申美瑩 綜述 龐 達(dá) 審校

腫瘤生長(zhǎng)可誘發(fā)局部產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，幫助機(jī)體激活腫瘤免疫應(yīng)答。然而持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。腫瘤微環(huán)境是腫瘤的特征之一，其中浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞與炎性細(xì)胞因子或趨化因子共同構(gòu)成腫瘤周圍免疫微環(huán)境。免疫微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞相互作用產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答抑制腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)也能導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

長(zhǎng)鏈非編碼RNAs(Long non-coding RNA，LncRNAs)是轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸的一類不編碼蛋白質(zhì)的RNA，其突變或表達(dá)異常與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[1]。結(jié)構(gòu)上，LncRNAs缺乏顯著開放閱讀框，具有與mRNAs相似的結(jié)構(gòu)特征，包括5′端帽子、3′端多聚腺苷酸尾、外顯子、內(nèi)含子和剪接位點(diǎn)等序列特征。LncRNAs通過(guò)染色質(zhì)重塑、組蛋白修飾和RNA代謝等多種生物學(xué)過(guò)程在表觀遺傳水平、轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)。近年來(lái)的研究表明，LncRNAs可通過(guò)調(diào)控腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞的發(fā)育和分化，影響機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答；同時(shí)也通過(guò)調(diào)控免疫細(xì)胞功能調(diào)控免疫相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)及相關(guān)通路，從而影響腫瘤相關(guān)免疫微環(huán)境。本文就LncRNAs在腫瘤相關(guān)免疫微環(huán)境中的調(diào)控作用進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 腫瘤免疫微環(huán)境

持續(xù)的慢性炎癥刺激可以誘導(dǎo)基因突變及DNA的損傷，增加了基因組的不穩(wěn)定性，使機(jī)體癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。機(jī)體首先通過(guò)基因修復(fù)、老化和細(xì)胞凋亡等途徑內(nèi)源性抑制腫瘤發(fā)生。同時(shí)凋亡細(xì)胞釋放的危險(xiǎn)信號(hào)和腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原刺激固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，募集和活化NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(Dendritic cell，DC)和T淋巴細(xì)胞釋放γ干擾素(Interferon-γ，IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor，TNF-α)、白介素(Interleukin，IL)-12和穿孔素等細(xì)胞因子外源性抑制腫瘤發(fā)生。在炎性環(huán)境下殘存的腫瘤細(xì)胞與適應(yīng)性免疫細(xì)胞相互作用將經(jīng)歷一個(gè)平衡期，而后腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞相互作用誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞表達(dá)免疫抑制分子PD-1或CTLA-4；誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞(Regulatory T cell，Treg)并釋放抑制性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(Transforming growth factor，TGF-β)和IL10；誘導(dǎo)抗腫瘤作用的I型巨噬細(xì)胞(M1)向II型巨噬細(xì)胞(M2)極化；募集骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cell，MDSC)，產(chǎn)生免疫逃逸環(huán)境促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)展[3]。但是腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞與免疫微環(huán)境的作用機(jī)制尚有待深入研究。

2 LncRNA與腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞

大量研究已經(jīng)證明LncRNAs通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞增殖凋亡、腫瘤細(xì)胞耐藥和腫瘤轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)過(guò)程，調(diào)控腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展[4]。最近文獻(xiàn)報(bào)道LncRNAs的異常表達(dá)也影響免疫細(xì)胞的分化、發(fā)育和功能。

