馮婷婷 王佳賀

在抗生素耐藥性日益增長的情況下,為重癥老年病人選擇合適的抗菌藥物進(jìn)行有效治療更加具有挑戰(zhàn)性。老年病人因其自身重要組織器官功能減退,對(duì)藥物的耐受力降低,因此針對(duì)老年重癥病人抗生素的使用要求更為嚴(yán)格。本文就老年重癥病人臨床抗生素的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 老年重癥病人的耐藥特點(diǎn)及因素

老年重癥病人是指年齡≥60歲伴有嚴(yán)重感染的病人,此類病人的年齡較大、病情復(fù)雜、自身免疫狀態(tài)偏低,有些病人患有多種基礎(chǔ)疾病或長期反復(fù)使用廣譜抗菌藥物可導(dǎo)致機(jī)體各個(gè)器官及系統(tǒng)不同程度的損傷。這些因素直接影響了重癥病人對(duì)抗生素的耐藥性及抗生素治療效果。黃一航[1]的研究證明,引起老年重癥病人院內(nèi)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括基礎(chǔ)疾病數(shù)量、住院時(shí)間、侵入性操作次數(shù)、呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)間、抗菌藥物的應(yīng)用時(shí)間等。侵入性操作的增多及住院時(shí)間的延長使得機(jī)體接觸病原菌幾率增加,機(jī)體感染細(xì)菌的可能性增大。此外,老年重癥病人因反復(fù)感染多次入院治療,抗菌藥物的應(yīng)用時(shí)間延長以及不合理用藥,可進(jìn)一步誘導(dǎo)耐藥。高艷平[2]的研究發(fā)現(xiàn),所有受試?yán)夏瓴∪酥?抗生素的使用率可達(dá)61.2%,其中不合理用藥占30.72%,主要包括用藥時(shí)機(jī)不合理、用藥劑量不當(dāng)、藥物品種選擇或藥物聯(lián)用不合理、無指征用藥及藥物所用的溶媒選擇不合理等方面。不合理用藥在實(shí)際用藥過程中并不少見,是老年重癥病人感染不可忽視的因素之一[3]。

2 老年病人的重癥感染

老年病人的重癥感染主要表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)感染,病原菌以革蘭陰性菌為主,其原因是革蘭陰性菌廣泛存在于自然界中,可通過多種途徑傳播。老年重癥病人抵抗力弱,存在多種基礎(chǔ)疾病且可能已經(jīng)反復(fù)入院治療,內(nèi)源性傳播引起感染的概率也隨之增加,同時(shí)也不除外革蘭陽性菌和真菌引起的合并感染。老年重癥病人的呼吸系統(tǒng)感染與氣管導(dǎo)管置入、氣管切開等侵入性操作密不可分,此類操作能破壞病人口咽部的正常屏障功能而導(dǎo)致氣道無法有效清除分泌物,同時(shí)氣道上皮的損傷所導(dǎo)致的炎癥會(huì)造成細(xì)菌的粘附與寄生,而氣管切開等操作導(dǎo)致呼吸道失去了對(duì)空氣的濕化與溫化作用引起痰痂的形成[4]；管道本身也是細(xì)菌滋生的重要場所,此類侵入性操作誘發(fā)的呼吸系統(tǒng)感染能嚴(yán)重影響到原發(fā)疾病的治療,甚至加快病人死亡。

老年重癥病人的泌尿系統(tǒng)感染也較為常見,主要與病人長期留置尿管有關(guān),病人較少以泌尿系統(tǒng)感染作為原發(fā)疾病(有報(bào)道過因行輸尿管鏡取石術(shù)引起嚴(yán)重泌尿系統(tǒng)感染的比例約為4.6%[5]),多見于腦卒中或腦損傷長期臥床病人。隨著病人昏迷時(shí)間的延長,住院時(shí)長也大幅增加,病人在醫(yī)院環(huán)境的暴露時(shí)間亦隨之增加,遭受相關(guān)病原菌感染的風(fēng)險(xiǎn)加大[6]。有研究顯示,泌尿系統(tǒng)感染以革蘭陰性菌多見,其次為革蘭陽性菌及真菌[7]。近年來,肺炎克雷白菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌及白色念珠菌感染也有上升趨勢(shì),特別是高齡、長期臥床及留置尿管的老年女性病人，其致病菌多為白色念珠菌[7-8]。

