侯莉娟+時凱旋+徐萌+劉曉莉+喬德才

摘 要：通過人工干預腦內(nèi)乳酸濃度，觀察能量代謝對大鼠蒼白球內(nèi)側部（globus pallidus internal segment，GPi）神經(jīng)元電活動的影響，從腦能量代謝角度揭示GPi神經(jīng)元在運動性中樞疲勞中的可能作用機制。方法：Wistar大鼠隨機分為安靜對照組（CG）、乳酸干預組（10 mmol/L組、100 mmol/L組）。采用玻璃微電極記錄到GPi神經(jīng)元穩(wěn)定電信號后，于側腦室微量注射乳酸阻斷劑（alpha-cyano-4-hydroxycinnamate，4-CIN），觀察記錄到神經(jīng)元電活動變化情況，對其進行統(tǒng)計分析。結果：與CG組相比，4-CIN1和4-CIN2組神經(jīng)元放電頻率均明顯降低（P<0.01），4-CIN2組神經(jīng)元放電頻率較4-CIN1組明顯降低（P<0.05）；與CG組相比，4-CIN1規(guī)則放電比例顯著降低（P<0.05），不規(guī)則放電和爆發(fā)式放電比例顯著升高（P<0.05），4-CIN2組規(guī)則放電數(shù)目較4-CIN1組顯著降低（P<0.01），不規(guī)則放電和爆發(fā)式放電均顯著升高（P<0.01）。結論：4-CIN影響神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細胞之間的乳酸轉運過程引起GPi內(nèi)乳酸轉運障礙，抑制GPi神經(jīng)元放電活動，且抑制作用存在劑量依賴；由此推測，阻斷神經(jīng)元對乳酸的攝取與利用可能是導致神經(jīng)元電活動變化的原因之一。

關鍵詞：腦乳酸；蒼白球內(nèi)側部；腦能量代謝；神經(jīng)元電活動

中圖分類號：G 804.2 學科代碼：040302 文獻標識碼：A

Abstract： Objective： Based on brain energy metabolism， we investigated effects of lactate intervention on spontaneous firing of GPi in rats to reveal the possible mechanism of neuronal electrical activity in exercise-induced fatigue. Methods： Male Wistar rats were randomly divided into control group （CG）， lactate intervention group （4-CIN） respectively for 10 mmol/L group and 100 mmol/L group.We used the extracellular glass microelectrode technique to record the stable neural firing signal， then observe effect of intracerebroventricular injections of brain lactate blockers （4-CIN） on neural firing. Results： Compared with the control group， the neural firing rates in 4-CIN1 and 4-CIN2 significantly reduced and 4-CIN2 was lower than 4-CIN1 （P<0.01）. The percentage of regular firing pattern neurons in 4-CIN1 reduced compared with control group （P<0.05）， while the irregular firing pattern and burst neurons increased （P<0.05）； the percentage of regular firing pattern neurons in 4-CIN2 were markedly lower than 4-CIN1 （P<0.01）， while the irregular firing pattern and burst neurons were observably higher （P<0.01）. Conclusion： The dysfunction of lactate transport caused by the blocking of lactate conduction between neurons and astrocytes could inhibit the spontaneous firing of GPi's neurons， and the inhibition effects depended on the dose of 4-CIN. It is supposed that one of the possible mechanism of changes in neural firing activity was the block of lactate uptake and utilization in neurons.

Keywords： brain lactate； globus pallidus internal segment； brain energy metabolism； neuronal electrical activity

運動疲勞的產(chǎn)生由中樞和外周系統(tǒng)共同介導。當前研究認為運動疲勞產(chǎn)生的重要機制之一是神經(jīng)沖動不能持續(xù)有效到達所支配的肌肉，該過程的生理基礎是中樞能量代謝的失衡。乳酸一直以來被認為是代謝產(chǎn)物或中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧的標志[1]，乳酸穿梭假說（astrocyte-to-neuron lactate shuttle， ANLSH）提出，當神經(jīng)元內(nèi)葡萄糖和乳酸共同存在時，神經(jīng)元能夠優(yōu)先利用乳酸供能[2-3]。研究表明，大鼠和人腦內(nèi)存在胞外“乳酸池”[4]，能夠為腦內(nèi)神經(jīng)元功能活動提供源源不斷的能量[5]。本實驗室的前期研究發(fā)現(xiàn)，微量注射腦乳酸阻斷劑，大鼠皮層腦電功率下降、運動能力下降[6]，同時對大鼠腦內(nèi)乳酸水平動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，腦乳酸水平在力竭運動后期、力竭即刻及恢復期都發(fā)生顯著降低[7]。表明運動疲勞的產(chǎn)生與乳酸代謝介導的腦區(qū)神經(jīng)電活動密切相關。endprint

