高峰 路軼

廣州奧咨達(dá)醫(yī)療器械技術(shù)股份有限公司 （廣東 廣州 510006）

2014年頒布的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令第650號(hào)）第十七條規(guī)定第一類(lèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品備案，不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。申請(qǐng)第二類(lèi)、第三類(lèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)：同時(shí)規(guī)定了三種情況可以免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)[1]。同年頒布的《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》對(duì)臨床評(píng)價(jià)進(jìn)行了定義，同時(shí)指出，未列于免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品可以通過(guò)對(duì)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或者臨床使用獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)[2]。2015年發(fā)布《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[3,4]明確規(guī)定了該原則的適用范圍、基本原則及相關(guān)的臨床評(píng)價(jià)路徑，給企業(yè)申報(bào)臨床資料的準(zhǔn)備和監(jiān)管部門(mén)的相應(yīng)資料審核提供了相應(yīng)的依據(jù)，提供了第二、三類(lèi)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)的3條臨床評(píng)價(jià)路徑：即豁免臨床目錄內(nèi)產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)、同品種的臨床比對(duì)及注冊(cè)臨床試驗(yàn)。

1.豁免臨床目錄內(nèi)產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)

CFDA于2014年至2017年發(fā)布了3批《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》（以下均稱(chēng)《目錄》）[5-10]。對(duì)與列入《目錄》的產(chǎn)品基本屬于工作機(jī)制明確，設(shè)計(jì)定型，生產(chǎn)工藝成熟，已上市的同品種醫(yī)療器械臨床應(yīng)用多年且無(wú)嚴(yán)重不良事件記錄，不改變常規(guī)用途的產(chǎn)品[1]。在《目錄》內(nèi)產(chǎn)品，一般是不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，其臨床評(píng)價(jià)的基本思路是僅需與《目錄》描述內(nèi)容進(jìn)行比對(duì)，證明申報(bào)產(chǎn)品是屬于豁免目錄，在此強(qiáng)調(diào)申報(bào)產(chǎn)品描述要包含于《目錄》，不能超過(guò)《目錄》限定范圍；然后再選擇與已上市的同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)，證明申報(bào)產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品等同。此路徑一般操作較簡(jiǎn)單、投入人力物力較少、費(fèi)時(shí)較短。

2.同品種的臨床比對(duì)

若申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》產(chǎn)品不具有等同性而存在一定的差異，或者申報(bào)產(chǎn)品不屬《目錄》所列產(chǎn)品但有已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)的同品種醫(yī)療器械時(shí)，注冊(cè)申報(bào)人可考慮同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，該路徑的基本思路是：先通過(guò)完成最少16項(xiàng)比對(duì)，證明申報(bào)產(chǎn)品與境內(nèi)已上市一個(gè)（或多個(gè)）產(chǎn)品是等同產(chǎn)品；然后用選擇的同品種器械的臨床數(shù)據(jù)、經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、上市數(shù)據(jù)、召回、投訴等信息間接證明申報(bào)產(chǎn)品臨床有效性，及安全風(fēng)險(xiǎn)在臨床上可接受。如在證明等產(chǎn)品同性時(shí)，部分參數(shù)或比對(duì)項(xiàng)目存在差異，還需用申報(bào)產(chǎn)品自身數(shù)據(jù)來(lái)證明其存在的差異不對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，否則無(wú)法行此評(píng)價(jià)路徑。

幾個(gè)重點(diǎn)須提前預(yù)判：①境內(nèi)是否有已上市的同品種產(chǎn)品；②獲取同品種產(chǎn)品的技術(shù)資料的可行性，考慮同行業(yè)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的因素，我國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)資料的公開(kāi)度還不高，該情況增加了注冊(cè)申請(qǐng)人獲取相關(guān)資料的難度；③監(jiān)管部門(mén)為保證注冊(cè)申請(qǐng)人獲取保密資料的合法性，在受理臨床評(píng)價(jià)報(bào)告時(shí)候，還需提交同品種相應(yīng)資料的授權(quán)書(shū)[11]。進(jìn)一步在比對(duì)項(xiàng)目上，每類(lèi)產(chǎn)品的側(cè)重點(diǎn)可能存在差異，使得注冊(cè)申請(qǐng)人難以把握；建議針對(duì)技術(shù)比較成熟的產(chǎn)品，繼續(xù)制定醫(yī)療器械注冊(cè)審批技術(shù)指導(dǎo)原則，提出臨床評(píng)價(jià)的具體要求，為申請(qǐng)人及監(jiān)管人員提供技術(shù)支撐，使法規(guī)文件更具操作性。④最后是臨床數(shù)據(jù)的支持力度，目前此評(píng)價(jià)路徑的思路是進(jìn)行臨床支持的數(shù)據(jù)必須涉及已比對(duì)的同品種器械，所以在選擇此評(píng)價(jià)路徑時(shí)候，前期需初步評(píng)價(jià)下比對(duì)的同品種器械其臨床數(shù)據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量，若無(wú)足夠的支持力度，可考慮更換其他同類(lèi)產(chǎn)品或增加其他同類(lèi)比對(duì)產(chǎn)品。一旦更換或增加比對(duì)同類(lèi)產(chǎn)品，會(huì)再次面臨資料獲取的可行性問(wèn)題。因此選此評(píng)價(jià)路徑，注冊(cè)申請(qǐng)人需在選擇前期進(jìn)行全面綜合考慮，否則等到接到《補(bǔ)充資料通知單》時(shí)再考慮，可能在有限的時(shí)間內(nèi)無(wú)法完成相應(yīng)資料補(bǔ)充，導(dǎo)致注冊(cè)成功率大大降低。⑤若申報(bào)產(chǎn)品是進(jìn)口注冊(cè)，申報(bào)產(chǎn)品可能在境外已有臨床注冊(cè)數(shù)據(jù)或臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，但此部分?jǐn)?shù)據(jù)如何在此路徑中體現(xiàn)，與同類(lèi)產(chǎn)品數(shù)據(jù)相比，申報(bào)產(chǎn)品自身的臨床數(shù)據(jù)更有相應(yīng)的說(shuō)服力。