2.1 LncRNAs與固有免疫細(xì)胞

巨噬細(xì)胞可通過(guò)分泌TNF-α等細(xì)胞因子殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞。THRIL是TNF-α和hnRNPL相關(guān)免疫調(diào)節(jié)LncRNA。在單核細(xì)胞中THRIL通過(guò)與hnRNPL相互作用影響TNF-α的轉(zhuǎn)錄[5]。此外，在小鼠的巨噬細(xì)胞中，lincRNA-EPS可在轉(zhuǎn)錄水平限制免疫相關(guān)基因表達(dá)。誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)巨噬細(xì)胞lincRNA-EPS基因缺失后，免疫反應(yīng)相關(guān)基因表達(dá)水平相對(duì)升高，小鼠表現(xiàn)更劇烈的炎癥反應(yīng)[6]。由此可見，巨噬細(xì)胞中LncRNAs可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌及免疫相關(guān)基因的表達(dá)，影響腫瘤免疫微環(huán)境中炎癥反應(yīng)的發(fā)生。另有研究表明，LncRNA TCONS_00019715在M1型巨噬細(xì)胞中的表達(dá)要高于M2型巨噬細(xì)胞。當(dāng)敲降巨噬細(xì)胞中TCONS_00019715時(shí)，M1型巨噬細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物減少，同時(shí)M2型標(biāo)志物增多，證明TCONS_00019715在巨噬細(xì)胞極化中起著重要作用[7]。因此，外源性誘導(dǎo)LncRNAs的表達(dá)增加，可使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M1表型轉(zhuǎn)化，從而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤效應(yīng)。

DC是哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)中功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，能誘導(dǎo)特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(Cytotoxic T lymphocyte，CTL)生成并產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。Cao等[8]發(fā)現(xiàn)，lncDC特異性高表達(dá)于DC，在DC分化中起著重要調(diào)控作用。其機(jī)制是lncDC通過(guò)抑制STAT3去磷酸化，影響其翻譯后修飾，從而促進(jìn)DC的分化和提高抗原提呈功能。在腫瘤微環(huán)境中，lncDC的表達(dá)降低導(dǎo)致DC分化能力下降，進(jìn)而抗原提呈能力減弱，抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)能力低下。因此，在腫瘤微環(huán)境中LncRNAs可通過(guò)調(diào)控固有免疫細(xì)胞的發(fā)育和分化，影響抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)。

2.2 LncRNAs與適應(yīng)性免疫細(xì)胞

T淋巴細(xì)胞是參與抗腫瘤免疫應(yīng)答的重要適應(yīng)性免疫細(xì)胞。初始CD4+T細(xì)胞在不同的細(xì)胞因子誘導(dǎo)下分化為不同亞型的效應(yīng)細(xì)胞。Th1細(xì)胞輔助CD8+T細(xì)胞分化為CTL參與抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究顯示各種T細(xì)胞亞型中LncRNA的表達(dá)具有高度特異性。C-Maf基因是細(xì)胞核內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)T細(xì)胞分化起著重要調(diào)控作用。其上游存在一個(gè)LncRNA，命名為linc-MAF-4，特異性的高表達(dá)于Th1細(xì)胞。在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)敲降初始CD4+T細(xì)胞中的linc-MAF-4時(shí)，Th1細(xì)胞可向Th2細(xì)胞分化[9]。因此，linc-MAF-4通過(guò)調(diào)控Th1細(xì)胞發(fā)育影響T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)。LincRNA NeST也在Th1細(xì)胞分化過(guò)程中起調(diào)節(jié)作用。NeST位于IFN-γ基因附近，表達(dá)于CD4+Th1細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞。NeST表達(dá)依賴轉(zhuǎn)錄因子T-bet和STAT4，順式調(diào)控IFN-γ的表達(dá)[10]。LincRNA NeST通過(guò)調(diào)控IFN-γ的表達(dá)影響T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，受T細(xì)胞抑制分子CD244誘導(dǎo)表達(dá)的lncRAN-CD244，可作用于CD8+T細(xì)胞染色質(zhì)中infg/tnfα基因啟動(dòng)子區(qū)域，抑制IFN-γ和TNF-α表達(dá)，從而使抗腫瘤免疫能力減弱[11]。Pang等[12]利用高通量測(cè)序及基因芯片的方法，發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞特異性的一系列LncRNAs，在CD8+T細(xì)胞的各種生物學(xué)功能中發(fā)揮著作用。

