關(guān)紅 胡鵬 呂允鳳 吳傳松

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）

醫(yī)療器械注冊審評審批是產(chǎn)品上市前的關(guān)鍵步驟，注冊審評過程中，審評機(jī)構(gòu)與管理相對人的良好溝通有助于審評人員充分了解產(chǎn)品特性，也有助于企業(yè)準(zhǔn)確理解審評要求，加速產(chǎn)品上市。2017年10月中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，明確提出建立完善注冊申請人與審評機(jī)構(gòu)的溝通交流機(jī)制，受理藥物臨床試驗(yàn)和需審批的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)申請前，審評機(jī)構(gòu)應(yīng)與注冊申請人進(jìn)行會議溝通，提出意見建議。本文將美國和歐盟醫(yī)療器械審評機(jī)構(gòu)在審評過程中的溝通交流機(jī)制對比研究如下。

1.審評過程中溝通機(jī)制

1.1 美國食品藥品監(jiān)督管理局

2014年2 月正式發(fā)布了《醫(yī)療器械提交的反饋申請：預(yù)提交程序及與食品藥品管理局工作人員會談指導(dǎo)原則》[1]，將申請人對FDA提出的各種溝通反饋請求統(tǒng)稱為Q-Submissions或Q-Subs，鼓勵生產(chǎn)企業(yè)與CDRH在審評審批的各個環(huán)節(jié)、各流程上開展溝通交流。Q-Subs包括正式提交申報資料前的資料預(yù)提交（pre-sub）、信息報告會、研究風(fēng)險確定會議、早期正式合作會議（即協(xié)議和決定會議）；以及審評過程中的提交資料問題分析會和上市前審批（PMA）100天會議，同時在整個審評過程中審評人員可持續(xù)通過電話、傳真、郵件等非正式方式與申請人溝通。此外，如果申請人對審評結(jié)果不滿意，還可以通過監(jiān)督審評、請愿、聽證會的方式向CDRH和FDA提出上訴。FDA溝通交流基本情況如下。

1.1.1 預(yù)提交（pre-sub）程序

前身來自于Pre-IDE程序，但是適用范圍更廣，如在產(chǎn)品開發(fā)過程中，進(jìn)行臨床、非臨床、分析性研究前或提交IDE、IND、PMA之前，都可由申請人自愿發(fā)起預(yù)提交申請。某些組合類產(chǎn)品如藥械組合產(chǎn)品，即使其主體并非醫(yī)療器械，企業(yè)仍可向CDRH申請預(yù)提交。這項程序旨在為醫(yī)療器械提供一個從概念到市場的高效路徑，推動FDA新醫(yī)療器械的審評審批。預(yù)提交要求與其他上市前提交資料格式類似，分配編號后分給審評人員。

1.1.2 信息報告會

申請人可以申請召開與FDA共享信息而非獲得預(yù)期反饋為目的的會議。這類信息報告會適用于：該申請人在接下來的6～12個月內(nèi)有多次注冊申請計劃，報告會向FDA提供關(guān)于器械開發(fā)情況的概述；或者使審核團(tuán)隊了解新器械以及其與已上市產(chǎn)品之間在技術(shù)方面的顯著差異。信息報告會的目的在于讓審評員了解更多產(chǎn)品相關(guān)信息，有助于使審評員，尤其是新入職審評員預(yù)先熟悉情況，并能協(xié)助科室為即將提交資料及早進(jìn)行資源規(guī)劃。

1.1.3 早期正式合作會議

在經(jīng)FDAMA的修訂后，F(xiàn)D&C法案規(guī)定了兩種早期正式合作會議：確定會議和協(xié)議會議[2]。決策會議適用于PMA或PDP申請前，由會議確定是否需要臨床研究及具體的研究方式；協(xié)議會議適用于510（k）申請前，由會議確定包括臨床方案在內(nèi)的關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)。

與其他器械開發(fā)過程中的各種非正式溝通不同，這兩種會議是具有約束力的正式合作會議，其旨在促進(jìn)FDA和申請人之間的互動，并為需要開展臨床研究以支持市場營銷的器械的測試和開發(fā)提供明確的方向，以便申請人可以根據(jù)會議結(jié)果有效地規(guī)劃研究。