本《指導(dǎo)原則》目前尚未對(duì)執(zhí)行該路徑的臨床評(píng)價(jià)的人員的資質(zhì)進(jìn)行要求，如文獻(xiàn)檢索能力，數(shù)據(jù)分析能力等背景進(jìn)行要求；是否可以考慮提供相應(yīng)的資質(zhì)培訓(xùn)。

綜上所述，從時(shí)間成本和物資上考慮，此評(píng)價(jià)路徑與臨床試驗(yàn)相比，成本比較低。但從其獲取資料難易程度，臨床數(shù)據(jù)支持力度上考慮，此評(píng)價(jià)路徑比較苛刻，能夠通過(guò)同品種比對(duì)路徑完成臨床評(píng)價(jià)報(bào)告的比例不會(huì)很多。申請(qǐng)人企業(yè)需結(jié)合自身產(chǎn)品等情況判斷選擇此評(píng)價(jià)路徑的可行性。

3.注冊(cè)臨床試驗(yàn)

若申報(bào)產(chǎn)品不在《目錄》內(nèi)，且也無(wú)法通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

臨床試驗(yàn)是在滿足現(xiàn)行相關(guān)法規(guī)要求下，在設(shè)計(jì)合理的臨床試驗(yàn)方案的指導(dǎo)下，來(lái)驗(yàn)證申報(bào)產(chǎn)品在預(yù)期人群的臨床效果有效性和安全性。對(duì)于在中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，其臨床試驗(yàn)應(yīng)在取得資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)，按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（食品藥品監(jiān)管總局令第25號(hào)）的要求開(kāi)展[12]。從近段時(shí)間監(jiān)管部門(mén)的監(jiān)管力度上觀察，其對(duì)醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)過(guò)程的規(guī)范性要求達(dá)到了一個(gè)新的高度[13,14]。這需要注冊(cè)申請(qǐng)人投入更多的人力、物力、財(cái)力，以保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

如果臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品是第三類(lèi)醫(yī)療器械，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)查看產(chǎn)品是否符合《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類(lèi)醫(yī)療器械目錄》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第14號(hào)通告）。符合該目錄的第三類(lèi)醫(yī)療器械進(jìn)行臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)后方可開(kāi)展臨床試驗(yàn)[15]。

對(duì)于在境外進(jìn)行臨床試驗(yàn)的進(jìn)口醫(yī)療器械，《指導(dǎo)原則》規(guī)定了如其臨床試驗(yàn)符合中國(guó)相關(guān)法規(guī)、注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則中的相關(guān)要求，注冊(cè)申請(qǐng)人在注冊(cè)申報(bào)時(shí)，可提交在境外上市時(shí)提交給境外醫(yī)療器械主管部門(mén)的臨床試驗(yàn)資料。但要求在境外的臨床試驗(yàn)需要符合中國(guó)的相關(guān)法規(guī)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)定公布的臨床試驗(yàn)基地。還有如人種差異性問(wèn)題如何解決，這可能需要監(jiān)管部門(mén)出臺(tái)相應(yīng)可行性的指導(dǎo)文件。

[1]國(guó)務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例(國(guó)務(wù)院令第650號(hào))[Z].2014-03-07.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0784/97814.html.

[2]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào))[Z].2014-07-30.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103756.html.

[3]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局器械注冊(cè)司.醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)[Z].2014-08-21.http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0779/105014.html.

[4]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則[Z].2015-05-19.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/119643.html.

[5]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類(lèi)醫(yī)療器械目錄[Z].2014-08-24.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/105224.html.

[6]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類(lèi)醫(yī)療器械目錄[Z].2014-08-24.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/105225.html.

[7]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類(lèi)醫(yī)療器械目錄(第二批)[Z].2016-09-27.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/164956.html.

[8]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類(lèi)醫(yī)療器械目錄(第二批)[Z].2016-09-27.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/164956.html.

[9]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類(lèi)醫(yī)療器械目錄(第三批)[Z].2017-10-30.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0050/216087.html.

[10]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類(lèi)醫(yī)療器械目錄(第三批)[Z].2017-10-30.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0050/216087.html.

[11]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷實(shí)際注冊(cè)管理辦法有關(guān)問(wèn)題的通知[Z].2015-11-04.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0845/134021.html.

[12]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局,國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范[Z].2016-03-23.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/148101.html.

[13]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于開(kāi)展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查工作的通告[Z].2016-06-08.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/155362.html.

[14]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于開(kāi)展2017年醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查工作的通告[Z].2017-07-10.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/174652.html.

[15]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類(lèi)醫(yī)療器械目錄[Z].2014-08-25.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/105374.html.