在腫瘤微環(huán)境中，Treg細(xì)胞及其分泌抑制性細(xì)胞因子誘導(dǎo)免疫逃逸環(huán)境促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)展。Xia等[13]發(fā)現(xiàn)Smad3基因上游存在一種非編碼RNA lnc-Smad3，在Treg分化發(fā)育過(guò)程中起調(diào)控作用。過(guò)表達(dá)lnc-Smad3后Treg分化發(fā)育受阻，同時(shí)Treg分泌的IL-10也顯著下降。因此，lnc-Smad3表達(dá)可提高抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)。

然而，Xiong等[14]發(fā)現(xiàn)linc-POU3F3通過(guò)增加腫瘤微環(huán)境Treg的分布，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖。EGFR阻斷劑用于治療轉(zhuǎn)移性直腸癌和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌等多種癌癥。其作用之一是通過(guò)減少Treg增加腫瘤特異性CTL的活性從而抑制腫瘤發(fā)展。Lnc-EGFR通過(guò)與EGFR結(jié)合穩(wěn)定其活性，激活下游AP-1/NF-AT1通路表達(dá)Foxp3，使CD4+T細(xì)胞向Treg亞群分化。裸鼠肝癌模型中，外源性誘導(dǎo)過(guò)表達(dá)lnc-EGFR的CD4+T細(xì)胞，腫瘤明顯增大，證實(shí)lnc-EGFR誘導(dǎo)Treg分化，從而促進(jìn)肝癌的發(fā)生與發(fā)展[15]。由此可見，LncRNAs可能通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)Treg分化而參與調(diào)控機(jī)體的腫瘤免疫逃逸。綜上所述，在腫瘤免疫治療中，這些具有細(xì)胞特異性的LncRNAs作為高度特異性的靶向分子能調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的功能或誘導(dǎo)其分化，或許成為一種潛在治療靶點(diǎn)提供新的治療思路。

3 LncRNAs與炎癥相關(guān)細(xì)胞因子

研究表明，多種炎性細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展。IL-6是一種炎癥相關(guān)細(xì)胞因子，能夠增強(qiáng)腫瘤生存信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路JAK/STAT的活化。在結(jié)腸炎相關(guān)癌癥中IL-6作為促癌因子，不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖同時(shí)還抑制癌前病變細(xì)胞發(fā)生凋亡[16]。Wang等[17]通過(guò)基因芯片從肝腫瘤干細(xì)胞中篩選出了lnc-DILC(LncRNA down-regulated in liver cancer stem cells)，并發(fā)現(xiàn)lnc-DILC通過(guò)結(jié)合IL-6啟動(dòng)子區(qū)域，阻斷下游IL-6的轉(zhuǎn)錄和翻譯，是IL-6的負(fù)向調(diào)控因子。在肝腫瘤干細(xì)胞中l(wèi)nc-DILC的表達(dá)明顯低于非腫瘤干細(xì)胞，使IL-6在腫瘤干細(xì)胞中表達(dá)增加，通過(guò)自分泌的方式激活JAK/STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的增殖，進(jìn)而促進(jìn)肝癌的發(fā)生。

