陳亞東，汪建新解放軍總醫(yī)院，北京 00853；中央軍委聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局保健處，北京 0007

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是指由心源性以外的各種致病因素所致的急性、進行性缺氧性呼吸衰竭綜合征。盡管在ARDS病因和治療上的研究有了令人矚目的進展，但是其病死率依然居高不下[1]。ARDS發(fā)病機制復雜，致病因素眾多，患者之間的病情差異非常大[2]。有一些治療方法對于特定的患者可以取得很好的療效，而對另一些患者卻不盡如人意，如俯臥位通氣策略的應用[3]。需要對ARDS的發(fā)病機制進行更深入的研究，發(fā)現(xiàn)患者之間的差異，找到準確的預后評價方法，才可以采取個性化的治療方案，有效提高治療效果。本文就ARDS的發(fā)病機制和預后評價方面作一綜述，旨在為ARDS進一步的研究和治療提供幫助。

1 發(fā)病機制的研究進展

1.1 病因學 1992年歐美ARDS聯(lián)席會議(AECC)根據(jù)病因將ARDS分為肺內(nèi)源性和肺外源性兩大類[4]。引發(fā)肺內(nèi)源性ARDS的主要病因有吸入、肺部感染(細菌、病毒、肺孢子蟲等)、淹溺、有毒氣體吸入、肺創(chuàng)傷[5]；引發(fā)肺外源性ARDS的主要病因有肺外因素導致的膿毒癥、重癥創(chuàng)傷(胸腔以外)、體外循環(huán)、復蘇時輸液過量、胰腺炎[5]。

國內(nèi)外學者發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)源性和肺外源性ARDS的病理生理機制存在多種差異。Menezes等[6]使用脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)氣管滴入和靜脈輸入制造出肺內(nèi)源性和肺外源性ARDS的動物模型，并詳細對比兩者病理的差異。電鏡觀察下發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)源性ARDS的肺泡上皮細胞破壞和中性粒細胞凋亡，而肺外源性ARDS引起肺間質水腫，上皮和內(nèi)皮層完整。Peres等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，肺內(nèi)源性ARDS透明膜厚而不連續(xù)，肺外源性ARDS的透明膜薄而均勻。肺外源性ARDS病理中Ⅷ因子表達減少，內(nèi)皮損傷一致，而上皮完整并且細胞角蛋白AE1/AE3表達增加。臨床的病理研究發(fā)現(xiàn)，相對于肺外源性ARDS患者，肺內(nèi)源性的ARDS患者的肺部病理呈現(xiàn)更明顯的肺泡萎陷、肺泡壁水腫、纖維蛋白沉積，只有在早期的肺內(nèi)源性ARDS病理中可見膠原蛋白的數(shù)量增加[8-10]。肺內(nèi)源性ARDS的病理改變主要是肺內(nèi)實變，而肺外源性ARDS主要是間質水腫、血管充血以及肺泡的塌陷。PEEP會導致ARDS患者的呼氣末容積增加，有助于肺外源性ARDS患者肺泡的復張、氧合的改善，而對于肺內(nèi)源性ARDS患者，PEEP可能造成正常肺泡的張力過度升高，產(chǎn)生二次損傷。臨床上可見PEEP治療肺外源性ARDS的肺復張效果要比肺內(nèi)源性ARDS更好，這一現(xiàn)象符合肺內(nèi)源性和肺外源性ARDS的病理生理差異[11]。

肺內(nèi)源性和肺外源性ARDS患者的生物標記物之間也存在明顯的差異。Calfee等[12]對來自一項單中心研究的100例患者和一項多中心隨機對照研究隊列中的853例患者進行了對比研究。在這兩項研究都發(fā)現(xiàn)，與肺外源性ARDS患者相比，肺內(nèi)源性ARDS患者的血液生物標記物中肺上皮細胞損傷的標記物水平更高，而血管內(nèi)皮損傷標記物水平更低。國內(nèi)的研究也證實，患者的血清促血管生成素-2(Ang-2)水平，肺外源性ARDS組顯著高于肺內(nèi)源性ARDS組。患者的血清表面活性蛋白D(SP-D)水平，肺內(nèi)源性ARDS組顯著高于肺外源性ARDS組[13]。

