張金才，溫樹(shù)正，景尚斐，張國(guó)榮，韓旭，許鵬程，郭文，韓超前

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 手足顯微外科，內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特 010030）

周圍神經(jīng)損傷（peripheral nerve injury,PNI）一直以來(lái)是國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者研究的熱點(diǎn)，其修復(fù)過(guò)程是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過(guò)程，受多種因素影響。近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展和研究的日臻深入，PNI修復(fù)方法越來(lái)越豐富多樣，修復(fù)手段日益完善，各類方法對(duì)于修復(fù)神經(jīng)結(jié)構(gòu)上的連續(xù)性較為肯定，但功能的恢復(fù)往往并不盡人意，同時(shí)也都存在其自身局限性。干細(xì)胞移植作為PNI修復(fù)的替代療法，為PNI的治療提供一個(gè)新的策略。本文圍繞近年來(lái)關(guān)于PNI修復(fù)的干細(xì)胞移植技術(shù)最新進(jìn)展作一綜述。

周圍神經(jīng)損傷是指原發(fā)或繼發(fā)于周圍神經(jīng)系統(tǒng)的病變，其中以創(chuàng)傷最為常見(jiàn)。創(chuàng)傷常直接導(dǎo)致神經(jīng)的連續(xù)性中斷甚至大段缺損等繼而導(dǎo)致支配區(qū)域產(chǎn)生一系列相應(yīng)功能障礙表現(xiàn)。PNI的現(xiàn)有治療手段是多種多樣的，如：外科修復(fù)，在PNI中神經(jīng)縫合術(shù)適用于無(wú)神經(jīng)缺損或兩斷端的缺口相對(duì)很小的PNI，盡管顯微外科技術(shù)不斷發(fā)展提高，優(yōu)質(zhì)的、兼容性更好的縫線越來(lái)越多，但因神經(jīng)自身結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，神經(jīng)端對(duì)端的縫合只能是修復(fù)其宏觀結(jié)構(gòu)的連續(xù)性，尚不能取得令人滿意的功能恢復(fù)[1]。自體神經(jīng)移植雖然是大段神經(jīng)缺損臨床修復(fù)的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其來(lái)源受限，供區(qū)并發(fā)癥、受區(qū)神經(jīng)瘤等，也無(wú)法滿足臨床的需求。同種異體神經(jīng)移植、異種神經(jīng)移植因面臨排異、感染、倫理等問(wèn)題[2]，同樣很難在臨床中推廣。各種新材料的應(yīng)用近年來(lái)也有了長(zhǎng)足的發(fā)展與進(jìn)步，但作用僅提供支架、細(xì)胞外基質(zhì)[3]。中醫(yī)中藥雖有一定效果，但需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。據(jù)此，更多專家學(xué)者把研究方向回歸到PNI修復(fù)的自身機(jī)制上來(lái)，探尋一種切實(shí)可行又能達(dá)到滿意效果的療法。近年來(lái)，干細(xì)胞技術(shù)用于各種疾病治療的研究不斷深入，在治療PNI方面的研究也有了很多進(jìn)展，下面就此作一歸納總結(jié)。

1 細(xì)胞分類

干細(xì)胞是指具有自我更新能力及分化為其他細(xì)胞類型能力的細(xì)胞，可以通過(guò)分化來(lái)表現(xiàn)不同的功能特點(diǎn)。干細(xì)胞是疾病治療的寶庫(kù)，人類在不斷研究利用干細(xì)胞治療各種疾病的可行性，眾所周知的造血干細(xì)胞（HSCs）是臨床已廣泛應(yīng)用的干細(xì)胞。按發(fā)育階段，干細(xì)胞可以分為胚胎、胎組織和成體干細(xì)胞三類[4]。胚胎干細(xì)胞（ESCs）是早期胚胎發(fā)育過(guò)程中，可形成一個(gè)生命個(gè)體并能傳代的細(xì)胞，可以分化形成人體各種不同類型的組織細(xì)胞，因此是全能干細(xì)胞（TSCs）；胎組織干細(xì)胞（ETSCs）是指未脫離母體的胎兒、胎盤(pán)、臍帶以及其血液中的多能干細(xì)胞（PSCs），包括胎兒干細(xì)胞（FDSCs）、羊膜組織干細(xì)胞(ATDSCs)、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）、華通氏膠間充質(zhì)干細(xì)胞（WJMSCs）等；成體干細(xì)胞存在于出生后體內(nèi)分化成熟的組織器官之中，是能夠分化形成相應(yīng)組織的多功能干細(xì)胞，通過(guò)分化增殖和更新衰老的細(xì)胞來(lái)構(gòu)筑相應(yīng)器官，維持正常生理功能[5]。

