張悅悅 綜述 蔣晨陽 審校

(浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院，浙江 杭州 310000)

心房顫動作為21世紀心血管流行病可引起包括腦卒中等在內(nèi)的多種并發(fā)癥,嚴重降低患者的生活質(zhì)量。2010年世界范圍內(nèi)心房顫動男性和女性患者[1]分別為 2 090萬和1 260萬，其患病率隨年齡增加而增長。Framingham 研究[2]數(shù)據(jù)顯示，非心臟瓣膜病心房顫動引起腦栓塞發(fā)生率是非心房顫動患者的5.6倍?？诜鼓幬锟捎行Ы档妥渲邪l(fā)生率，但在中國的應用率不足，RELY心房顫動登記注冊研究[3]顯示心房顫動患者口服抗凝藥物的應用率為34.4%，而中國只有11.2%。最新指南[1]推薦新型口服抗凝藥物作為非瓣膜性心房顫動預防卒中的一線用藥，但其亦存在價格高、受肝腎功能限制、出血等風險，且相當一部分人群存在抗凝禁忌，這就需要非藥物治療手段對這部分人群進行管理，現(xiàn)對預防心房顫動相關卒中的非藥物治療方法進展進行闡述。

1 心房顫動根治術

從病因?qū)W來看，預防心房顫動相關卒中或降低卒中風險的首選應該是根除心房顫動、維持竇性心律?，F(xiàn)有的心房顫動根治術包括射頻導管消融、外科迷宮手術等。射頻導管消融旨在解除心房顫動相關癥狀，目前已成為癥狀性陣發(fā)性心房顫動的一線治療措施。中國2016年完成心房顫動射頻導管消融30 574例，研究[4]顯示射頻導管消融治療在控制心房顫動節(jié)律方面相較于抗心律失常藥物優(yōu)勢明顯，隨訪1年，消融組陣發(fā)性和持續(xù)性心房顫動患者竇性心律維持率分別為82%和65.3%，而藥物治療組只有22.4%和19.3%，并且射頻導管消融可改善患者總體生活質(zhì)量。2016年8月發(fā)表在歐洲心臟病學雜志上來自瑞典的注冊數(shù)據(jù)結(jié)果[5]顯示：射頻導管消融相較于未消融的患者，缺血性卒中發(fā)生率下降50%，病死率下降61%，且心房顫動消融降低缺血性卒中風險多數(shù)為CHA2DS2VASc評分>2分的亞組?？梢姡晒Φ纳漕l導管消融在解除癥狀的同時還可降低心房顫動相關卒中風險。然而，由于術后遠期竇性心律維持率較低，持續(xù)性心房顫動[6-7]單次消融5年竇性心律維持率為20%，多次消融后的竇性心律維持率為45%，尚且缺乏前瞻性、隨機對照研究進一步證實(OCEAN研究及CABANA研究正在進行中)，故目前指南并未將其列為心房顫動卒中預防的有效措施，停用抗凝藥物也不是心房顫動根治術的適應證，大部分卒中高危人群需繼續(xù)抗凝治療。

Cox-maze Ⅲ術式是目前公認的外科治療心房顫動的金標準[8]，隨訪1年無心房顫動的生存率可超過90%，5年可達75%。Cox-maze Ⅳ術式通過射頻、冷凍等能量代替?zhèn)鹘y(tǒng)迷宮手術的切縫技術進行肺靜脈隔離、左右心房消融，簡化了傳統(tǒng)迷宮手術，可在小切口下進行，縮短手術時間并減少出血風險。Henn等[9]研究發(fā)現(xiàn)心房顫動Cox-maze Ⅳ術后隨訪1、2、3、4、5年，在抗心律失常藥物維持治療下無心房顫動生存率分別為92%、88%、87%、81%、73%，無抗心律失常藥物維持治療時為81%、78%、77%、69%、61%，且對陣發(fā)性心房顫動及非陣發(fā)性心房顫動并無顯著性差異。迷宮手術相比較射頻導管消融，提高了手術成功率，但操作相對復雜，圍術期并發(fā)癥增加，現(xiàn)主要用于結(jié)構(gòu)性心臟病需要外科手術及頑固性持續(xù)性心房顫動內(nèi)科治療無效的患者。