蒼白球內(nèi)側部（globus pallidus internal segment，GPi）是“皮層—基底神經(jīng)節(jié)—丘腦—皮層”運動控制環(huán)路中的重要環(huán)節(jié)[8]，運動疲勞的出現(xiàn)主要是由于GPi神經(jīng)元興奮對皮層神經(jīng)元產(chǎn)生去興奮作用[9]。這種神經(jīng)元電活動的改變是否與腦內(nèi)乳酸濃度的降低或乳酸轉運障礙有關，目前還缺乏實驗證據(jù)；因此，本研究從腦能量代謝和神經(jīng)電生理角度，通過腦乳酸阻斷劑4-CIN干預腦內(nèi)乳酸濃度，試圖解釋腦乳酸濃度的改變對大鼠基底神經(jīng)節(jié)輸出核團之一GPi神經(jīng)元電活動的影響，為運動疲勞的腦能量代謝和神經(jīng)元電活動的可能機制研究提供理論依據(jù)。

1 實驗對象與儀器設備

1.1 實驗對象

選用8周齡健康雄性Wistar大鼠，體重（280±10） g，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供（生產(chǎn)許可證號：SCXK京2012-0001）。大鼠在實驗室適應性飼養(yǎng)3 d（分籠飼養(yǎng)），自由飲水進食（術前進食除外），24 h晝夜循環(huán)光照，室溫保持在（22±2） ℃。隨機分為對照組（CG）、乳酸干預組（alpha-cyano-4-hydroxycinnamate，4-CIN），包括10 mmol/L組（4-CIN1）、100 mmol/L組（4-CIN2），每組7只，共計21只。

1.2 實驗儀器與試劑

SN-3N腦立體定位儀、SM-21微量推進器、POWERLAB電生理記錄分析系統(tǒng)、P-21玻璃微電極拉制儀、AXONPATCH-1D電生理信號放大器、MF-5362顱骨鉆、Millipore014超純水過濾系統(tǒng)；人工腦脊液（artificial cerebrospinal fluid，aCSF）各組（濃度）分別為Nacl（124 mM）、KCl（3 mM）、NaHCO3（26 mM）、NaH2PO4·2H2O（26 mM）、MgSO4·7H2O（2.0 mM）、CaCl2（2.0 mM）及C6H12O6·H2O（10 mM），pH為7.4，用0.2 uM無菌過濾器過濾，冷藏備用。

2 研究方法

2.1 大鼠側腦室微量注射套管植入手術

適應性飼養(yǎng)后，10%水合氯醛麻醉，暴露顱骨并固定在腦立體定位儀上（日本成茂），前后囟處于同一水平面。根據(jù)Paxinos & Watson大鼠腦立體定位圖譜，以50 μm/s的速度將微量注射套管植入側腦室（AP：0.9 mm ，L：1.5 mm，H：3.5 mm）；牙科水泥固定注射套管以備側腦室給藥，注射地塞米松注射液以緩解術后腦水腫。術后恢復4～5 d，待其能夠正常行動與飲食。

2.2 胞外電信號采集

10%水合氯醛按3.5 mL/kg腹腔注射麻醉大鼠，固定在腦立體定位儀上，術中施加2%鹽酸普魯卡因局部麻醉。電極插入GPi（AP：-2.8 mm，L：2.9 mm，H：7.6 mm）。當穩(wěn)定記錄到神經(jīng)元電信號后，微量推進器向側腦室內(nèi)注射腦乳酸阻斷劑，注射速度為0.5 μL/min，持續(xù)注射10 min；CG組大鼠施以相同劑量的人工腦脊液，分別記錄GPi神經(jīng)元電活動。玻璃微電極尖端直徑3～5 μm，阻抗3～8 MΩ，內(nèi)灌 3 mol/L NaCl 溶液。記錄信號經(jīng) AXONPATCH-1D放大器，輸入PowerLab信號處理系統(tǒng)。

2.3 組織學定位

對信噪比滿足3∶1和放電穩(wěn)定的神經(jīng)元進行記錄；信號采集結束后，記錄電極沖灌滂胺天藍，電泳標記電極尖端位置，電泳時間10 min。常規(guī)灌流、固定、切片，使用光學顯微鏡鑒定記錄電極尖端所在位置。

