付天天，賈鑑慧

中國醫(yī)科大學(xué)/中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院（遼寧省腫瘤醫(yī)院），遼寧沈陽 110000

結(jié)直腸癌（colorectalcancer，CRC）是消化道的常見惡性腫瘤之一[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，直腸癌的發(fā)病率居世界第三位，中國直腸癌的發(fā)病率較高,患者日趨年輕化，并呈逐年快速上升態(tài)勢，已嚴(yán)重危害人民群眾的身體健康[2]。目前，直腸癌的治療是基于根治性手術(shù)和放化療為輔的綜合治療方案。但直腸癌前期癥狀常不明顯，確診時(shí)多已處于進(jìn)展期，或病灶常伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后復(fù)發(fā)率高等因素均直接限制了臨床治療的開展，使治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此迫切需要優(yōu)化治療方案。

近些年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展和醫(yī)療理念的升級(jí)更新，直腸癌新輔助治療逐漸受到臨床學(xué)者的重視。直腸癌的新輔助治療可以有效提高直腸癌的局部控制率，肛門括約肌保留率和長期生存率，從而成為直腸癌精確治療的首選。因此，該綜述重點(diǎn)介紹了新輔助治療直腸癌的應(yīng)用現(xiàn)狀和發(fā)展前景。

1 直腸癌新輔助治療的概念、適應(yīng)癥及優(yōu)缺點(diǎn)

1.1 直腸癌新輔助治療的概念

新輔助治療(neoadjuvant therapy)又稱術(shù)前輔助治療，目前主要包括新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy)、新輔助放療(neoadjuvant radiotherapy)、新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy)三種療法。

新輔助治療的概念是在2007版美國國家癌癥綜合網(wǎng)指南（NCCN）中被首次提出，指的是在腫瘤患者手術(shù)治療前，給予各種放、化療手段縮小原發(fā)腫瘤，相對(duì)縮小手術(shù)范圍，將不可切除的腫瘤病變轉(zhuǎn)換為可切除的病變，從而提高手術(shù)的成功率。2011年NCCN直腸癌指南表明，術(shù)前同步放化療加全直腸系膜切除術(shù)（TME）加全身化療是首選的標(biāo)準(zhǔn)治療方案?；谟鳰RC CR07和德國 CAO/ARO/AIO-94[3-4]兩個(gè)基礎(chǔ)臨床試驗(yàn)，術(shù)前新輔助治療聯(lián)合根治性手術(shù)被認(rèn)為是治療局部進(jìn)展期直腸癌的金標(biāo)準(zhǔn)。 目前，美國NCCN指南推薦距肛小于12 cm、歐洲ESMO指南推薦距肛小于15 cm的局部進(jìn)展期（術(shù)前分期為T3-4和/或 N+）直腸癌患者行術(shù)前新輔助治療[5]。II期直腸癌和可切除的直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者是否需要新輔助治療仍存在爭議，需要進(jìn)一步的證據(jù)。

1.2 新輔助治療前評(píng)估

臨床分期是重要的圍手術(shù)期信息之一，是規(guī)范化臨床治療的前提條件，指導(dǎo)個(gè)體化治療方案的開展。直腸癌的術(shù)前分期主要依靠MRI和直腸內(nèi)鏡超聲檢查。MRI腫瘤評(píng)價(jià)T3、T4期腫瘤更具優(yōu)勢，直腸內(nèi)鏡超聲對(duì)T1，T2腫瘤分期準(zhǔn)確性較好。 MRI和直腸內(nèi)鏡超聲的綜合運(yùn)用可幫助明確診斷和術(shù)前分期，從而為行術(shù)前新輔助治療提供有力的依據(jù)[6]。

1.3 新輔助治療的優(yōu)缺點(diǎn)

新輔助治療優(yōu)點(diǎn)：①新輔助治療可以在一定程度上減輕腫瘤負(fù)荷，減少腫瘤與周圍組織的粘連和腫瘤組織的反應(yīng)性水腫。 從而使原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤縮小，降低腫瘤的臨床分期，并將不能切除的腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐牡燃?jí)[7]，使手術(shù)切除率增加，保留肛門括約肌率增加，局部和術(shù)后復(fù)發(fā)率降低[8-9]。②手術(shù)切除可刺激殘留病灶致突變，對(duì)此，新輔助治療可抑制此類增殖刺激，控制微小病變和亞臨床病變，降低術(shù)后轉(zhuǎn)移率，同時(shí)，可迅速改善盆腔腫瘤癥狀，逆轉(zhuǎn)預(yù)防性造口[10]。③原發(fā)病灶在術(shù)后可出現(xiàn)血供改變、瘢痕等問題，術(shù)后放化療效果不佳，而新輔助治療則無此類問題[11]。缺點(diǎn)是新輔助治療周期較長，手術(shù)前的等待時(shí)間較長，術(shù)前治療費(fèi)用較高，患者可能在治療過程中錯(cuò)過手術(shù)時(shí)機(jī)。在某些情況下，術(shù)前分期不準(zhǔn)確，一些早期患者（T1～T2）接受過度治療。以及新輔助放化療患者的手術(shù)并發(fā)癥如吻合口瘺、切口并發(fā)癥及肛門功能損傷等發(fā)生率明顯高于直接手術(shù)的患者[12]。