雜交消融術通過內(nèi)外科聯(lián)合消融結(jié)合了兩者的優(yōu)點，彌補各自的局限性，能達到更徹底的透壁性損傷，使心臟自主神經(jīng)充分去神經(jīng)化。雜交手術分為同期手術和分期手術兩類。2016年一篇系統(tǒng)評價[10]總結(jié)了12項已報道的雜交手術研究結(jié)果，各型心房顫動雜交消融術后竇性心律維持率27%～93%，其中采取同期雙側(cè)胸腔鏡路徑的手術效果最好，術后抗心律失常藥物維持下無心房顫動復發(fā)比例至少70%，采取劍突下入路手術方式的治療效果稍差，術后并發(fā)癥發(fā)生率約7%，包括術中出血、需緊急開胸手術、死亡。目前雜交消融術尚無統(tǒng)一的手術方式，對于持續(xù)性心房顫動具有良好的發(fā)展前景。

筆者認為，根治心房顫動可降低心房顫動相關卒中發(fā)生率，但由于現(xiàn)有根治術長期成功率不高，故仍有爭議。部分患者射頻導管消融術后復發(fā)與心房顫動相關危險因素控制不佳有關，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、阻塞性呼吸困難、吸煙、酗酒等，篩查并治療危險因素可改善心房顫動預后和預防復發(fā)。此外，部分患者術后無癥狀復發(fā)，這使得心房顫動檢出率降低，存在一定的卒中風險。針對這批“隱匿性心房顫動”患者，可通過可穿戴心電記錄儀及移動互聯(lián)網(wǎng)技術、植入性心電記錄儀等設備提高檢出率，進行更準確、更為個性化的風險收益評估，并根據(jù)患者心房顫動的發(fā)作與否暫時性地使用抗凝治療。相信，隨著心房顫動消融策略趨于成熟、術者經(jīng)驗的積累以及消融器械的進步，射頻導管消融治療心房顫動的成功率會不斷提高，心房顫動射頻導管消融適應證也可能會不斷擴展，可能成為心房顫動卒中預防的有效手段。

2 外科左心耳干預

研究[11]發(fā)現(xiàn)>90%的非瓣膜性心房顫動的左心房血栓來源于左心耳，左心耳干預可有效降低心房顫動相關卒中發(fā)生率及心房顫動復發(fā)率。2016年歐洲心房顫動管理指南[1]推薦外科心臟手術及胸腔鏡手術的心房顫動患者進行左心耳封閉或切除，推薦級別Ⅱb/B。

外科左心耳干預包括左心耳直接切除或切割縫合器切除、左心耳結(jié)扎、左心耳內(nèi)口縫線閉合或閉合器夾閉。左心耳直接切除操作簡單，但切除后需縫線縫合，縫閉不完全殘余血流通道會增加栓塞發(fā)生風險。左心耳內(nèi)口閉合近來多采用荷包縫合+連續(xù)縫合法，把左心耳套入左心房，然后沿左心耳基底部荷包縫合一周，最后加一層連續(xù)縫合，這種方法不會殘留小組織樁。左心耳結(jié)扎可采用直視下人手打結(jié)結(jié)扎，也可使用各種器械閉合。研究[12]顯示外科左心耳干預術后的左心耳完全閉合率為40%，其中左心耳切除的成功率為73%，高于左心耳縫線結(jié)扎及內(nèi)口閉合，41%縫閉不完全殘留血流通道的患者發(fā)生左心耳血栓，增加了栓塞風險。近年來新器械不斷出現(xiàn)，外科左心耳干預成功率得到提高。Atricure夾閉器目前使用最廣泛，由2個平行的不銹鋼片外面套以滌綸織物構(gòu)成，在左心耳基底部夾閉左心耳，Caliskan等[13]研究顯示Atricure夾閉器的左心耳完全閉合率為100%，未出現(xiàn)裝置相關并發(fā)癥，亞組分析166例術后停用口服抗凝藥物患者顯示左心耳夾閉可降低卒中風險，32例患者隨訪超過5年，CT顯示夾閉器位置穩(wěn)定，左心耳閉合完全。Endo GIA Ⅱ吻合器用于左心耳器械切除，Gillinov等[14]入選222例患者，術后無切割線處出血，10%因線下組織撕裂行縫合修補。TigerPaw Ⅱ裝置由于安全性問題，被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)召回進行進一步調(diào)整。