2.4 數(shù)據(jù)處理

使用Lab Chart8.0進行線下分析，包括神經(jīng)元放電形式、神經(jīng)元放電數(shù)目、神經(jīng)元放電形式百分比、神經(jīng)元放電頻率、平均峰峰間隔直方圖（interspike interval histogram，ISIH）等，結果均以平均數(shù)±標準差表示，組間神經(jīng)元放電頻率和放電形式分析采用One-Way ANOVA分析，百分比數(shù)據(jù)的比較用卡方檢驗，P<0.05表示差異具有顯著性，P<0.01表示差異具有非常顯著性。

3 結果

3.1 GPi神經(jīng)元放電特征

GPi神經(jīng)元放電形式主要分為規(guī)則放電、不規(guī)則放電和爆發(fā)式放電3種形式，原始記錄如圖2A所示；采用ISIH對神經(jīng)元的放電形式篩選[10]，規(guī)則放電的ISIH表現(xiàn)呈對稱性分布，不規(guī)則放電的ISIH呈隨機分布，爆發(fā)式放電的ISIH則呈正偏態(tài)分布，且表現(xiàn)出明顯的衰減趨勢[11]，如圖2B所示；從自相關圖可見，規(guī)則放電自相關圖無偏態(tài)峰出現(xiàn)，比較均勻；不規(guī)則放電自相關圖中出現(xiàn)偏態(tài)“峰”，但與爆發(fā)式放電偏態(tài)“峰”相比，“峰”的震蕩性較?。槐l(fā)式放電自相關圖呈現(xiàn)震蕩性很強的峰，且單位時間內(nèi)統(tǒng)計到的鋒電位個數(shù)主要集中在中心小于15 ms的位置，如圖2C所示。

3.2 微量注射4-CIN對GPi神經(jīng)元電活動的影響

3.2.1 微量注射4-CIN對GPi神經(jīng)元放電頻率的影響

CG組、4-CIN1組和4-CIN2組各記錄到神經(jīng)元放電個數(shù)分別為61、60、58個，微量注射不同濃度4-CIN對大鼠GPi神經(jīng)元電活動產(chǎn)生明顯影響。干預組神經(jīng)元放電頻率較CG組（18.53±1.35） Hz明顯降低（P<0.01），4-CIN2組神經(jīng)元放電頻率（4.10±0.74） Hz較4-CIN1組（9.21±1.48） Hz明顯降低（P<0.05），說明微量注射4-CIN阻斷神經(jīng)元對乳酸的攝取和利用，導致神經(jīng)元放電頻率降低，并且較高濃度的4-CIN比較低濃度的抑制作用更明顯，如圖3和圖4所示。

3.2.2 微量注射4-CIN對GPi神經(jīng)元放電特征的影響

本實驗進一步對神經(jīng)元放電特征進行分析，與CG組相比，4-CIN1組大鼠神經(jīng)元放電形式中規(guī)則放電數(shù)目顯著降低（P<0.05），不規(guī)則放電和爆發(fā)式放電均顯著升高（P<0.05）；在神經(jīng)元放電形式百分比中，規(guī)則放電比例顯著降低，不規(guī)則放電和爆發(fā)式放電比例顯著升高；4-CIN2組大鼠神經(jīng)元放電形式中規(guī)則放電數(shù)目較CG組顯著降低（P<0.01），不規(guī)則放電和爆發(fā)式放電均顯著升高（P<0.01）；在神經(jīng)元放電形式百分比中，規(guī)則放電比例顯著降低，不規(guī)則放電和爆發(fā)式放電比例顯著升高；對4-CIN1組和4-CIN2組神經(jīng)元放電數(shù)目比較發(fā)現(xiàn)，4-CIN2組神經(jīng)元規(guī)則放電數(shù)目顯著降低（P<0.01），不規(guī)則放電和爆發(fā)式放電數(shù)目顯著升高（P<0.01）；2組神經(jīng)元放電形式百分比比較發(fā)現(xiàn)，4-CIN2組規(guī)則放電比例顯著降低，不規(guī)則放電和爆發(fā)式放電比例顯著升高，如圖5A和5B所示；眾數(shù)是指最高頻率對應的峰峰間隔，反映峰峰間隔的集中程度，組間比較發(fā)現(xiàn)，4-CIN1組眾數(shù)較CG組顯著升高（P<0.01），4-CIN2組眾數(shù)較CG組和4-CIN1組均顯著升高（P<0.01），如圖5C所示；在反映放電間隔集中程度的平均峰峰間隔上組間比較發(fā)現(xiàn)，4-CIN1組平均峰峰間隔較CG組顯著升高（P<0.01），4-CIN2組平均峰峰間隔較CG組和4-CIN1組均顯著明顯升高（P<0.01），如圖5D所示。endprint

