腫瘤病人靜脈血栓疾病的藥物治療

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)是腫瘤病人最常見的并發(fā)癥之一,也是腫瘤本身之外引起病人死亡的第二重要因素[1]。VTE是指血液在靜脈系統(tǒng)異常凝固導(dǎo)致的回流障礙,包括深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞[2-3]。研究指出,90%以上的腫瘤病人均存在血液高凝狀態(tài),進(jìn)而導(dǎo)致VTE的發(fā)生,影響腫瘤病人的治療和預(yù)后評價[4]。VTE與腫瘤兩者關(guān)系密切,互為因果,腫瘤病人血栓栓塞的風(fēng)險增加,而血栓也可作為隱匿性腫瘤的最初表現(xiàn)。國外有研究指出,腫瘤病人發(fā)生VTE的風(fēng)險為非腫瘤病人的6倍,而被確診為VTE的病人中20%是癌癥病人[5]。另有研究表明,腫瘤病人發(fā)生VTE的風(fēng)險高低取決于病人自身因素、腫瘤本身和治療[6]。因此,對于腫瘤病人的管理,VTE的預(yù)防和治療顯得至關(guān)重要,本文根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),對腫瘤病人VTE的藥物治療和預(yù)防進(jìn)行綜述。

1 腫瘤相關(guān)VTE的抗凝治療

1.1 低分子肝素(LMWH) LMWH能增強(qiáng)抗凝血酶對Ⅹa因子、Ⅻa因子活性的抑制,具有抗凝作用強(qiáng)、對血小板影響小、半衰期長的優(yōu)越性。在一項1022位腫瘤病人參與的隨機(jī)對照試驗(RCT)研究中,腫瘤病人隨機(jī)接受3～6 個月的LMWH抗凝治療,或者接受LMWH與維生素K拮抗劑(VKA)共同治療4～7 d后,再給予VKA單獨治療3～6 個月后的2組進(jìn)行比較,結(jié)果顯示LMWH組再發(fā)生VTE的概率大大減小[7]。國內(nèi)指南中,與癌癥相關(guān)的VTE首選LMWH,其中依諾肝素、達(dá)肝素、亭扎肝素等在門診腫瘤病人的治療中均起到良好作用[8]。NCCN (National Comprehensive Cancer Network)中曾經(jīng)指出,LMWH是預(yù)防進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移期腫瘤再發(fā)VTE的最佳抗凝藥物[9]。ASCO (American Society of Clinical Oncology)指南中也指出, 在腎功能良好的病人最初5～10 d的抗凝治療中,LMWH優(yōu)于普通肝素(unfractionated heparin, UFH),在長期(>6個月)抗凝治療中,LMWH優(yōu)于VKA[9]。但是,對于那些低體質(zhì)量、老年及腎功能衰竭的病人,應(yīng)注意降低LMWH的劑量,慎重選擇,及時監(jiān)控和調(diào)整[10]。對于血小板減少癥的病人,血小板值低于50×109/L時,應(yīng)制定個體化抗凝方案。同樣,對于肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)的病人,應(yīng)避免使用。

1.2 VKA 主要包括華法林、雙香豆素等,以華法林最為常用。 華法林通過抑制維生素K依賴的凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ),從而發(fā)揮抗凝作用。一次給藥后抗凝作用可以維持3～4 d,當(dāng)華法林用于長期抗凝治療時,常常與LMWH、UFH聯(lián)合應(yīng)用,并且維持>5 d,直到國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≥2并且穩(wěn)定之后,可以單獨用藥。從聯(lián)合用藥到華法林單獨用藥,應(yīng)持續(xù)監(jiān)測INR,調(diào)整用藥劑量。給藥有3種方法:(1)負(fù)荷量法,首次15～30 mg,第2天停藥,第3天測凝血酶原時間(PT),確定治療范圍用量,然后2～6 mg維持;(2)每日量法:4～7 mg/d;(3)小劑量法:1 mg/d持續(xù)給藥。對于患有HIT的病人,華法林應(yīng)該從血小板恢復(fù)之后開始。對于不良反應(yīng)的發(fā)生,可以采取靜脈注射維生素K 5～10 mg拮抗。

1.3 Xa因子抑制劑 凝血因子Xa是一種絲氨酸蛋白酶,可將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶, 能夠阻斷內(nèi)源性和外源性凝血的發(fā)生。Xa因子抑制劑是一種新型的口服抗凝劑,這使病人擺脫了監(jiān)測INR、調(diào)整劑量、發(fā)生HIT以及食物藥物相互作用的困擾,給病人的管理帶來了便利,這類藥物包括:阿哌沙班,利伐沙班和磺達(dá)肝葵鈉等。

國外一項持續(xù)3年有237例癌癥病人參與的回顧性研究顯示,利伐沙班可以顯著降低腫瘤病人VTE的再發(fā)生率和大出血的風(fēng)險[11]。而且相比于LMWH,利伐沙班在具有相同抗凝療效的基礎(chǔ)上,有更好的安全性,不受個體體質(zhì)量與性別影響,且無需監(jiān)測INR。