2 干細(xì)胞移植的應(yīng)用

2.1 胚胎干細(xì)胞移植的應(yīng)用

胚胎干細(xì)胞（ESCs）因其強(qiáng)大的分化潛能備受研究者的青睞，同時(shí)其涉及的倫理問(wèn)題也飽受爭(zhēng)議，因?yàn)镋SCs在某種意義上來(lái)說(shuō)已經(jīng)具備了發(fā)育成為完整的人的條件，可以將它作為一個(gè)獨(dú)立的生命個(gè)體來(lái)看待。雖然其研究?jī)H限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，但也取得了極大進(jìn)展。將ESCs分化成為相應(yīng)的組織細(xì)胞，或者前體細(xì)胞，是常用的移植治療手段。在小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Ramamurthy等[6]利用微流體裝置，將一群老鼠的ESCs分化成神經(jīng)細(xì)胞和雪旺細(xì)胞（SCs）。ESCs分化的SCs不僅使軸突髓鞘化，同時(shí)可以產(chǎn)生移動(dòng)抑制因子（MIF），MIF作為定向吸引神經(jīng)的細(xì)胞因子，進(jìn)一步誘發(fā)小鼠胚胎干細(xì)胞(mESC)分化出神經(jīng)元及SCs，從而代替丟失或受損的螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元。為了取代神經(jīng)再生所需的必要的Schwann細(xì)胞，Ziegler等[7]開(kāi)發(fā)了一種從人類ESCs中產(chǎn)生Schwann細(xì)胞的方法，其效率可達(dá)60%。在老鼠的模型中，分化型的Schwann細(xì)胞與軸突聯(lián)系在一起。把中性誘導(dǎo)的ESCs在顯微鏡下注射植入受損部位，顯著提高了損傷坐骨神經(jīng)的再生能力。胚胎干細(xì)胞移植后，再生的有髓神經(jīng)纖維數(shù)量明顯增加[8]。另一種策略是在神經(jīng)損傷后，將ESCs注入目標(biāo)肌肉以防止肌肉的損傷，同時(shí)還有輕微的加速恢復(fù)作用。一項(xiàng)研究表明，神經(jīng)再生過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)人員采用胚胎脊髓衍生細(xì)胞（ESCDCs），能夠有效防止肌肉功能的萎縮，損傷肌皮神經(jīng)后，使用漢密爾頓氏注射器將培養(yǎng)的靶細(xì)胞注射到人為離斷的肌皮神經(jīng)遠(yuǎn)端。在早期階段，一些肌肉萎縮仍然發(fā)生，但是在后期，移植的細(xì)胞停止萎縮，導(dǎo)致肌肉纖維的增大，特別是腰源的ESCs，在12周后，肌肉重量和肌纖維面積都有極大的保留，與對(duì)照組相比，肌纖維甚至存在肉眼的可見(jiàn)差異，移植后的胚胎細(xì)胞可以分化為神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、祖細(xì)胞等，多種細(xì)胞共同作用，改變微環(huán)境促進(jìn)神經(jīng)再生[9]。此外，干細(xì)胞移植結(jié)合電刺激，可以有效地促進(jìn)軸突再生、肌肉神經(jīng)功能恢復(fù)，同時(shí)能增強(qiáng)再生神經(jīng)對(duì)相應(yīng)肌肉的重新支配[10]。

2.2 胎組織干細(xì)胞移植的應(yīng)用

胎組織是MSCs最原始的來(lái)源。胎組織干細(xì)胞（ETSCs）可以從多種來(lái)源獲得，如羊水、羊膜、臍帶和華通氏膠等。由于這些組織通常在出生后就被丟棄，只要在胎兒娩出后妥善保存，不需要侵入性的手術(shù)就可以輕易獲得，提供較為豐富的干細(xì)胞來(lái)源。ETSCs可以在培養(yǎng)基中增殖，并分化為神經(jīng)表現(xiàn)型。