4 分析與討論

4.1 GPi在基底神經(jīng)節(jié)信息整合中的作用

大腦皮層—基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路是腦內(nèi)運動控制的主要環(huán)路。大腦皮層是隨意運動控制的最高級中樞，基底神經(jīng)節(jié)是由皮層下的一些核團構成，主要包括紋狀體、蒼白球外側部（globus pallidus external segment，GPe）、丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）、GPi、黑質(zhì)網(wǎng)狀部（substantia nigra reticulata，SNr）5個核團?；咨窠?jīng)節(jié)接受來自皮層的傳入信號經(jīng)整合后反饋給大腦皮層，參與運動控制、運動學習、功能和行為的執(zhí)行和情感等生理過程。紋狀體是皮層向基底神經(jīng)節(jié)信息輸入的主要核團，分別通過直接通路（紋狀體—GPi/SNr—丘腦—皮質(zhì)）和間接通路（紋狀體—GPe —STN—GPi/SNr—丘腦—皮質(zhì)）實現(xiàn)對運動的精細編碼。GPi/SNr是基底神經(jīng)節(jié)主要的信息輸出核團，通過直接通路和間接通路將基底神經(jīng)節(jié)的信息傳入丘腦，其功能活性影響皮層的運動指令發(fā)放[12]。GPi主要接受來自上游核團紋狀體和GPe的GABA抑制性投射（紋狀體約占70%，GPe約占15%），以及STN的谷氨酸（glutamate，Glu）能興奮性投射（約占10%）。由于信息在這3種投射纖維的傳導速率、釋放神經(jīng)遞質(zhì)及激活受體類型不同，信息到達GPi/SNr復合體后經(jīng)過抑制性的GABA能纖維投射至丘腦，再經(jīng)過興奮性Glu能纖維傳導至皮層，使大腦皮層神經(jīng)元出現(xiàn)一個“抑制—增強—抑制”的動態(tài)變化過程[9]。

本實驗室前期研究發(fā)現(xiàn)，大鼠GPi參與了基底神經(jīng)節(jié)對運動疲勞的調(diào)控，表現(xiàn)在GPi神經(jīng)元在運動疲勞狀態(tài)下興奮性增加，GPi/SNr的過度興奮，抑制運動皮層活動[13]。GPi不僅參與運動疲勞下運動衰減過程，還是許多運動障礙性疾病的病理基礎之一。在帕金森病中，黑質(zhì)DA能神經(jīng)元漸進性退變，引起直接通路的易化和間接通路的過度激活，導致GPi/SNr神經(jīng)元興奮性增加，投射到丘腦后使皮層神經(jīng)元興奮性降低，導致運動不能；另一重要病理表現(xiàn)為蒼白球神經(jīng)元放電的峰峰間隔序列及放電模式趨于一致和同步化，蒼白球毀損術可降低GPi興奮性并減輕PD運動障礙[14]?；谇叭撕捅緦嶒炇业难芯客茰y，GPi對直接和間接通路信息具有重要整合功能，其功能活性的改變可能是運動疲勞及運動障礙出現(xiàn)的重要原因。

4.2 腦乳酸對神經(jīng)元功能的維持和保護作用

腦內(nèi)Glu通過星形膠質(zhì)細胞攝取后，刺激發(fā)生糖酵解過程，產(chǎn)生的乳酸被神經(jīng)元攝取和利用，維持其能量代謝。腦內(nèi)乳酸的代謝過程離不開單羧酸轉運體（monocarboxylate transporters， MCTs），MCTs不同亞型可控制星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元之間的乳酸流動。乳酸穿梭發(fā)生時，胞外的Glu釋放增多，一個Glu可攜帶3個Na+，Na+濃度梯度被破壞，觸發(fā)Na+-K+-ATP酶打開電壓門控通道引起Na+內(nèi)流，星形膠質(zhì)細胞內(nèi)Na+濃度升高；Glu和Na+可激活谷氨酰胺合成酶和鈉泵，增加ATP的消耗，加速對葡萄糖攝取和酵解酶，星形膠質(zhì)細胞進一步生成乳酸及ATP。該過程中，離子通道的開放抑制了K+外流或促進Na+內(nèi)流，造成細胞膜去極化產(chǎn)生動作電位，激活神經(jīng)元攝取乳酸。Gpe內(nèi)乳酸穿梭過程主要依靠MCT2和NMDA受體調(diào)節(jié)，研究表明MCT2僅在興奮性Glu能突觸處表達[8]，MCT2通過pH環(huán)境的變化調(diào)節(jié)NMDA受體活性，該結構基礎有利于MCT2轉運乳酸進入神經(jīng)元，還可靈敏調(diào)控Glu能突觸后神經(jīng)元動作電位的發(fā)放。