少部分老年重癥感染的病人表現(xiàn)為血液系統(tǒng)及消化系統(tǒng)感染。長期或大量應(yīng)用廣譜抗生素可造成腸道內(nèi)環(huán)境改變,腸道菌群出現(xiàn)不同程度的移位及失調(diào),腸道中大量革蘭陰性桿菌可移位至其他器官及系統(tǒng)中,引發(fā)血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及其他器官的感染。

3 抗生素選擇

對(duì)于抗生素的合理選用應(yīng)首先根據(jù)血及相關(guān)部位的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果,按照臨床經(jīng)驗(yàn)性用藥原則,選取相對(duì)敏感抗生素進(jìn)行治療,老年重癥病人應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用敏感抗生素且避免使用超廣譜抗生素,以免耐藥菌株的產(chǎn)生,有氣管插管等侵入性操作的病人可進(jìn)行導(dǎo)管內(nèi)細(xì)菌培養(yǎng),結(jié)合血培養(yǎng)結(jié)果選用更加有效的抗生素。

3.1β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌譜較廣,肝腎毒性低,是老年重癥病人抗感染治療常用藥,尤其適用于革蘭氏陰性菌的治療[9]。但由于老年重癥病人的機(jī)體特異性,常常會(huì)出現(xiàn)用藥劑量不足或藥物代謝不全的情況。目前,老年重癥病人使用β-內(nèi)酰胺類抗生素進(jìn)行抗感染治療效果逐漸達(dá)不到預(yù)期水平。

3.1.1 青霉素類:青霉素類抗生素(如阿莫西林、氨芐西林、哌拉西林等)治療重癥感染時(shí),致病菌對(duì)藥物的敏感性降低。Zander等[10]研究了哌拉西林在嚴(yán)重感染病人的血藥濃度情況,發(fā)現(xiàn)1 d內(nèi)不同時(shí)段哌拉西林血藥濃度變化相當(dāng)大,且約有50%～60%病人的血藥濃度達(dá)不到治療所需的濃度。因此,單獨(dú)使用青霉素類抗生素已不能很好地控制重癥感染。

3.1.2 頭孢菌素類:三、四代頭孢類抗生素已是重癥病人常用的經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物,其在臨床上的廣泛應(yīng)用不僅導(dǎo)致了細(xì)菌逐年增加的耐藥率,也發(fā)生了較多的藥物不良反應(yīng)。老年重癥病人身體各器官及系統(tǒng)功能減退,對(duì)藥物的代謝排泄減慢,且病人可能需要大量應(yīng)用抗生素以達(dá)到治療目的,其藥物的代謝率不可預(yù)測,應(yīng)用藥物后造成的遠(yuǎn)期影響無法評(píng)估。Punyawudho等[11]研究發(fā)現(xiàn),老年重癥病人血尿素氮/血清肌酐比值對(duì)頭孢類抗生素清除率有顯著影響。因此,除了經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢菌素治療外,需結(jié)合臨床實(shí)際情況及細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果優(yōu)化給藥方案,在使用有效的基礎(chǔ)上盡量避免誘導(dǎo)耐藥菌的出現(xiàn)。

3.1.3 碳青霉烯類:碳青霉烯類抗生素抗菌譜更廣,殺菌作用更強(qiáng),通常不作為抗感染治療的一線抗生素,常用于治療不明病原體引起的嚴(yán)重感染或其他藥物無法控制的嚴(yán)重感染。目前該類藥物的耐藥性較低,這與該類抗生素的使用頻率相關(guān),但近幾年,碳青霉烯類抗生素的耐藥率也所有增加,特別是多重耐藥菌的出現(xiàn)及耐藥基因的變異,碳青霉烯類抗生素的合理使用應(yīng)更加得到重視。亞胺培南是目前可作為臨床上治療銅綠假單胞菌等重癥感染的首選藥物,銅綠假單胞菌容易對(duì)亞胺培南產(chǎn)生選擇性及誘導(dǎo)性耐藥,重癥感染推薦2種以上抗生素聯(lián)合用藥。美羅培南是新一代碳青霉烯類抗生素,除了強(qiáng)抗菌活性,又有抑制β-內(nèi)酰胺酶的作用,適用于革蘭陽性菌或需/厭氧菌引起的混合感染。比阿培南對(duì)革蘭陰性菌有較強(qiáng)的敏感性,高于一些其他碳青霉烯類抗生素的敏感率,比阿培南對(duì)革蘭陽性菌也敏感,選擇比阿培南作為經(jīng)驗(yàn)用藥,能更好的控制革蘭陽性菌和陰性菌引起的感染[12]。相較于其他碳青霉烯類抗生素,比阿培南肝腎功能損傷和神經(jīng)學(xué)功能紊亂等不良反應(yīng)極罕見，因其安全性和有效性,被推薦為老年病人的重要抗感染藥物[13-14]。

