與死亡率呈正相關(guān)，進(jìn)一步表明了suPAR的預(yù)后實(shí)用性。

8 LBP

該復(fù)合物結(jié)合到CD14及Toll樣受體4/MD2復(fù)合物，導(dǎo)致細(xì)胞因子及其他促炎介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄。作為急性時(shí)相反應(yīng)的一部分產(chǎn)生于肝臟。生理狀態(tài)下，在血清中LBP的濃度為5～10 μg/ml。在急性時(shí)相反應(yīng)時(shí)會(huì)增高若干次；膿毒癥時(shí)，LBP水平在24 h內(nèi)增長(zhǎng)到峰值中位數(shù)為30～40 μg/ml，這些特點(diǎn)使其成為診斷膿毒癥有希望的標(biāo)志物〔31〕。Ratzinger等〔32〕研究表明其靈敏度為0.575，特異度為0.671〔32〕。后續(xù)的研究確認(rèn)，LBP并不是一個(gè)十分特異的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物。

9 腎上腺髓質(zhì)素原(pro-ADM)

由52個(gè)氨基酸組成的多肽，有免疫調(diào)節(jié)、代謝、血管擴(kuò)張活性，維持器官血液供應(yīng)。此外，ADM有殺菌活性，有助于評(píng)估監(jiān)測(cè)膿毒癥診斷和預(yù)后。激素原片段(pro-ADM)比完整多肽更加穩(wěn)定，在生物體液中可以通過自動(dòng)化的方法進(jìn)行檢測(cè)。pro-ADM是具有預(yù)后價(jià)值的生物標(biāo)志物，可用于識(shí)別需要ICU監(jiān)護(hù)危重病患。Suberviola等〔29〕的研究結(jié)果顯示pro-ADM在預(yù)測(cè)ICU病患死亡率的靈敏度及特異度分別為0.61、0.68，優(yōu)于CRP及PCT在該研究中的表現(xiàn)。

10 細(xì)胞游離(cell free)DNA

細(xì)胞凋亡或壞死所釋放的DNA片段，在血液中可被量化。膿毒癥時(shí)，細(xì)胞死亡十分常見，釋放的DNA片段可作為膿毒癥標(biāo)志物。Rhodes等〔33，34〕的研究表明ICU病患相比于健康對(duì)照組有較高濃度的細(xì)胞游離DNA，此外，膿毒癥者比其他疾病有更高水平的游離DNA，后期死亡病患的游離DNA明顯高于幸存者。Dwivedi等〔35〕研究表明，與中等預(yù)測(cè)能力的臨床積分系統(tǒng)(多器官衰竭及APACHE-Ⅱ)相比，細(xì)胞游離DNA對(duì)ICU死亡率有最強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。此外，死亡病例有持續(xù)升高的游離DNA水平，相比而言生存者持續(xù)低水平的細(xì)胞游離DNA。Huttunen等〔36〕的研究顯示游離DNA預(yù)測(cè)死亡率的靈敏度達(dá)到0.83，而特異度則為0.79，血漿cfDNA是一個(gè)菌血癥特異獨(dú)立死亡預(yù)測(cè)標(biāo)志物。見表1。

表1 生物標(biāo)志物文獻(xiàn)評(píng)價(jià)

—：價(jià)值較小，不宜作為診斷或預(yù)后監(jiān)測(cè)使用

綜上，膿毒癥是缺乏可靠診斷金標(biāo)準(zhǔn)的異質(zhì)性疾病。由于血培養(yǎng)的陽(yáng)性率較低，許多病例的診斷依賴于相對(duì)主觀的臨床環(huán)境，導(dǎo)致診斷出現(xiàn)變異性。診斷和啟動(dòng)治療仍需要通過評(píng)估病史，感染癥狀及進(jìn)展為急性器官衰竭可能性。然而，生物標(biāo)志物能幫助縮短這一過程，有提高膿毒癥診斷和治療的潛在價(jià)值。膿毒癥標(biāo)志物的未來在于這些新型標(biāo)志物在異質(zhì)群體中的大量確證性的研究，未來探究標(biāo)志物結(jié)合使用可能增加醫(yī)師診斷和預(yù)后監(jiān)測(cè)能力。一個(gè)成功標(biāo)志物的主要特質(zhì)是高靈敏度特異度，床旁檢測(cè)的可能性及經(jīng)濟(jì)可及性。鑒于判定膿毒癥的標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)志物調(diào)查研究、確認(rèn)及臨床整合對(duì)于提升膿毒癥病患的關(guān)懷十分重要。高通量技術(shù)，包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及代謝組學(xué)在發(fā)現(xiàn)和發(fā)展新型標(biāo)志物中提供了堅(jiān)實(shí)的框架支持〔37～39〕。膿毒癥的實(shí)驗(yàn)室診斷是不同技術(shù)方法的一個(gè)嵌合體，其對(duì)于后續(xù)膿毒癥病患臨床癥狀和預(yù)后十分關(guān)鍵。

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