外科進行左心耳干預對心房顫動卒中的預防尚有爭議，尚無足夠證據(jù)證實其能降低患者卒中風險，不同研究人群結(jié)果不一致。2015年一項薈萃分析[15]入選3 653例心房顫動外科手術患者，其中1 716例進行左心耳干預，其余患者未進行左心耳干預，研究顯示各種方式進行外科左心耳干預可降低心房顫動患者卒中發(fā)生率及全因死亡率。2017年《Circulation》雜志上一項傾向性匹配分析[16]顯示外科術中進行左心耳結(jié)扎或切除增加圍術期心房顫動發(fā)生率，中位隨訪9.1年發(fā)現(xiàn)其未能降低缺血性卒中的死亡風險。大型前瞻性隨機對照研究LAAOⅢ仍在進行中，可能為外科術中左心耳干預提供一些證據(jù)。

3 經(jīng)皮左心耳封堵

自2002年首例左心耳封堵術成功實施后，經(jīng)皮左心耳封堵術(PLAATO)作為預防血栓栓塞的治療手段，已成為心房顫動治療領域的研究熱點。目前左心耳封堵以Ⅱb/B類指征應用于血栓發(fā)生高風險且并發(fā)長期口服抗凝藥物禁忌的心房顫動患者，封堵器裝置主要有Watchman封堵器、Amplatzer Cardiac Plug(ACP)封堵器、國產(chǎn)封堵器LAmbre及封堵器Lacbes，還有經(jīng)心外膜的左心耳結(jié)扎裝置LARIAT。

Watchman封堵器是唯一被FDA批準的左心耳封堵設備，目前使用最廣泛。PROTECT-AF研究[17]是關于PLAATO的第一個隨機對照研究，比較了口服華法林與Watchman封堵器預防腦卒中的安全性和療效，由于術后需口服抗凝藥物45 d，研究并未入選口服抗凝藥物禁忌的患者，結(jié)果表明，左心耳封堵預防心房顫動腦卒中不劣于華法林，但手術相關的嚴重并發(fā)癥發(fā)生率較高(7.4% vs 4.4%)。出于對其安全性及有效性的擔憂，研究者們進行了PREVAIL研究[18]，相比較PROTECT-AF研究，手術安全性提高(95% vs 91%)，Watchman左心耳封堵器治療組達到主要安全性終點(2.2%)，但有效性終點(卒中、心血管/不能解釋的死亡和動脈系統(tǒng)栓塞)與華法林相比未達到非劣性檢驗標準(6.4% vs 6.3%)。PROTECT-AF研究之后，繼續(xù)入選的460例心房顫動患者的注冊研究(CAP)表明[19]，手術操作和器械相關的術后7 d內(nèi)不良事件發(fā)生率由之前的7.7%下降至3.7%，嚴重心包積液發(fā)生率由5%下降至2.2%，手術操作相關的腦卒中事件由0.9%下降至0，說明隨著術者手術經(jīng)驗的積累，植入Watchman封堵器的安全性可得到明顯提高。近期發(fā)表在《JACC》上的PREVAIL試驗和PROTECT-AF試驗的5年隨訪數(shù)據(jù)[20]表明使用Watchman封堵器進行PLAATO可預防非瓣膜性心房顫動的卒中，相較華法林，左心耳封堵的缺血性卒中/血栓栓塞比率在數(shù)值上更高，但差異沒有達到統(tǒng)計學顯著性，PLAATO可減少大出血事件，尤其是出血性卒中，降低41%心血管病性死亡及27%全因死亡率。大部分研究左心耳封堵術后仍需短期口服抗凝藥物直至封堵器完全內(nèi)皮化，這并不適用于口服抗凝藥物絕對禁忌的患者，針對這些患者，研究者進行了ASAP研究，其早期隨訪結(jié)果顯示[21]，華法林禁忌的心房顫動患者植入Watchman術后雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)6個月序貫單聯(lián)抗血小板維持治療安全可行，明顯降低卒中風險64%。前瞻性、單臂、多中心注冊EWOLUTION研究[22]入選1 025例心房顫動患者，基線分析顯示39%的患者有大出血史或出血傾向，49%的患者CHA2DS2VASc評分≥5分，40%的患者HAS-BLED≥3分，73%的患者有口服抗凝藥物禁忌，78%的術者行PLAATO的經(jīng)驗<2年，實施75%的病例。最終，植入成功率達98.5%，圍術期并發(fā)癥發(fā)生率2.8%，術后60%患者服用DAPT治療，27%應用口服抗凝藥物。首次停藥后隨訪，服用抗凝藥物的患者減少19%，DAPT減少32%，3個月內(nèi)基本停用華法林，6個月內(nèi)基本停用DAPT。隨訪1年缺血性卒中發(fā)生率為1.1%，大出血發(fā)生率2.6%，明顯低于預期卒中及出血發(fā)生率(7.2%，5.0%)?？梢姡笮亩舛轮委熅哂休^高的手術成功率和較低的圍術期風險，可有效預防卒中。