阿哌沙班是一種高選擇性、可逆的口服Xa因子抑制劑,對晚期血栓的治療作用良好,主要經(jīng)過肝臟排泄,因此有肝損傷或轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高的病人,應(yīng)謹(jǐn)慎使用。研究顯示,在作用于非瓣膜性心房顫動卒中的預(yù)防上,阿哌沙班優(yōu)于阿司匹林[12]。

磺達(dá)肝葵鈉在下肢骨科手術(shù)、腹部手術(shù)及特定內(nèi)科病人中,可以成為LMWH的預(yù)防性抗凝、治療的替代物,并且對于急性冠脈綜合征,尤其是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的病人,磺達(dá)肝葵鈉是很好的預(yù)防性抗凝治療藥物[13]。但是對于體質(zhì)量過低、嚴(yán)重腎功能不全及老年人來說,不推薦應(yīng)用磺達(dá)肝葵鈉抗凝。

1.4 直接凝血酶抑制劑 血栓的形成依靠一系列凝血因子的酶解、激活,形成凝血酶,進(jìn)而形成纖維蛋白凝塊。直接凝血酶抑制劑可以直接與凝血酶結(jié)合,使其失去活性,從而阻斷血栓形成[14]。直接凝血酶抑制劑相比UFH和VKA,它更加安全,在治療劑量下不會影響血小板功能,從而避免了肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的發(fā)生[15]。它分為一價抑制劑和二價抑制劑,前者為合成的小分子化合物,作用于凝血酶的活性部位,如阿加曲班(argatroban)、達(dá)比加群等。后者可作用于凝血酶活性部位和底物識別部位,包括水蛭素(hirudin)和水蛭肽(hirulog),目前臨床上主要應(yīng)用的是基因工程制造的重組水蛭素,如來匹盧定、比伐盧定、地西瀘定等。其中,阿加曲班經(jīng)過肝臟代謝,從膽汁和糞便排出體外,其余藥物均經(jīng)由腎臟代謝排出,因此慢性腎功能不全的病人應(yīng)謹(jǐn)慎使用并且檢測活化的部分凝血活酶時間(APTT)。然而,亦有研究顯示,達(dá)比加群通過胃腸道吸收后,導(dǎo)致消化道腫瘤病人大出血的風(fēng)險高于華法林[16]。

2 溶栓治療

溶栓藥物包括三類:第一代溶栓藥物:鏈激酶(SK)、尿激酶(UK);第二代溶栓劑:單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑(scu-PA)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、巴曲酶等[10];新型溶栓藥物:突變體、嵌合體、導(dǎo)向溶栓劑等。這些藥物在血栓形成后盡可能短的時間內(nèi)應(yīng)用效果更佳。但是一些研究表明[17],溶栓后肺栓塞的風(fēng)險并沒有降低,還會造成大出血的不良結(jié)局。

3 抗血小板治療

抗血小板治療是抗凝和溶栓的輔助治療,它通過藥物抑制血小板的聚集,或是擴(kuò)充血容量的方式,降低血液黏度、改善微循環(huán),進(jìn)而抑制血栓形成[18]。藥物選擇有阿司匹林、雙嘧達(dá)莫片等。

4 腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防性抗凝治療

國內(nèi)相關(guān)指南中提到,腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防可以是機(jī)械性和藥物性的[6]。指南中建議通過Khorana評分、Caprini評分等對腫瘤病人進(jìn)行風(fēng)險評估,從而給出準(zhǔn)確的治療建議。對于活動量不足和VTE的高危病人,則應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。

4.1 門診流動腫瘤病人的VTE預(yù)防 對于不接受手術(shù)或住院治療的門診腫瘤病人,特定腫瘤的抗凝治療也有明顯好處[19]。有研究表明,給予長達(dá)24個月的肝素抗凝預(yù)防，病人病死率明顯下降,且出血風(fēng)險無明顯改變[20]。ASCO指南中提到,可以考慮對接受化療的高風(fēng)險腫瘤門診病人應(yīng)用LMWH進(jìn)行預(yù)防性治療。

4.2 圍手術(shù)期腫瘤病人VTE的預(yù)防 研究表明,約有40%的手術(shù)病人在術(shù)后3周發(fā)生VTE,且50%的死亡是由肺栓塞導(dǎo)致的[21]。對于手術(shù)病人的預(yù)防抗凝已得到廣泛共識,目前焦點在于預(yù)防用藥持續(xù)時間的討論。國外一篇關(guān)于抗凝用藥時間長短對病人療效的多中心研究顯示:抗凝用藥時間較長(1 個月)的腫瘤病人VTE發(fā)生率降低[22]。亦有研究表明,腫瘤病人接受短期(10 d)的抗凝治療，VTE發(fā)生率是較長時間(30 d)的1.6倍[23]。因此,目前來看,對于手術(shù)后的腫瘤病人,應(yīng)采用較長時間的預(yù)防性抗凝來避免VTE的發(fā)生。

5 小結(jié)

VTE是腫瘤病人的最常見并發(fā)癥之一,是導(dǎo)致腫瘤病人死亡率上升的重要因素。近年對于VTE的預(yù)防和治療都引起了廣泛的注意,安全便利的新型抗凝藥物也在不斷開發(fā)。然而,對于用藥后的出血事件,還需要進(jìn)一步的安全性評估研究調(diào)查。

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