3.2 氨基糖苷類 臨床上不單獨(dú)使用氨基糖苷藥物治療嚴(yán)重革蘭陰性桿菌感染,氨基糖苷類藥物主要與β-內(nèi)酰胺類藥物或者氟喹諾酮類藥物聯(lián)合使用,可用于治療嚴(yán)重感染或耐藥菌所致的感染。研究表明,氨基糖苷類與β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合使用治療重癥感染比單獨(dú)應(yīng)用氨基糖苷類能更好地降低早期死亡率[15]。然而,此類藥物的劣勢(shì)為狹窄的治療窗和藥物毒理作用,特別是在老年重癥病人中,這些劣勢(shì)限制了氨基糖苷類藥物的廣泛使用。

3.3 氟喹諾酮類 氟喹諾酮類抗菌藥物是人工合成的抗菌藥物。隨著氟喹諾酮藥物在臨床上的廣泛使用,革蘭陰性菌的耐藥率顯著增加。 左氧氟沙星對(duì)不同革蘭陰性菌的耐藥率差異較大。臨床上左氧氟沙星的不良反應(yīng)較明顯,而加替沙星不僅保持了穩(wěn)定的敏感性,而且具有更好的安全性和耐受性,屬于廣譜氟喹諾酮類抗菌藥物,對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有較強(qiáng)的殺菌作用,能用于多種感染性疾病的治療。研究表明,加替沙星能夠顯著提高老年重癥病人的臨床療效,有效控制病人病情,并且病人的不良反應(yīng)(如胃腸道反應(yīng)、皮疹和肝功能損傷)較少,有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值[16]。

4 抗生素的降階梯治療

抗生素降階梯療法,即在治療初期選用最佳的廣譜抗生素,迅速有效的控制感染,在感染控制后的3 d內(nèi),根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果將廣譜抗生素更改為普通抗生素,便于實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療,增加總體抗菌效果的治療方法。該療法經(jīng)過兩種不同階段的整體治療,即“經(jīng)驗(yàn)性療法”和“目標(biāo)療法”,兩者應(yīng)該是統(tǒng)一的、有機(jī)的。降階梯療法不僅可以為老年重癥病人提供適當(dāng)?shù)某跏贾委?而且可以使病人避免不必要地使用抗菌藥物。先前的一項(xiàng)研究指出,早期使用降級(jí)抗生素療法可以有效地防止有良好預(yù)后病人的病情進(jìn)一步發(fā)展[17]。

細(xì)菌耐藥問題是抗生素治療過程中不可避免的問題。在老年病人嚴(yán)重感染的情況下,應(yīng)根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)情況和感染控制狀況及時(shí)進(jìn)行降階梯治療,以避免抗生素過度使用引起的抗菌素耐藥性。抗生素降階梯療法重點(diǎn)在于用藥的早期性和及時(shí)性,這樣不僅可以降低病死率,還能夠減少耐藥菌株的產(chǎn)生。

綜上所述,老年重癥病人抗生素的治療情況仍然十分嚴(yán)峻,針對(duì)不同類型的感染及病人細(xì)菌培養(yǎng)情況進(jìn)行合理用藥是減少病死率及細(xì)菌耐藥性的關(guān)鍵。同時(shí),還可縮短老年病人的住院時(shí)間、抗生素的靜脈用藥時(shí)間,避免不必要的侵入性操作,減少感染的可能性,臨床醫(yī)生應(yīng)更慎重考量老年病人的整體狀況,優(yōu)化治療方案。