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      間充質(zhì)干細胞促進肝再生的研究進展

      2018-01-31 01:26:08侯賓宋紅麗沈中陽天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院天津300070天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心天津市器官移植重點實驗室天津3009
      實用器官移植電子雜志 2018年2期
      關(guān)鍵詞:肝細胞干細胞細胞因子

      侯賓,宋紅麗,沈中陽(. 天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院,天津 300070;. 天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心,天津市器官移植重點實驗室,天津 3009)

      肝臟發(fā)源于胚胎內(nèi)胚層[1],成體以后,肝臟修復(fù)、再生可通過3個途徑完成:① 通常肝組織成熟肝細胞經(jīng)過有絲分裂,使肝臟體積和功能得到恢復(fù);② 當肝臟嚴重受損時,可激活卵圓細胞增殖、分化為肝細胞和膽管上皮細胞;③ 通過骨髓干細胞的參與,骨髓干細胞是肝細胞的重要肝外來源,在特定環(huán)境下可分化成肝干細胞及肝細胞,從而參與肝功能的修復(fù)和重構(gòu)[2]。干細胞分為造血干細胞(hematopoietic stem cell,HSC)和間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cell,MSC)。

      MSC是干細胞家族的重要成員,是從間充質(zhì)組織如骨髓(bone mesenchymal,BM)、脂肪組織、臍帶和牙髓中收集的成纖維細胞樣、平板附著細胞,具有自我更新和從不同胚層分化為成體細胞的能力[3-7]。第一次報道MSC時提及,在細胞因子混合物存在的情況下骨髓間充質(zhì)干細胞(bone mesenchymal stem cell,BMSC)能夠分化為成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞[8]。研究顯示,來自幾乎所有部位的間充質(zhì)組織的MSC都可以通過基因?qū)牖蚣毎蜃诱T導(dǎo)分化成3個胚層的細胞。例如,MSC在體外能夠分化成內(nèi)皮細胞[9]、心肌細胞[10]、骨骼肌細胞[11]、肝細胞[12]、神經(jīng)元細胞、上皮細胞、外周神經(jīng)膠質(zhì)細胞和胰島素分泌細胞等[13]。MSC可以通過分泌細胞因子[14-17]、細胞融合[18]轉(zhuǎn)分化為肝細胞[14,16,18-19]以及通過微泡和細胞物質(zhì)的轉(zhuǎn)移[20]等機制來減少炎癥和免疫反應(yīng),刺激肝細胞增殖和肝內(nèi)血管生成、抑制肝細胞調(diào)亡等形式促進肝再生[14,18-19,21-25]。本文主要從免疫、細胞因子、轉(zhuǎn)分化及載基因等方面概述MSC促進肝再生的研究。

      1 MSC通過免疫介導(dǎo)促進肝再生

      MSC可以潛在地與多種免疫細胞相互作用促進干細胞再生,包括作用巨噬細胞、NK細胞、樹突狀細胞(dendritic cell,DC)等[26]。

      1.1 巨噬細胞介導(dǎo)的肝再生途徑:MSC能夠激活巨噬細胞分泌集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白介素 - 6(interleukin 6,IL-6)[22]。而巨噬細胞消耗實驗證實,巨噬細胞耗竭的情況下,肝損傷小鼠肝臟的再生率受到極大的損害,表明巨噬細胞可能參與肝再生[27]。由此可以推斷,MSC能夠通過巨噬細胞為肝細胞增殖提供初始啟動力,從而促進肝再生[17,28]。