通過微透析技術和乳酸敏感性微電極記錄表明，大鼠神經(jīng)元電信號和行為應激時乳酸水平出現(xiàn)利用率增加的現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)當大鼠的心臟和肝臟內(nèi)采用4-CIN阻斷乳酸轉運體轉運過程，發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)丙酮酸轉運障礙，葡萄糖和乳酸的氧化率顯著降低。楊東升等[6]的研究發(fā)現(xiàn)力竭運動過程中及恢復期腦內(nèi)乳酸水平降低，認為中樞能量物質(zhì)葡萄糖和乳酸代謝下降引發(fā)神經(jīng)沖動不能持續(xù)有效到達骨骼肌是導致運動性疲勞產(chǎn)生的重要神經(jīng)生物學機制之一。此外，離體腦片上給予紋狀體神經(jīng)元使用NMDA誘導神經(jīng)毒性實驗時發(fā)現(xiàn)了乳酸的神經(jīng)保護作用[15]，借此推測乳酸可能參與由Glu或缺氧誘導海馬腦片發(fā)揮神經(jīng)保護作用的預處理機制[16]。

4.3 腦內(nèi)乳酸干預對GPi神經(jīng)元電活動影響

神經(jīng)元的電活動是神經(jīng)系統(tǒng)傳輸和編碼內(nèi)外環(huán)境信息的基本方式之一。當前研究認為：神經(jīng)元的放電模式要比放電頻率、放電總數(shù)和放電比例對于基底神經(jīng)節(jié)的信息整合更加重要，特別是蒼白球和腳內(nèi)核[17]。本實驗室前期發(fā)現(xiàn)，運動疲勞狀態(tài)下GPi神經(jīng)元放電頻率顯著升高，平均峰峰間隔顯著縮短，神經(jīng)元放電活動規(guī)律性降低且爆發(fā)式放電活動增多。說明疲勞狀態(tài)下GPi興奮性增強[13]，微量注射腦乳酸阻斷劑，大鼠皮層腦電功率下降、運動能力下降，表明腦內(nèi)乳酸代謝受阻與皮層神經(jīng)元興奮性抑制有關，乳酸代謝障礙參與運動疲勞的中樞過程[9]。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，給予4-CIN后，GPi神經(jīng)元放電頻率降低，規(guī)則放電神經(jīng)元顯著降低，不規(guī)則放電和爆發(fā)式放電均顯著升高，且電活動改變與4-CIN劑量正相關，推測4-CIN阻斷了星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元之間的乳酸轉運過程，導致神經(jīng)元供能受損。究其機制，一方面，當給予4-CIN時，乳酸內(nèi)流受阻，引起神經(jīng)元膜內(nèi)外pH值的改變，離子梯度變化可能會干擾沿神經(jīng)軸突動作電位的傳導，產(chǎn)生延遲響應[18]；另一方面，乳酸濃度減少導致星形膠質(zhì)細胞內(nèi)Glu的合成與轉運不力，降低神經(jīng)元Glu釋放誘發(fā)動作電位發(fā)放的頻率[19-20]。綜上所述，4-CIN抑制乳酸轉運造成乳酸轉運障礙是導致神經(jīng)元興奮性降低的可能原因，神經(jīng)元電活動改變的原因可能與腦內(nèi)乳酸濃度的降低繼發(fā)的乳酸轉運障礙有關，提示乳酸在運動過程中維持腦的正常電生理活動中起著極其重要的作用。

5 結論

乳酸阻斷劑4-CIN抑制了神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細胞之間的乳酸轉運過程，導致GPi乳酸轉運障礙；腦室內(nèi)注射4-CIN抑制劑，顯著抑制了GPi神經(jīng)元的放電活動，且抑制作用隨4-CIN的濃度增加更加明顯；本研究結果證實，阻斷神經(jīng)元對乳酸的攝取與利用，可能是導致神經(jīng)元電活動變化的原因之一。endprint

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