1.1.4 提交資料問題分析會

在審評過程中，申請人可以請求召開提交資料問題分析會以討論企業(yè)需補(bǔ)充提交的資料，溝通方式包括實(shí)質(zhì)性溝通（Substantive Interaction）和交互式審核（Interactive Review）[3]。審評員在完成對注冊資料的審核后，根據(jù)資料的缺陷程度和性質(zhì)，與企業(yè)進(jìn)行實(shí)質(zhì)性溝通：如注冊資料的缺陷容易解決，則審評計時不停止，企業(yè)可繼續(xù)通過交互式審核的方式與FDA協(xié)商解決；如注冊資料的缺陷較為嚴(yán)重，則FDA暫緩申請資料。在實(shí)質(zhì)性溝通前后都可進(jìn)行交互式審核：交互式審核是以非正式溝通來提高FDA對上市前申請資料審核和評估的效率和及時性，具體形式包括電話、傳真、郵件，旨在使FDA將審評問題清晰明確地傳達(dá)給申請人，減少審評時間。

1.1.5 100天會議

審評人員應(yīng)在一項PMA申請歸檔后，不遲于100天的時間內(nèi)約見一位PMA申請人，對審評中遇到的問題與其進(jìn)行溝通[4]。100天會議結(jié)束后，審評人員可繼續(xù)通過電話、傳真、電話會議等非正式方式與申請人持續(xù)溝通直至審評結(jié)束。

1.1.6 其他咨詢平臺

除了Pre-Sub程序和上述溝通形式以外，行業(yè)還可以通過許多其他方式獲得FDA的反饋，其中包括CDRH器械咨詢網(wǎng)站、CDRH、CDRH的小型制造商、國際組織和消費(fèi)者援助部門、CBER的制造商援助和技術(shù)培訓(xùn)處，以及相關(guān)的指南文件。FDA不會提供（面對面的）培訓(xùn)，但有一些公司或協(xié)會組織會提供相關(guān)課程，比如PMA遞交，510（k）遞交等。課程的主講人包括了行業(yè)專家和來自FDA的專家。

1.1.7 費(fèi)用問題

與我國情況類似，F(xiàn)DA除了資料提交部分收取費(fèi)用外，對各類溝通咨詢會議并不收費(fèi)。對于顧問審評員對注冊資料提供的技術(shù)支持也由FDA負(fù)責(zé)支付報酬，而并不需申請人買單。

1.2 歐盟公告機(jī)構(gòu)

歐盟在多國擁有不同的公告機(jī)構(gòu)，而不同的公告機(jī)構(gòu)對于審評過程中的溝通有不同的運(yùn)作模式，這一點(diǎn)在新法規(guī)中并未做過多規(guī)定。通過對歐盟公告機(jī)構(gòu)如南德的了解，審評過程中咨詢工作比較開放，咨詢平臺、電子郵件、電話、會議都可進(jìn)行。其中技術(shù)會議等是需要審評員付出較多時間和精力的溝通形式，需要申請人向公告機(jī)構(gòu)繳納一定的費(fèi)用。與FDA相同，歐盟公告機(jī)構(gòu)也提供預(yù)提交服務(wù)，南德等機(jī)構(gòu)還提供不定期的專題研討會。

值得一提的是，歐盟2017年5月發(fā)布的醫(yī)療器械法規(guī)（MDR，U 2017/745）和體外診斷醫(yī)療器械法規(guī)（IVDR，U 2017/746）中對于Ⅲ類和特定的Ⅱb類器械，制造商在其臨床評估和/或調(diào)查之前，可自愿就其臨床開發(fā)策略和臨床研究提案咨詢專家小組[5]。歐盟委員會要求制造商向?qū)＜倚〗M及專家實(shí)驗(yàn)室提供的咨詢支付費(fèi)用。