      1.2 NK細胞介導(dǎo)的肝再生途徑:使用聚肌苷-聚胞苷酸(polyinosinic-polycytidylic acid,Poly I-C)激活NK細胞時,肝臟再生功能受到影響,而減少NK細胞可以增加肝臟再生率,表明NK細胞可能參與肝再生[27]。在γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)抵抗的小鼠中,IFN-γ對肝再生的阻滯作用被認為是由肝細胞中的抗增殖蛋白如STAT1、IRF-1和p21cip1/waf1介導(dǎo)[29]。這說明肝臟NK細胞的作用是抑制而不是促進肝臟再生,這種抑制作用很可能是通過NK細胞分泌的IFN-γ介導(dǎo)的[30-31]。研究發(fā)現(xiàn),MSC與NK細胞在體外能夠相互作用,當靜息的NK細胞被活化,白細胞介素-2(interleukin-2,IL-2)激活,其表面受體表達水平增加。而MSC能夠抑制NK細胞表面的主要活化受體,進一步對NK細胞達到抑制作用[27-28]。因此,通過減少NK細胞,MSC能促進肝再生[32-33]。

      1.3 DC介導(dǎo)的肝再生途徑:DC在肝臟內(nèi)分布較稀疏,但在肝損傷后,肝臟DC數(shù)量急劇增加,表明這些細胞在肝再生過程中可能起作用[34]。同時在部分肝切除動物模型中,刺激DC可以促進白細胞介素-10(interleukin -10,IL-10)的產(chǎn)生,增強雌激素受體的表達,作用于免疫系統(tǒng),調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng)。同時DC也可以抑制T細胞的產(chǎn)生,降低炎癥水平,并通過NK細胞介導(dǎo)的肝再生途徑,發(fā)揮生物學(xué)作用,從而促進肝再生[34-35]。MSC能夠刺激受損肝臟內(nèi)的DC生成,降低炎癥反應(yīng),從而促進肝細胞增殖[36]。

      1.4 其他免疫因素介導(dǎo)的肝再生途徑:除了以上途徑,MSC受到炎性細胞因子的影響時,能夠趨化性遷移到發(fā)炎的組織,并通過其在先天性免疫以及適應(yīng)性免疫兩個水平上調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng)[31,37-39]。當病原體入侵人體后,機體防御機制可以分為先天性和適應(yīng)性免疫。

      先天性免疫主要依靠巨噬細胞、DC和NK細胞等作為其細胞效應(yīng)物,通過先天模式識別受體(innate pattern recognition receptors,PRR)識別病原體,從而快速激活機體防御機制(包括細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生、吞噬作用和其他抗微生物殺傷機制),呈遞抗原至適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。而適應(yīng)性免疫系統(tǒng)由T淋巴細胞和B淋巴細胞組成,識別特異性抗原,從而誘導(dǎo)記憶細胞,產(chǎn)生免疫反應(yīng)[40]。

      在先天性免疫方面,MSC通過局部分泌某種介質(zhì)直接抑制MSC附近免疫細胞的增殖,同時通過影響前列腺素和生長因子 (如血管內(nèi)皮生長因子、角質(zhì)形成細胞生長因子和肝細胞生長因子等)的分泌,間接影響免疫調(diào)節(jié)和修復(fù)[41]。在適應(yīng)性免疫方面,MSC則可以通過抗炎Th-2免疫激活,或在IL-10影響下直接誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞產(chǎn)生,降低炎癥反應(yīng)[42]。

      總之,通過上述途徑,MSC能夠通過刺激巨噬細胞和DC生成,降低NK細胞,減少NK細胞的增殖,減少肝損傷部位的炎癥反應(yīng),促進肝再生[36]。

      2 MSC通過信號傳導(dǎo)促進肝再生

      MSC可以通過旁分泌信號途徑釋放各種細胞因子,調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng),減少肝損傷,刺激肝細胞增殖,從而促進肝再生[14-17]。MSC具有分化為多種細胞類型的潛力,包括成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞,這些細胞能夠分泌肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)。通過小鼠敲除實驗發(fā)現(xiàn),HGF結(jié)合酪氨酸激酶受體(cMET受體)后,通過三種信號傳導(dǎo)通路,包括ERK1/2、p38-MAPK和PI3K/Akt通路,啟動細胞信號傳導(dǎo),在肝組織再生、發(fā)育和增殖中起作用[43]。

      2.1 Ras-ERK1/2介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路:研究證明,Ras依賴的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Ras-ERK1/2)途徑受到HGF / cMET的影響,主要通過促進有絲分裂發(fā)生作用,促進細胞增殖[44]。