2 新輔助放療

2.1 長程放療

目前，中國多采用長程放療方案，術(shù)前長程放療極少單獨(dú)應(yīng)用，大多采用長程放療同步5-FU為基礎(chǔ)的化療。放療方案包括單劑量1.8～2 Gy，1次/d，每周5次，總劑量為45～50.4 Gy，并在放療結(jié)束后4～8周進(jìn)行手術(shù)。術(shù)前長程放療能提高患者的局控率，保肛率，提高pCR率[13]，因此，多數(shù)放療中心首選長程放療。對(duì)于不能耐受長程放療和化療的患者，可考慮進(jìn)行短程放療。

2.2 短程放療

術(shù)前短程放療（SCRT）受到瑞典等歐洲國家的普遍認(rèn)可。常用的SCRT方案是單次劑量5 Gy，1次/d，連續(xù)5次，總劑量為25 Gy，放療后1周進(jìn)行手術(shù)。短程放療的優(yōu)點(diǎn)為：在實(shí)施過程中簡單易行，較長程放療的放療周期短，降低了患者放療費(fèi)用，并使腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)降低，更容易被患者和外科醫(yī)生接受。但缺點(diǎn)也很明顯：增加了術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如傷口愈合不良和吻合口瘺；從放療結(jié)束到手術(shù)的時(shí)間間隔太短，沒有充分發(fā)揮放療效果，導(dǎo)致患者腫瘤消退不足[14]。最近，研究熱點(diǎn)為延長短程放療和手術(shù)之間的間隔，并在此間隔期間添加新輔助化療。

3 新輔助化療

目前臨床上常用的化療藥物有5-Fu、卡培他濱、奧沙利鉑等。常用的新輔助化療方案有5-Fu/CF方案、FOLFOX方案、XELOX方案和單藥Xeloda等方案。

3.1 氟尿嘧啶與卡培他濱

臨床上，進(jìn)展期直腸癌的經(jīng)典治療方案是以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的新輔助治療。氟尿嘧啶是一種細(xì)胞周期特異性藥物，主要抑制S期細(xì)胞。氟尿嘧啶首先在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸苷核苷酸合成酶，阻斷脫氧尿苷核苷酸向脫氧胸苷核苷酸的轉(zhuǎn)化，抑制DNA生物合成。此外，通過阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA來實(shí)現(xiàn)RNA合成的抑制?？ㄅ嗨麨I是5-Fu的前體藥，能夠在體內(nèi)代謝為5-Fu。有中心回顧性比較分析[15]在直腸癌術(shù)前新輔助治療時(shí)應(yīng)用持續(xù)泵入氟尿嘧啶或卡培他濱的不良反應(yīng)和療效，結(jié)果顯示，局部控制率，pCR率，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和長期生存率的差異不顯著。在腫瘤消退率方面，卡培他濱略優(yōu)于氟尿嘧啶。2014年 NSABP R-04研究[16]表明在術(shù)前新輔助治療采用靜脈5-Fu的5年總生存率為79.9%，卡培他濱的5年總生存率為80.8%，結(jié)果也支持卡培他濱替代5-Fu。

3.2 氟尿嘧啶類聯(lián)合奧沙利鉑

奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，具有廣譜的抗腫瘤活性，常用于晚期結(jié)直腸癌的臨床治療。來自加拿大和美國17個(gè)中心的II期臨床試驗(yàn)[17]比較了新輔助化放療至手術(shù)前期分別加2個(gè)周期，4個(gè)周期和6個(gè)周期的FOLFOX6方案 （奧沙利鉑+亞葉酸+氟尿嘧啶）化療，PCR率依次增加，表明使用奧沙利鉑可以使直腸癌的新輔助治療的療效提高。Resende HM等[18]研究5-Fu基礎(chǔ)上聯(lián)用奧沙利鉑化療的療效，結(jié)果表明，5-FU與奧沙利鉑聯(lián)合使用時(shí)，3～4級(jí)毒副作用的發(fā)生率更高，且對(duì)局部復(fù)發(fā)率，肛門括約肌保留率和術(shù)后并發(fā)癥沒有明顯優(yōu)勢。從目前的研究和分析來看[19]，沒有有效證據(jù)表明術(shù)前使用奧沙利鉑可以提高患者的生存獲益，反而會(huì)增加神經(jīng)毒性的副作用。因此，不推薦奧沙利鉑用于術(shù)前新輔助治療。當(dāng)然，值得注意的是，雖然聯(lián)合奧沙利鉑的治療在短期療效方面沒有明顯優(yōu)勢，如腫瘤降低率，局部復(fù)發(fā)率和肛門括約肌保留率，然而，添加奧沙利鉑是為了控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并延長生存期，但這仍需要更長時(shí)間的隨訪來證明。