1.2 遺傳易感性 雖然ARDS的發(fā)作不呈家族式聚集，但其實質是一種對損傷的反應過程。臨床證據(jù)表明，個人對于感染或是創(chuàng)傷的反應是具有遺傳差異的。最初的基因學研究就是基于ARDS病理生理，聚焦于某種特定功能的遺傳變異和在肺損傷反應中具有決定作用的基因，如血管緊張素轉換酶(ACE)基因和表面活性蛋白(SP)。人類ACE基因包含一個多態(tài)性D等位基因，其與血漿和組織內(nèi)ACE活性增高相關。研究表明，這種導致ACE活性增高的基因型在ARDS患者中表達頻率更高，高于血管再通手術組的患者。這種強度的相關性，表明ACE的基因多態(tài)性在ARDS的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[14]。在SP-B基因密碼子131的核苷酸1580上有一個多態(tài)性，在ARDS患者組中，C/T的表達有顯著性差異。研究表明，該基因多態(tài)性和ARDS的易感性相關[15]。

隨著研究進入全基因組時代，研究又發(fā)現(xiàn)了與ARDS相關的多個變異位點。Tejera等[16]進行了一項包括417例ARDS患者的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)與ARDS發(fā)病率關系的研究。發(fā)現(xiàn)Popdc3降低ARDS風 險(OR值0.65)，PDE4B、ABCC1和TNFRSF11A則升高ARDS風險。雖然直接原因尚不明確，但是作者認為可能是基因決定了代謝的情況從而影響患病的風險。Christie等[17]發(fā)現(xiàn)了一個新的創(chuàng)傷后ARDS危險因素基因位點，PPFIA1或liprinα，該位點影響肺損傷的機制尚不明確。除此之外還發(fā)現(xiàn)了158個位點可能與此有關，其中19個屬于血小板反應蛋白和幾丁質酶的家族，已被證明與ARDS的發(fā)病機制相關。Wei等[18]研究表明，在中國漢族人群中，一氧化氮合酶(NOS3)的單核苷酸多態(tài)性可能會改變基因表達，部分影響ARDS易感性。

Shortt等[19]對96例ARDS患者進行全外顯子測序，確定了一系列潛在的SNP。其中3個SNPs(rs78142040，rs9605146和rs3848719)被證明與ARDS易感性顯著相關。Kangelaris等[20]對29例ARDS合并膿毒癥患者和28例單純膿毒癥患者進行比較，發(fā)現(xiàn)多種基因表達上調，并與中性粒細胞對感染反應相關。研究結果表明，中性粒細胞炎癥反應相關通路可能與膿毒癥導致的ARDS的早期發(fā)病機制有關。Wellman等[21]制作綿羊的ARDS模型，用PET檢查肺部的代謝變化，同時對不同區(qū)域的基因表達進行檢查，發(fā)現(xiàn)這些不同代謝的區(qū)域顯示了基因表達的差異，其中表達變化最顯著的基因是CXCL10。而研究表明，CXCL10直接導致中性粒細胞介導的肺損傷[22]。Nick等[23]首先對31名ARDS患者和19名健康志愿者的循環(huán)中性粒細胞基因組轉錄譜進行檢測，用來描述干擾素刺激基因(ISG)表達特征，并將其分為高表達、正常表達、低表達3組，再檢測120例ARDS患者的外周血中性粒細胞，發(fā)現(xiàn)ISG過高、過低表達的患者與正常表達患者組相比，呼吸機脫機時間、ICU住院時間、90 d死亡率等臨床結果更差。

