可樂(lè)定透皮貼治療抽動(dòng)障礙患兒的療效觀察

張建昭，馬才惠，李爾珍，楊圣海，姬辛娜

(首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院，北京 100020)

抽動(dòng)障礙(tic disorders，TD)主要發(fā)病于兒童期，以抽動(dòng)為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)精神疾病。臨床可表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和發(fā)聲性抽動(dòng)[1]。運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)表現(xiàn)為頭面部、頸部、肩部、軀干或四肢肌肉，不自主、突發(fā)、快速收縮運(yùn)動(dòng)；發(fā)聲性抽動(dòng)指口鼻、咽喉及呼吸肌的收縮，通過(guò)鼻、口腔和咽喉的氣流而發(fā)聲。由于該病對(duì)患兒心理及學(xué)習(xí)產(chǎn)生了重要影響，故對(duì)于該病尤其是嚴(yán)重患兒的治療十分重要。目前對(duì)該病還是以藥物治療為主的綜合治療，而可樂(lè)定透皮貼作為外用藥物使用方便，值得完善其療效的研究和推廣。然而，既往文獻(xiàn)主要報(bào)道了可樂(lè)定透皮貼對(duì)于抽動(dòng)障礙的療效，很少有文獻(xiàn)報(bào)道其對(duì)發(fā)聲抽動(dòng)和運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)之間療效的差異。故本研究對(duì)可樂(lè)定透皮貼劑進(jìn)行研究，觀察該外用藥物的療效，并比較在發(fā)聲抽動(dòng)和運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)臨床療效的差異及副作用。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

收集2015年10月至2016年11月于首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)科門診就診的抽動(dòng)障礙患兒40例，其中男31例，女9例，男女之比3.44:1；年齡5.6～16.9(10.13±2.82)歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：均符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版(DSM-Ⅴ)中抽動(dòng)障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，由2名神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師和2名副主任醫(yī)師完成診斷；診斷存在分歧時(shí)，共同按照診斷標(biāo)準(zhǔn)協(xié)商明確診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①體重小于20kg；②存在其他精神類疾病或智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩者；③服用其他精神類藥物者；④近2周存在感染性疾病史者；⑤年齡大于18周歲；⑥血壓低于正常同齡兒、同性別均值+2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的患兒。采用耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表(the Yale global tic severity scale，YGTSS)評(píng)估患兒發(fā)聲抽動(dòng)、運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)及功能受損程度的嚴(yán)重程度，YGTSS評(píng)分<30分為輕度組，≥30分為中重度組。YGTSS評(píng)分由1名長(zhǎng)期從事該標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分的神經(jīng)專業(yè)醫(yī)師執(zhí)行。

本研究取得被研究者監(jiān)護(hù)人及本人同意，并獲得首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1給藥方法

體重為>20～40kg的患兒每周外用1mg的可樂(lè)定透皮貼貼劑；>40～60kg的患兒每周外用1.5mg的貼劑；體重>60kg的患兒每周外用2mg的貼劑。將貼片貼于一側(cè)背部肩胛下，7天后對(duì)側(cè)換用新貼片。

1.2.2觀察指標(biāo)

根據(jù)YGTSS量表評(píng)分的變化及減分率來(lái)判斷臨床變化及效果。減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：YGTSS減分率≥80%為臨床痊愈；YGTSS減分率為<80%～50%為顯著進(jìn)步；YGTSS減分率<50%～≥30%為進(jìn)步；YGTSS減分率<30%為無(wú)效。

治療前、治療后4周、8周及12周分別檢查患兒的生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)和生化等指標(biāo)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用χ±S描述，計(jì)數(shù)資料采用百分率描述，并采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1分型情況

入組所有抽動(dòng)障礙患兒包括：短暫性抽動(dòng)障礙9例(22.5%)、慢性抽動(dòng)障礙5例(12.5%)、Tourette綜合征26例(65.0%)。合并多動(dòng)癥患兒9例(22.5%)。中重度組27例(67.5%)，輕度組13例(32.5%)。

2.2療效情況

可樂(lè)定透皮貼治療12周后，有效患兒32例(80.0%)。患兒總減分率為44.8%，提示進(jìn)步；其中發(fā)聲抽動(dòng)的減分率較高，為64.7%，提示為顯著進(jìn)步；運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)的減分率較低，為39.7%；功能受損程度減分率為44.0%，提示進(jìn)步。發(fā)聲抽動(dòng)與運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)減分率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.01，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 可樂(lè)定透皮貼治療抽動(dòng)障礙患兒前、后的YGTSS評(píng)分及減分率(χ±S)

2.3輕度組與中重度組有效率的比較情況

病情為中重度組有效率為70.3%，輕度組有效率為84.6%；兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.38，P>0.05)。

2.4藥物相關(guān)不良反應(yīng)