      2.2 P38/MAPK 介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路:HGF與cMET受體的結(jié)合啟動小膜連接的GTP酶Ras的活化。激活Ras能夠進一步激活Raf,后者可以誘導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(mitogen-activated protein kinase/extracellular signal regulated kinase,MAPK/MEK)的活性。通過MEK3 / 63的信號級聯(lián)反應(yīng)能夠磷酸化p38,后者被認為是涉及應(yīng)激反應(yīng)的促分裂原活化蛋白激酶[45]。由此可見,P38/MAPK可以指導(dǎo)肝細胞應(yīng)答,促進肝細胞生成。

      2.3 PI3K/Akt介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路:磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)與蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)結(jié)合形成PI3K/Akt通路。Akt的作用是通過增加細胞存活因子防止細胞調(diào)亡。在HGF與cMET受體結(jié)合以及隨后的受體二聚化和自體磷酸化之后,被激活的受體募集信號分子Gab-1,其與PI3K相關(guān)聯(lián)。與PI3K的締合引發(fā)磷脂酰肌醇3,4-磷酸(phosphatidylinositol 3,4-biphosphate ,PIP2)和磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸 (phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate,PIP3)的產(chǎn)生,并進一步產(chǎn)生第二信使肌醇三磷酸(inositol triphosphate,IP3),從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。因此,PI3K/Akt介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路能夠作用于肝細胞再生周期的調(diào)節(jié)[45-46]。

      HGF/cMET系統(tǒng)可以通過以上3種通路,引起下游信號級聯(lián)反應(yīng),其通過多種途徑發(fā)揮作用從而產(chǎn)生生物效應(yīng),促進肝細胞增殖。再生完成后cMET被泛素化并降解,從而阻止HGF/cMET的恒定信號,阻斷其信號通路。而當HGF信號途徑中斷時,肝臟的尺寸較小并且呈現(xiàn)廣泛的細胞死亡[47]。且研究表明HGF過表達的MSC有助于肝細胞再生。綜上所述,HGF可以通過上述3條信號傳導(dǎo)通路的激活,調(diào)節(jié)肝細胞生長、存活、運動、遷移、有絲分裂,并且在肝再生中發(fā)揮重要的作用。

      此外,MSC通過旁分泌方式,能夠調(diào)節(jié)SDF-1 / CX趨化因子,釋放其他細胞因子,如胰島素樣生長因子(insulin like growth factors-1,IGF-1)、基質(zhì)細胞衍生因子-1(stromal cell derived factor-1,SDF-1)和CXC趨化性細胞因子受體-4(C-X-C chemokine receptor type 4,CXCR-4)軸[48-49]。其中IGF-1是人體代謝的重要因子,使用過量表達IGF-1的重組腺病毒能夠增加肝臟中HGF的分泌,減少肝細胞調(diào)亡并促進小鼠肝細胞增殖,改善小鼠的肝損傷。同時,BM衍生的AdIGF-I-MSC在肝臟中的應(yīng)用可以導(dǎo)致IGF-I和HGF表達增加,減少肝細胞損傷,促進肝再生[50-51]。MSC的旁分泌信號中還存在一種被稱為外泌體的重要信使,能夠誘導(dǎo)肝細胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦温褕A細胞,加速肝臟再生,減少肝損傷[52]。