羊膜組織干細(xì)胞（ATDSCs）是由羊水或羊膜產(chǎn)生的。人類的羊膜具有很多生物特性，包括易獲得性，相對(duì)較低的貯存、制備和使用成本，抗粘連、抗菌、低免疫原性、抗炎、抗瘢痕形成等，并通過(guò)其生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)組織修復(fù)，增強(qiáng)愈合過(guò)程[11]。它具有間質(zhì)性和NSCs的特點(diǎn)，可以分化為神經(jīng)組織[12]。它們也表現(xiàn)出很強(qiáng)的血管生成潛力，因?yàn)樗鼈兊闹踩氤舜龠M(jìn)外周神經(jīng)再生外還可以增強(qiáng)血灌注[13]。使用ATDSCs和倍他米松修復(fù)大鼠坐骨神經(jīng)試驗(yàn)中，人類的ATDSCs和倍他米松能夠提高動(dòng)物模型損傷坐骨神經(jīng)再生能力和功能恢復(fù)速度[14]。同時(shí)，人類ATDSCs還能夠加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型臂叢神經(jīng)機(jī)械應(yīng)力[15]。大鼠坐骨神經(jīng)損傷模型中，雞胚胎組織為期2周、每日一次皮下注入，能夠增加有髓神經(jīng)纖維的數(shù)量，提高其傳導(dǎo)速度[16]。由羊膜管及骨骼肌碎片組成的羊膜肌聯(lián)合移植(AMCG)導(dǎo)管，可修復(fù)達(dá)5cm的正中神經(jīng)缺損，并恢復(fù)良好感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)功能[17]。Gaspar等[18]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)8例復(fù)發(fā)型肘管綜合征患者進(jìn)行手術(shù)松解尺神經(jīng)和同種異體羊膜包裹，可以有效防止局部粘連，并且在術(shù)后30個(gè)月的隨訪中，發(fā)現(xiàn)肌力及感覺(jué)恢復(fù)良好。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）及其衍生細(xì)胞移植實(shí)驗(yàn)中，發(fā)生腫瘤的情況很少[19]。Wharton’s Jelly間充質(zhì)干細(xì)胞（WJMSCs）同樣具有分化為類SCs的能力[20]。分化移植的SCs具有與自體SCs相同的特性，SCs進(jìn)一步釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如NGF和BDNF。免疫組化和電子顯微鏡證實(shí)了其同樣具有促進(jìn)軸突再生的作用[21]，并在體外觸發(fā)軸突生長(zhǎng)[22]。因此，Wharton’s Jelly和UC-MSCs均可以成為一種理想的干細(xì)胞來(lái)源。加入WJ-MSCs的神經(jīng)導(dǎo)管，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和血管生成因子的表達(dá)為神經(jīng)再生創(chuàng)造更有利的環(huán)境[23]。從UC-MSCs中釋放出的細(xì)胞外小泡可以有效地降低移植所導(dǎo)致的急性抗宿主病[24]。這表明，UC-MSCs和Wharton’s JellyMSCs可用于治療PNI。

2.3 成體干細(xì)胞（MSSCs）移植的應(yīng)用

MSSCs獲得的來(lái)源可以從廣泛的非骨髓組織中分離出來(lái)。因其良好的分化潛能、低侵入性、來(lái)源廣泛而備受關(guān)注。NSCs是能夠分化成神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞的干細(xì)胞，在大腦和脊髓的適當(dāng)組織中可以形成神經(jīng)。雖然有研究表明NSCs和SCs聯(lián)合培養(yǎng)會(huì)促進(jìn)NSCs向神經(jīng)元分化、增加神經(jīng)肌肉聯(lián)系、減緩肌肉萎縮、增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF和GDNF的分泌[25]。但是，由于NSCs在成人大腦的室下區(qū)海馬體[26]，難于獲取，目前在PNI方面的研究較少。