ACP左心耳封堵器是一款雙碟樣左心耳封堵裝置，由一個碟形葉片和一個碟形帽構(gòu)成，期間由凹陷的腰部連接，遠端的碟形片置于左心耳防止移位，近端的碟形帽封住左心耳的耳口。ACP封堵器的大多數(shù)研究入選相對或絕對口服抗凝藥物禁忌患者，術后予DAPT或單聯(lián)抗血小板治療。一項多中心臨床試驗入選1 047例患者[23]，手術成功率達97.3%，術后予1～3個月DAPT，平均隨訪13個月結(jié)果顯示4.97%的患者發(fā)生不良事件，年系統(tǒng)性栓塞發(fā)生率為2.3%，降低了59%風險，年大出血發(fā)生率為2.1%，降低61%風險，可見ACP封堵能夠有效地降低卒中發(fā)生率及出血風險。

國產(chǎn)封堵器LAmbre擁有雙層封堵設計，包含一套鎳鈦合金管為骨架的固定傘(心耳面)和密封盤(心房面)。封堵器置入后，左心房內(nèi)皮細胞會在高分子聚合物膜表面爬行生長，一段時間后形成新的內(nèi)皮。由黃從新教授主導的多中心、前瞻性臨床試驗研究[24]納入12家醫(yī)院157例患者植入LAmbreTM左心耳封堵器，顯示總成功率為99.4%，隨訪1年有2例發(fā)生封堵器表面血栓，專家組討論認為這2例卒中與自行中斷抗凝藥物有關。可見其具有高手術成功率及安全性，具有良好的發(fā)展前景。國產(chǎn)Lacbes封堵器為分體式設計，分為覆蓋盤和固定盤，均由鎳鈦合金絲編織而成，由上海第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院秦永文團隊研發(fā)，目前正在國內(nèi)多個中心積極開展。

Lariat裝置應用磁力相吸的原理使放置在左心耳內(nèi)膜與外膜的兩根導絲導管對合并緊貼，隨后利用縫合器進而結(jié)扎左心耳，被稱為左心耳折迭術。左心耳折迭術不適用于胸膜粘連(包括曾經(jīng)做過心臟手術、心外膜炎及胸部放療)者，術后左心耳內(nèi)無封堵器留置，無須抗凝治療。2015年一項包含309例患者的系統(tǒng)評價顯示[25]，左心耳折迭術成功率為90.3%，術后2.3%患者需急診開胸手術，病死率0.3%，目前尚無證據(jù)表明其能降低卒中風險。

綜上所述，左心耳封堵對于存在長期抗凝禁忌而具有卒中高危因素的患者確有價值，尤其是一些高齡、反復卒中又不能口服抗凝藥的患者；但仍有一定的局限，如缺乏左心耳封堵與新型口服抗凝藥物的比較(PRAGUE17研究正在進行中)。雖然多項研究證明封堵器封堵左心耳不劣于抗凝治療，但其仍存在一定手術風險，且左心耳有很多生理功能，包括收縮射血參與血液循環(huán)、分泌30%的心房鈉尿肽、儲存心臟祖細胞、參與電生理活動等，封閉左心耳可能會影響機體功能，故必須嚴格掌握適應證，避免濫用。

4 小結(jié)

心房顫動治療充滿了困惑及挑戰(zhàn)，卒中預防依舊是臨床工作重點。心房顫動射頻導管消融近年來迅速發(fā)展，已成為癥狀性陣發(fā)性心房顫動的一線治療，能有效改善患者癥狀。外科迷宮手術作為心房顫動根治的金標準，因其操作復雜性及手術相關并發(fā)癥未得到廣泛應用。由于現(xiàn)有心房顫動根治術遠期心房顫動復發(fā)率高、部分患者無癥狀復發(fā)及圍術期卒中風險，其對于卒中預防的作用仍有爭議，術后卒中發(fā)生高風險患者需繼續(xù)抗凝治療。PLAATO對于長期抗凝禁忌且為卒中高危風險的患者確有價值，但必須嚴格掌握適應證避免濫用。多項大型臨床試驗目前仍在實施，相信隨著對心房顫動機制的進一步研究和技術的不斷進步，未來必將會呈現(xiàn)更多的非藥物技術為廣大心房顫動患者帶來希望。

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