3.3 化療聯(lián)合靶向

在各種惡性腫瘤中，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可誘導(dǎo)血管生成，其調(diào)節(jié)的變化與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。 因此VEGF過表達(dá)常提示預(yù)后不佳。貝伐單抗可以特異性阻斷VEGF受體，從而干擾腫瘤滋養(yǎng)血管的生長[20-21]。Schrag等[22]報(bào)道了32例 II-III期低位直腸癌患者，他們在手術(shù)前接受了6個(gè)周期的FOLFOX方案 （奧沙利鉑+氟尿嘧啶+鈣亞葉酸鈣）化療，前4個(gè)周期聯(lián)合貝伐珠單抗，后兩個(gè)周期單獨(dú)化療，隨后行TME手術(shù)，結(jié)果顯示，除2例患者因心臟毒副作用轉(zhuǎn)行新輔助放化療，完成新輔助化療的30例患者腫瘤均退縮，32例患者均達(dá)到R0切除。術(shù)后病理提示8例達(dá)到pCR(25%)，4年DFS為84%，局部復(fù)發(fā)率為0%。來自歐洲的多中心II期臨床試驗(yàn)[23]報(bào)道了46例接受術(shù)前新輔助化療的T3分期直腸癌患者的療效?；煼桨赴▕W沙利鉑+卡培他濱聯(lián)合貝伐單抗3個(gè)周期后加一個(gè)周期的奧沙利鉑+卡培他濱。結(jié)果顯示，術(shù)前化療聯(lián)合靶向治療可獲得與新輔助化放療相當(dāng)?shù)腜CR率和局部控制率。

4 直腸癌新輔助治療敏感性的預(yù)測

放療和化療的敏感性可直接影響腫瘤的治療效果，并非所有患有局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者都適合進(jìn)行新輔助治療。一些直腸癌患者對(duì)術(shù)前放療和化療的敏感性較差。因此，術(shù)前放療和化療可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展并延遲手術(shù)時(shí)機(jī)。研究表明[24-25]，T期，N期，腫瘤距肛緣的距離等臨床因素均與新輔助治療的療效有關(guān)。 腫瘤生物標(biāo)志物與放射敏感性敏感性之間也存在許多關(guān)系，需要進(jìn)一步研究。

細(xì)胞增殖核抗原（Ki-67）是反映腫瘤細(xì)胞增殖活性的標(biāo)志物[26]。Ki-67的表達(dá)越高，腫瘤細(xì)胞的增殖活性越高，侵襲性和惡性程度越高。相關(guān)研究表明[27]，Ki-67可以有效預(yù)測放療和化療的敏感性。一些學(xué)者的研究[28]表明Ki-67的表達(dá)越高表明對(duì)放化療的敏感性越高。

P53是研究最廣泛的腫瘤抑制基因，其表達(dá)與人類腫瘤最密切相關(guān)，在細(xì)胞周期調(diào)控，DNA合成抑制，受損DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用[29]。近年來，隨著分子生物學(xué)理論及其技術(shù)的不斷進(jìn)步，已證實(shí)P53蛋白可對(duì)放射線引起的細(xì)胞凋亡進(jìn)行調(diào)節(jié)。研究表明[30]，P53的高表達(dá)表明腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)，臨床病理分期較晚，預(yù)后較差。

5 展望

綜上所述，隨著研究的進(jìn)展和深入，局部進(jìn)展期直腸癌新輔助治療的臨床研究已取得了一些進(jìn)展。術(shù)前新輔助治療結(jié)合TME手術(shù)仍然是目前的標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。在多學(xué)科綜合治療模式中，局部進(jìn)展期直腸癌的治療效果得到改善。在精準(zhǔn)醫(yī)療日益發(fā)展的形勢下，隨著靶向藥物的應(yīng)用和免疫治療藥物的開發(fā)，更多關(guān)于直腸癌新輔助治療的問題仍在探索中。