相比而言，研究骨髓基質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）者更多，BMSCs的分化傾向可能由移植后的生理微環(huán)境決定，在合適的條件下，骨髓基質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）可以分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和雪旺樣細(xì)胞的表現(xiàn)型[27]。而對(duì)PNI的研究中，眾多專家學(xué)者更傾向于將其分化為SCs，聯(lián)合PROG、葡萄糖和胰島素治療誘導(dǎo)的MSCs，使其分化成類似于成熟SCs的顯型細(xì)胞。與原來(lái)的BMSCs相比，顯著增加了原有SCs的增殖，并改善了軸突的再生和髓鞘化[28]。在老鼠的坐骨神經(jīng)損傷模型中Frattini等[29]將BMSCs植入聚已酸內(nèi)酯（PLC）導(dǎo)管中，與單獨(dú)使用PLC導(dǎo)管相比，BMSCs組能使背根神經(jīng)節(jié)中神經(jīng)元、髓鞘纖維的數(shù)目顯著增加，對(duì)再生神經(jīng)的定量分析顯示神經(jīng)生長(zhǎng)因子、s-100蛋白陽(yáng)性的SCs數(shù)量、腓腸肌的重量和肌磷酸激酶水平都有所增加，坐骨神經(jīng)功能指數(shù)（SFI）顯示了BMSCs治療組的顯著改善。在另一項(xiàng)將BMSCs植入PLC導(dǎo)管內(nèi)促進(jìn)正中神經(jīng)再生的研究中，也得到了類似的結(jié)果[30]。雖然BMSCs比NSCs更容易獲得，但BMSCs增殖和分化的能力不如后者。此外，BMSCs獲取過(guò)程具有侵襲性、疼痛性、需要麻醉，增加了創(chuàng)傷及其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，而獲得的干細(xì)胞分?jǐn)?shù)明顯低于胚胎來(lái)源，其臨床應(yīng)用受到限制[31]。

因此，來(lái)源廣泛、侵入性低的MSSCs，成為近來(lái)研究的熱點(diǎn)。ADSCs可以從脂肪組織中以低侵入性獲得，如抽脂。這些細(xì)胞具有特別的優(yōu)勢(shì)，在培養(yǎng)基中僅培養(yǎng)4～6 d，每毫升液體脂肪就可以獲得(0.25～0.375)106個(gè)細(xì)胞[32]。Sowa等[33]研究證實(shí)，ADSCs的移植促進(jìn)了軸突的再生、髓磷脂的形成，并恢復(fù)了萎縮的神經(jīng)細(xì)胞，達(dá)到了與Schwann細(xì)胞移植相同的水平。在移植4周后，ADSCs并沒(méi)有分化成Schwann細(xì)胞，但促進(jìn)了受傷部位的周圍神經(jīng)再生。這種現(xiàn)象可能是由于ADSCs通過(guò)提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)和抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡來(lái)促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)[34]，而不是單純的分化為SCs。ADSCs的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)潛力受到了獲得部位、脂肪層和供體年齡的影響[35]。同時(shí)ADSCs也保留有分化為脂肪細(xì)胞傾向，這對(duì)神經(jīng)再生不利[36]。在對(duì)其他MSSCs的研究得到與ADSCs類似的結(jié)果。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）作為編程重組而得到的特殊MSSCs，具有同ESCs一樣強(qiáng)大的分化潛能，同時(shí)可以避免倫理問(wèn)題和免疫抑制，具有低侵入性、來(lái)源廣泛的特點(diǎn)，2014年iPSCs首次應(yīng)用于疾病治療。但在隨后對(duì)iPSCs的研究中，發(fā)現(xiàn)iPSCs也存在原始體細(xì)胞表觀遺傳記憶，也可能使染色體畸變、致瘤等[37]。這些問(wèn)題有待進(jìn)一步的解決，屆時(shí)iPSCs可以替代ESCs成為治療疾病的細(xì)胞庫(kù)。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，干細(xì)胞分化為SCs治療PNI，是一種可行的替代治療手段。眾所周知，神經(jīng)損傷初期，SCs和巨噬細(xì)胞協(xié)同構(gòu)成“清道夫”，清除Waller變性反應(yīng)中崩解壞死軸突[38]；SCs還形成Bungner氏帶為神經(jīng)再生提供細(xì)胞生長(zhǎng)的管腔[39]，同時(shí)也可以分泌各種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)，為神經(jīng)再生提供了良好的微環(huán)境[25]。對(duì)第一次使用自體SCs來(lái)補(bǔ)充坐骨神經(jīng)修復(fù)的2例臨床病例的長(zhǎng)期隨訪，結(jié)果證實(shí)自體SCs移植對(duì)PNI治療的初步安全性和有效性[40]。雖然各類干細(xì)胞移植可以明顯改善PNI的預(yù)后，同樣也存在很多限制，如ESCs面臨的倫理問(wèn)題、ETSCs需要有效的細(xì)胞貯存庫(kù)、MSSCs遺留的表觀遺傳記憶等。周圍神經(jīng)再生是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，干細(xì)胞移植仍處于臨床前階段，其具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步闡述，突破干細(xì)胞臨床應(yīng)用的壁壘，其才可能為廣大患者謀福利。

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