2 ARDS的預后評價指標

2.1 氧合指數(shù) 2012年的柏林標準，根據(jù)氧合指數(shù)將ARDS分為輕、中、重度[24]。對4 188例ARDS患者進行的Meta分析結果顯示：輕度ARDS患者住院死亡率為27%(24% ～30%)，中度ARDS患者為32%(29% ～ 34%)，重度ARDS患者為45%(42% ～ 48%)。幸存者中機械通氣中位時間，輕度ARDS 5(2 ～ 11) d、中度7(4 ～ 14) d、重度9(5 ～ 17) d。在一個單中心研究中，81例ARDS患者因病情進行了人工體外膜肺氧合(ECMO)支持治療，37例氧合指數(shù)下降，44例氧合指數(shù)改善，下降組較改善組住院死亡率更高(48.7% vs 22.7%)。使用Logistic回歸，氧合指數(shù)的變化是一個獨立預測醫(yī)院死亡率因素[25]。另一項研究中，436例接受無創(chuàng)通氣治療的ARDS患者，氧合指數(shù)與呼吸機支持強度和ICU死亡率相關。根據(jù)柏林標準將患者分為輕度、中度和重度3組，無創(chuàng)通氣的失敗率分別為22.2%、42.3%和47.1%。氧合指數(shù)可以有效體現(xiàn)患者疾病的嚴重程度，準確預測ARDS患者的預后。

2.2 生物標記物 在ARDS的病程中，免疫系統(tǒng)和凝血纖溶系統(tǒng)會被激活，炎癥損壞肺泡上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞共同組成的屏障，包括多種以肺損傷為核心的細胞損傷途徑：內(nèi)皮損傷、上皮損傷、促炎損傷、凝血、纖維化及細胞凋亡。ARDS的急性期生物標記物主要分3類，一是來源于肺泡上皮細胞損傷標記物：晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)、人型細胞特異性膜蛋白(HTI56)、涎液化糖鏈抗原(KL-6)；二是血管內(nèi)皮細胞的損傷標記物：促血管生成素(Ang)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管性血友病因子(vWF)；三是各種炎性因子：白細胞介素(interleukin)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)[26]。這些生物標記物都對ARDS預后評價有價值。

血漿中Ang-2可能是反映肺損傷的變化的特異標記物[27]。也有研究表明，血漿中sRAGE升高的程度與肺泡彌漫損害程度以及ARDS患者的28 d、90 d死亡率相關[28-29]。在ARDS患者中血清KL-6的升高與肺損傷及死亡率密切相關[30-31]。Chen等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥肺炎患者與膿毒癥ARDS患者以及對照組之間，BMP-15、CXCL16、CXCR3、IL-6、NOV/CCN3等炎性因子的血中水平存在明顯差異，ARDS患者組中血IL-6、CXCL16水平明顯更高，且與住院天數(shù)和感染發(fā)生率相關。另外有一些抗炎因子也參與ARDS過程，如IL-1Ra、IL-10、sTNF-RI/sTNF-RII，但其與ARDS患者發(fā)病率和死亡率的關系還需要進一步研究。雖然許多生化指標已應用在ARDS的預后評價上，但還沒有任何一個生物標記物在對ARDS預后評價中達到理想的效能。Terpstra等[33]對19個與ARDS死亡率相關的生物標記物進行Meta分析，其中IL-4、IL-2、Ang-2和KL-6這四種生物標記物的OR值最高，分別為18.0、11.8、6.36和4.29，但是納入研究的病例數(shù)都比較少?？赡苁且驗檠装Y對于內(nèi)皮或者上皮的損傷在時間和空間上往往出現(xiàn)交叉重疊，而且生化指標物的濃度是動態(tài)變化的。目前為止，還沒有一種單一的臨床特征或生物標記能夠可靠地預測ARDS的結果[34]。