      3 MSC通過直接轉(zhuǎn)分化促進肝再生

      3.1 MSC轉(zhuǎn)分化的細胞學(xué)基礎(chǔ):研究表明,MSC能夠直接轉(zhuǎn)分化為肝細胞,促進肝再生[14,16,18-19]。在對MSC促進肝再生的機制研究過程中發(fā)現(xiàn)了一種獨特的細胞,被命名為多系分化持續(xù)應(yīng)激細胞(multilineage differentiating stress enduring cell,Muse)[4,53]。Muse 細胞具有不易癌變、自我再生的特點。在重癥聯(lián)合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency,SCID)小鼠的暴發(fā)性肝炎模型中,Muse細胞通過血管滲透到受損的肝臟,與肝細胞整合后可以自發(fā)分化成肝細胞,并促進肝臟組織修復(fù)。與其他干細胞相比,Muse細胞的獨特之處在于Muse細胞是導(dǎo)入到體內(nèi)后自發(fā)分化成類似于功能性人類肝細胞的細胞,而不是在導(dǎo)入前被誘導(dǎo)成肝細胞[54]。此外,Muse細胞在早期階段也可以作為肝干細胞進行整合,在肝部分切除模型中自發(fā)分化為肝細胞、膽管細胞、竇狀內(nèi)皮細胞和庫普弗細胞等主要的肝臟成分,修復(fù)廣泛損傷的組織和器官從而參與肝再生[54]。重要的是,MSC以外的其他細胞不具有這些多能屬性。這表明Muse細胞可能參與MSC的轉(zhuǎn)分化途徑[54-55]。

      3.2 促進MSC轉(zhuǎn)分化作用:研究證實,Wnt /β-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)途徑在調(diào)節(jié)人類MSC參與的肝細胞分化中起重要作用[56]。在Wnt信號傳導(dǎo)激活后,β-連環(huán)蛋白將轉(zhuǎn)位進入細胞核并共同激活下游轉(zhuǎn)錄因子從而調(diào)節(jié)MSC的分化。此外,間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)變和相反的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變以及表觀遺傳修飾(如DNA甲基化和組蛋白乙酰化)也在MSC向肝細胞分化中起重要作用[36,55,57]。上述途徑最終都將參與MSC的分化,促進MSC向肝細胞轉(zhuǎn)變,從而誘導(dǎo)肝再生。

      4 MSC通過載入基因促進肝再生

      MSC可作為一種轉(zhuǎn)基因載體,攜帶某種促進肝細胞再生的基因進入受體,并且使該基因能夠在受體內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定表達發(fā)揮作用[58]。

      MicroRNA-27b是位于C9orf3基因9q22.1染色體上的基因內(nèi)微小RNA,參與影響血管生成、細胞增殖、轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)過程[55]。有實驗證明,MicroRNA-27b轉(zhuǎn)染脂肪來源MSC(adiposederived stem cell,ASC)后,能夠通過以下途徑提高ASC的肝再生能力[59]。在基因水平上,MicroRNA-27b能夠促進ASC中血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)的表達。HO-1不僅直接增加ASC對HGF的分泌,刺激肝細胞增殖,而且介導(dǎo)IL-1受體拮抗劑(interleukin -1 receptor antagonist ,IL-1Ra)和成纖維細胞生長因子-21(fibroblast growth factor-21,F(xiàn)GF-21)的分泌。而IL-1Ra和FGF-21則是肝臟損傷后肝臟再生和保護的重要因子。此外,PGC-1α能夠促進ASC分泌抗炎和細胞保護因子,通過旁分泌途徑發(fā)揮作用。因此,轉(zhuǎn)染MicroRNA-27b的ASCs能夠增強抗炎、保護肝臟,促進肝再生。另一個已知的細胞調(diào)亡抑制基因(B cell lymphoma-2,bcl-2)基因,能夠激活肝星狀細胞,改善肝纖維化[57,60]。研究表明,過表達bcl-2基因的BMSC能促進肝細胞樣細胞的分化,促進肝硬化大鼠肝功能的恢復(fù)[51]。由此可見,過表達bcl-2基因的BMSC在促進肝再生方面也有著應(yīng)用前景。

      5 展 望

      綜上所述,MSC能夠通過免疫系統(tǒng)、相關(guān)信號通路、細胞因子、轉(zhuǎn)分化、轉(zhuǎn)載相關(guān)基因等刺激肝細胞增殖,從而達到降低組織的炎癥反應(yīng)和促進肝再生的目的。但是目前MSC的臨床應(yīng)用仍存在一些問題,如MSC的獲得效率、最佳的轉(zhuǎn)入途徑、體內(nèi)分化等,仍需要進一步深入研究。

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