本次過(guò)敏7例(17.5%)，主要表現(xiàn)為貼處皮膚充血、癢感，換其他部位貼敷后，4例患兒自行好轉(zhuǎn)，3例患兒應(yīng)用外用藥物后好轉(zhuǎn)。本次血小板升高16例(40.0%)，血小板值分布在312×109/L～385×109/L，后隨診檢測(cè)恢復(fù)正常。未見(jiàn)低血壓及嗜睡患兒。

3討論

3.1關(guān)于入組患兒的分型

眾所周知，抽動(dòng)障礙患兒中以短暫性抽動(dòng)障礙多見(jiàn)，慢性抽動(dòng)障礙及Tourette綜合征相對(duì)少見(jiàn)，但本研究病例數(shù)Tourette綜合征占多數(shù)，且以重度抽動(dòng)為主，原因是為了更好地體現(xiàn)可樂(lè)定透皮貼的療效，尤其是在中重度患兒中的療效。

3.2可樂(lè)定透皮貼的療效

抽動(dòng)障礙作為兒童常見(jiàn)的神經(jīng)精神類疾病，確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為是遺傳因素、腦神經(jīng)遞質(zhì)和環(huán)境因素共同導(dǎo)致的結(jié)果。該病常合并多動(dòng)注意缺陷障礙、強(qiáng)迫癥、情感障礙、睡眠障礙等多種共患病，嚴(yán)重時(shí)可對(duì)患兒的學(xué)習(xí)、生活及社會(huì)交往造成不良影響，故藥物治療是必不可少的措施。但由于較多兒童對(duì)于口服藥物存在抵觸行為，因此，能增加患兒依從性的藥物就顯得尤為重要。

可樂(lè)定用于治療抽動(dòng)癥狀已有多年，效果得到公認(rèn)，但既往多是口服，近些年隨著外用貼劑的發(fā)展，其效果也得到肯定。一些關(guān)于可樂(lè)定透皮貼治療抽動(dòng)癥的研究證實(shí)了該貼劑的良好作用[3-5]。柯鐘靈等[4]的一項(xiàng)Meta分析有較強(qiáng)的說(shuō)服力，該分析納入了6篇文獻(xiàn)，其中5篇為臨床隨機(jī)對(duì)照研究，共納入1 043例抽動(dòng)障礙患兒，其分析證實(shí)了該貼劑的有效性及安全性，且使用方便。既往研究主要關(guān)注該貼劑治療抽動(dòng)癥的總體作用，其具體是對(duì)發(fā)聲抽動(dòng)還是運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)效果好的研究較少。本研究對(duì)抽動(dòng)障礙患兒進(jìn)行12周的治療結(jié)果顯示，可樂(lè)定透皮貼對(duì)發(fā)聲抽動(dòng)的效果更為顯著。

可樂(lè)定是一種選擇性的腎上腺α2受體激動(dòng)劑，可作用于藍(lán)斑核，可抑制去甲腎上腺系統(tǒng)的活動(dòng)，減少去甲腎上腺素的釋放，使得抽動(dòng)癥狀減輕[6-7]。本研究的結(jié)果提示可樂(lè)定對(duì)于發(fā)聲抽動(dòng)的效果更為明顯，具體機(jī)制尚不清楚。考慮可能的機(jī)制是因α2受體主要在腦干和胃腸道，分布在去甲腎上腺素能神經(jīng)的突觸前膜上，受體激動(dòng)時(shí)可使去甲腎上腺素釋放減少，對(duì)其產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。發(fā)聲的神經(jīng)支配主要是迷走神經(jīng)的相關(guān)分支?？蓸?lè)定可抑制去甲腎上腺素的釋放，從而抑制迷走神經(jīng)的作用，減少發(fā)聲。而α2受體在肢體中分布較少，故對(duì)運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)影響較小。但具體機(jī)制尚不明確，尚需進(jìn)行更多相關(guān)研究證實(shí)。

3.3可樂(lè)定透皮貼在輕度和中重度抽動(dòng)障礙患兒中的療效

本研究發(fā)現(xiàn)，病情中重度組和輕度組在有效率方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示該貼劑可用于任何病情的抽動(dòng)障礙患兒。

3.4可樂(lè)定透皮貼的安全性

可樂(lè)定透皮貼作為一種外用藥物，1周應(yīng)用1次，可連續(xù)1周經(jīng)皮膚以恒定的速度釋放有效藥物成分，使用較為方便，且經(jīng)皮膚用藥副作用較小，最常見(jiàn)的副作用為局部皮膚過(guò)敏、嗜睡、血壓下降。本研究中除了個(gè)別患兒存在過(guò)敏外，其他副作用均不明顯，且皮膚過(guò)敏在更換其他身體部位貼敷后好轉(zhuǎn)，故臨床應(yīng)用安全。

綜上所述，可樂(lè)定透皮貼可作為治療抽動(dòng)障礙患兒的一種選擇，未來(lái)應(yīng)該進(jìn)一步加大樣本量，完善其相關(guān)作用的研究和副作用觀察。

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