2.3 生物標記物聯(lián)合檢測 聯(lián)合多種生物標記物，有助于提高敏感性和特異性，獲得更高的預后評價效能。Fremont等[35]研究了192例創(chuàng)傷患者(其中107例為ARDS患者，其余85例為對照組)的血漿標本，21種生物標記物被納入研究范圍，將其中7種生物標記物(BNP，RAGE，膠原肽3，Ang-2，IL-8，IL-10，TNF-α)聯(lián)合作為診斷ARDS的依據(jù)，診斷準確率可達86%。Calfee等[36]使用潛在分層分析法(latent class analysis，LCA)，對兩組獨立的ARDS患者隊列進行研究。研究列出27個臨床指標和8個生化指標(SP-D、vWF、sICAM-1、IL-6、IL-8、sTNFr-1、PAI-1、protein C)，作為影響ARDS的重要變量。根據(jù)這些變量將ARDS分為兩型，相對于1型，2型患者的IL-8、IL-6、sTNFr1、Ang-2和RAGE更高、休克和膿毒癥的發(fā)病率也更高，PEEP的治療效果更差，90 d病死率也更高，預后更差。該研究團隊又再次擴大研究范圍，加入了1 000例ARDS患者的一個研究隊列，依然使用LCA方法，再次證實存在兩型ARDS，并且2型ARDS的患者相對于1型患者預后更差[37]。

Wong等[38-39]采用了類似Calfee等[36]的方法，使用臨床指標、生化指標、基因標記物，病死率敏感性為94%，特異性為56%，陽性預測值為50%，陰性預測值為95%；在隨后的隊列研究中進行驗證，校正后的診斷策略敏感性85%，特異性60%，陽性預測值61%，陰性預測值85%。Maslove等[40]進行了類似的研究，通過此方法將患者分為兩型，其中1型患者炎癥相關的免疫調節(jié)基因表達水平更高，兩型之間還存在臨床及激素、神經(jīng)垂體激素、腎上腺素等相關基因表達的差異。

2.4 多項臨床指標聯(lián)合評價 雖然聯(lián)合多種生物標記物進行預后評價的準確性更高，但是許多生物標記物并不是常規(guī)檢查項目，聯(lián)合臨床特征等項目也可以得到令人滿意的評價效能[41]。Zhang[42]使用LCA方法，分析943例ARDS患者的年齡、心率、體溫、收縮壓、舒張壓、血漿鈉、碳酸氫鹽、血漿鉀、血清白蛋白和氧合指數(shù)，并將其分為血流不穩(wěn)定組、血流穩(wěn)定組和中間組，其中血流不穩(wěn)定組的90 d病死率明顯較另外兩組高。Mikacenic等[43]聯(lián)合臨床特征和多種血生物標記物建立了兩種預測膿毒癥ARDS患者28 d死亡率的模型。Wang等[44]發(fā)現(xiàn)ARDS診斷后24 h內(nèi)粒細胞淋巴細胞比值NLR高(＞14)可獨立預測ARDS患者預后不良。Jabaudon等[45]聯(lián)合sRAGE和其上游基因的SNP，對ARDS的患病風險有預測作用。Luo等[46]分別分析肺內(nèi)源性和肺外源性ARDS患者住院病死率的預測因素，發(fā)現(xiàn)雖然病死率相似，但是預測因素存在顯著差異。肺以外的臟器功能衰竭與肺外源性ARDS患者的病死率相關，與肺內(nèi)源性無關；感染嚴重程度與肺內(nèi)源性ARDS患者的病死率相關，與肺外源性無關。進一步證實了兩種ARDS之間病理生理機制是不一樣的。

3 結語

ARDS是一種由臨床癥狀和病理生理反應組成的一個綜合征，并不是一種疾病，在臨床上的表現(xiàn)千差萬別。關于ARDS發(fā)病機制的研究已經(jīng)進入新的領域，基因組學、代謝組學、蛋白組學等研究成果不斷涌現(xiàn)。但迄今為止尚未找到一個高效能的預后評價變量。未來的趨勢應是聯(lián)合臨床特征、實驗室檢查以及多種生物標記物等多個變量進行量化計算分析，以發(fā)現(xiàn)ARDS患者之間的差異，對ARDS患者進行精準預后評價，采用個體化治療手段，提高ARDS患者的治愈率。