LincRNA-COX2位于1號(hào)染色體上Ptgs2/COX2基因的近段，是小鼠巨噬細(xì)胞中受NF-κB信號(hào)控制的早期炎癥基因，對(duì)多種炎癥基因的表達(dá)有調(diào)控作用，平衡著炎癥反應(yīng)的發(fā)生[18]。Tong等[19]研究發(fā)現(xiàn)，lincRNA-COX2在小鼠腸上皮細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)Mi-2型/核小體和脫乙?；?Mi-2型/NuRD)抑制復(fù)合體募集到IL-12β啟動(dòng)子區(qū)域，引起該區(qū)域組蛋白發(fā)生表觀遺傳修飾，抑制IL-12β基因轉(zhuǎn)錄。因此，LncRNAs通過(guò)調(diào)控炎性基因的轉(zhuǎn)錄，從而影響炎癥反應(yīng)的發(fā)生。CC類趨化因子配體5(Chemokine C-C motif ligand 5，CCL5)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有研究表明，腫瘤周圍浸潤(rùn)的DC通過(guò)分泌CCL5促進(jìn)結(jié)腸癌的侵襲轉(zhuǎn)移，而LncRNA MALAT-1參與這個(gè)過(guò)程[20]。腫瘤細(xì)胞可過(guò)表達(dá)環(huán)氧合酶-2(COX-2)及其代謝產(chǎn)物前列腺素E2(PGE2)，COX-2/PGE2在腫瘤微環(huán)境中，以多種機(jī)制抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能，同時(shí)還可促進(jìn)Treg和MDSC的作用，產(chǎn)生腫瘤免疫逃逸[21]。研究發(fā)現(xiàn)，在TAMs及MDSCs，通過(guò)COX-2/PGE2途徑調(diào)整PD-L1的表達(dá)導(dǎo)致免疫抑制微環(huán)境[22]。LncRNA-PACER(p50-associated COX-2 extragenic RNA)位于COX-2基因上游，通過(guò)結(jié)合抑制性因子p50，NF-κB復(fù)合物，調(diào)控COX-2基因的表達(dá)[23]。PACER是否調(diào)控PD-L1的表達(dá)仍需進(jìn)一步深入研究。綜上所述腫瘤免疫微環(huán)境中，LncRNAs通過(guò)調(diào)控炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，參與腫瘤免疫逃逸，從而影響腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移。

4 LncRNAs與炎性信號(hào)通路

腫瘤細(xì)胞分泌多種免疫抑制性細(xì)胞因子，介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸。其中多效性的細(xì)胞因子TGF-β既通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡來(lái)抑制腫瘤，還通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞的增殖遷移和侵襲能力促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。研究人員通過(guò)基因芯片結(jié)合分子生物學(xué)技術(shù)，在肝癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)LncRNA-ATB(LncRNA activated by TGF-β)在受到TGF-β的刺激后表達(dá)明顯增加。LncRNA-ATB通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-200家族，上調(diào)其靶基因ZEB1和ZEB2，促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和肝癌細(xì)胞的侵襲能力[24]。LncRNA-ATB作為TGF-β信號(hào)通路促癌作用因子，可能作為抗轉(zhuǎn)移治療的潛在靶點(diǎn)。

在腫瘤微環(huán)境中持續(xù)的炎癥反應(yīng)引起的NF-κB信號(hào)通路異常激活，導(dǎo)致NF-κB靶基因的異常表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。因此，NF-κB被認(rèn)為是聯(lián)系炎癥與腫瘤的重要橋梁。Liu等[25]利用LncRNA芯片檢測(cè)多種炎癥因子，利用TNF-α和IL-1β等刺激乳腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)了與NF-κB相互作用的LncRNA-NKILA(NF-κB interacting long noncoding RNA)。NKILA與NF-κB/IκB形成一個(gè)穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制NF-κB激活。在小鼠模型中，過(guò)表達(dá)NKILA可降低NF-κB活性，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。不僅在乳腺癌中，在黑色素瘤、舌鱗狀細(xì)胞癌等其他癌癥中也得到證實(shí)，NKILA是通過(guò)相同的途徑抑制癌癥增殖與轉(zhuǎn)移[26]。

5 小結(jié)與展望

不同于蛋白編碼基因，LncRNAs是一類具有細(xì)胞和組織特異性的長(zhǎng)鏈非編碼分子，在炎癥反應(yīng)、腫瘤免疫和病毒感染等多種疾病中調(diào)節(jié)生物學(xué)活性。LncRNAs在腫瘤中的研究有很多，然而其中很少探討LncRNAs對(duì)機(jī)體的腫瘤免疫微環(huán)境的影響。研究已證明，LncRNAs表達(dá)在各種類型的免疫細(xì)胞中調(diào)控其分化及功能。LncRNAs在腫瘤微環(huán)境中對(duì)免疫應(yīng)答的影響尚須深入研究。從腫瘤自身和宿主免疫微環(huán)境兩方面，加深理解LncRNAs增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答作用，有助于探索腫瘤免疫治療耐藥機(jī)制，為腫瘤免疫治療提供新思路。

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