2.對比研究

通過對美國、歐盟、中國法規(guī)和指導(dǎo)原則進(jìn)行了解，各國在審評過程中分別提供了咨詢平臺、電話、傳真、郵件、信函、會議等不同的咨詢溝通形式，在審評之外也都提供了定期或不定期的專題培訓(xùn)。針對注冊申報前的咨詢，美國和歐盟都提供了各種溝通渠道，如預(yù)提交程序、信息報告會、早期的正式合作會議等，雖然注冊申報前溝通需要消耗大量的精力和時間，但可以將關(guān)鍵問題解決在申報之前，減少了審評環(huán)節(jié)的壓力，也有利于創(chuàng)新技術(shù)的發(fā)展與優(yōu)化，節(jié)約企業(yè)的研發(fā)成本、注冊成本和時間成本；在產(chǎn)品技術(shù)審評過程中，美國和歐盟也鼓勵企業(yè)進(jìn)行非正式溝通，如電話、郵件、傳真、非正式會議等形式。此外，中國和美國對企業(yè)咨詢基本都不收額外費(fèi)用，而歐盟公告機(jī)構(gòu)雖然也提供了各種咨詢服務(wù)，但對于需要審評人員付出一定時間和精力的咨詢活動如技術(shù)會議等都會計時收費(fèi)。

3.對我國醫(yī)療器械審評審批工作的啟示

3.1 繼續(xù)完善注冊申請后溝通交流機(jī)制

良好的溝通有利于審評人員充分了解產(chǎn)品特性，也有助于企業(yè)準(zhǔn)確理解審評要求，使申報企業(yè)少走彎路，加速產(chǎn)品上市。雖然多重溝通形式將占用審評人員大量的時間精力，且我國審評人員不足也一定程度上制約了溝通交流機(jī)制的完善和健全，但是從長遠(yuǎn)來看，良好的溝通對審評和注冊申報人雙方都利大于弊。因此，在現(xiàn)有的政策下，建議繼續(xù)完善注冊申報后的溝通交流機(jī)制如增加咨詢平臺，延長咨詢時間等。

3.2 加快研究注冊申請前溝通交流機(jī)制

目前，我國對于技術(shù)審評前的會議溝通形式目前主要體現(xiàn)在創(chuàng)新產(chǎn)品申報中，主要形式為通過預(yù)約進(jìn)行面對面公開咨詢，但對于一般類產(chǎn)品，尚無注冊前申請模式。FDA認(rèn)為，Pre-IDE程序一直是醫(yī)療器械申請人和FDA成功溝通的基礎(chǔ)，隨著時間的推移，Pre-IDE程序已進(jìn)化成包含PMA申請、HDE申請、重新審核和510（k）提交資料反饋以及解決關(guān)于臨床研究問題的Pre-Sub（預(yù)提交）程序?；谖覈鴮?chuàng)新產(chǎn)品實(shí)行注冊前溝通收到的良好效果，同時借鑒歐美等國經(jīng)驗(yàn)，筆者建議我國在現(xiàn)有的注冊申報后溝通交流機(jī)制上，加快探索和完善符合我國國情的注冊申請前溝通機(jī)制，以創(chuàng)新產(chǎn)品的試行路徑為模版，以點(diǎn)帶面，逐步推廣至常規(guī)產(chǎn)品，為企業(yè)提供從概念到市場的高效路徑，將困擾產(chǎn)品研發(fā)和臨床試驗(yàn)的問題解決在申報之前。

[1]U.S.Food and Drug Administration.Requests for Feedback on Medical Device Submissions:The Pre-Submission Program and Meetings with Food and Drug Administration Staff[R/OL].2014-02-18.

[2]U.S.Food and Drug Administration.Early Collaboration Meetings Under the FDA Modernization Act(FDAMA);Final Guidance for Industry and for CDRH Staff[R/OL].2013-05-08.http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments /ucm073604.htm.

[3]U.S.Food and Drug Administration.Types of Communication During the Review of Medical Device Submissions[R/OL].2014-04-04.https://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm341918.htm.

[4]U.S.Food and Drug Administration.Guidance on PMA Interactive Procedures for Day-100 Meetings and Subsequent Deficiencies –for Use by CDRH and Industry[R/OL].1998-02-19.https://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm080190.htm.

[5]Regulation (EU) 2017/745 of the European Parliament[Z].Offcial Journal of the European Union,2017.