李清麗 劉又斌 綜述 劉宗軍 審校

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200062)

心房顫動是臨床常見的室上性心動過速之一。特發(fā)性心房顫動作為心房顫動的一種特殊類型，占到心房顫動患病率的10%～20%[1]。特發(fā)性心房顫動患者往往不存在高血壓病、糖尿病、缺血性心肌病、結(jié)構(gòu)性心臟病等公認(rèn)的心房顫動危險因素，且發(fā)病年齡較輕(一般<60歲)。但近年來許多研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性心房顫動的發(fā)生受遺傳、飲酒、肥胖、運動等多個因素影響。

1 心房顫動流行病學(xué)研究

2016年ESC心房顫動指南的數(shù)據(jù)表明，心房顫動在年齡>20歲人群中發(fā)病率為3%，在年齡>40歲人群中則為4.4%，而且1/4的歐洲及美國中年人會在有生之年患上心房顫動[2]。此外，美國的一項全球心房顫動流行病學(xué)調(diào)查顯示：預(yù)計到2050年，美國的心房顫動人口將達到1 200萬，歐洲則會在2060年達到1 800萬[3-4]。慶幸的是，在Framingham一項長達50年(1958年-2007年)的研究中發(fā)現(xiàn)，近20年來心房顫動導(dǎo)致的卒中和死亡分別下降74%和25%[5]。

2 特發(fā)性心房顫動目前的認(rèn)識及困境

隨著心房顫動發(fā)病率逐年上升，特發(fā)性心房顫動背后的機制越來越受到關(guān)注。近年來，越來越多的學(xué)者認(rèn)為，特發(fā)性心房顫動可能只是某些未知心臟生理性異常的心律失常表現(xiàn)，而真正自發(fā)的心房顫動可能非常少見。這也可以解釋為何在不同的研究中，特發(fā)性心房顫動的發(fā)病率差距如此之大(2%～11%)。

目前，特發(fā)性心房顫動的自然病程尚未完全明了，但卒中/一過性腦缺血發(fā)作是心房顫動發(fā)展中最常見、最危險的并發(fā)癥。ESC的數(shù)據(jù)顯示，心房顫動導(dǎo)致的卒中占到總數(shù)的6.5%，而在原因不明的卒中中，無癥狀性心房顫動也常是重要的致病因素[2]。心房顫動發(fā)生后，心房重構(gòu)使心房顫動更易于維持，進而使患者發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險大大提高，這一點年輕的心房顫動患者也不例外[6]。更糟糕的是，Maaijwee等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，在所有新發(fā)心房顫動而入院的患者中，年齡<50歲組的患者預(yù)后差于年齡>75歲的患者?；颊咭坏┌l(fā)生心房顫動，必然導(dǎo)致其生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，而對于作為家庭支柱的年輕患者來說更是沉重的負擔(dān)。因此，積極地尋找特發(fā)性心房顫動背后的“推手”，在心房顫動發(fā)生前及時中斷這一疾病進程顯得意義重大。現(xiàn)對目前特發(fā)性心房顫動的危險因素做一系統(tǒng)回顧。

3 特發(fā)性心房顫動危險因素的研究進展

3.1 遺傳因素

1997年，Brugada等[8]在一心房顫動家族的10q22-24常染色體上標(biāo)記到顯性的遺傳變異，提示了心房顫動的發(fā)生可能存在一定遺傳學(xué)基礎(chǔ)。2007年，第一個心房顫動全基因組相關(guān)分析完成，報道了一個在常染色體4q25上的單核苷酸變異——rs2200733[9]。Framingham的心臟研究[10]也表明，心房顫動的發(fā)病存在家族聚集性：父母雙方若有一人存在心房顫動，則后代發(fā)生心房顫動的風(fēng)險上升1.85倍。而Darbar等[11]在其心律失常診所中得到的數(shù)據(jù)也顯示，15%的心房顫動患者有心律失常的家族史，而家族中一旦出現(xiàn)首例心房顫動患者，家族其他成員發(fā)生心房顫動的概率就會高于一般人群[12]。

在導(dǎo)致心房顫動發(fā)生的遺傳變異中，近年來受到廣泛關(guān)注的主要有10種左右，包括鉀離子通道基因KCNQI、KCNE2、KCNJ2、KCNA5，鈉離子通道基因 SCN5A、K(ATP)、ABCC9以及連接蛋白40基因和基質(zhì)金屬蛋白酶-2基因等[13-18]。另外，還有研究[19]顯示，與同年齡、同性別的普通人群相比，孤立心房顫動患者的Q-T間期更短，提示延遲整流鉀通道的部分改變可能參與了心房顫動的發(fā)生。但由于這些離子通道基因(尤其是鉀離子通道基因)人群中突變率極低，提示在有家族聚集傾向的心房顫動患者中仍有未知的基因等待發(fā)現(xiàn)。

3.2 飲酒

2016年ESC心房顫動指南上再次強調(diào)了飲酒可能是誘發(fā)心房顫動的一項重要危險因素[2]。雖然飲酒與心房顫動發(fā)生之間的關(guān)系在老年的心房顫動患者中尚不明確，但越來越多的證據(jù)表明，飲酒在中青年新發(fā)心房顫動中起到重要作用。Spodick等[20]在其早期的研究中就認(rèn)為，可能有47%的新發(fā)心房顫動與飲酒有關(guān)。而在酗酒比例更高的中青年患者中，其比例可達到60%以上。一次性大量飲酒會引起代謝性酸中毒、兒茶酚胺釋放以及電解質(zhì)紊亂，而慢性乙醇積累則會引起心肌肥大、纖維化，心臟自律性改變，這都會使中青年人患上心房顫動的風(fēng)險顯著上升。

3.3 肥胖

眾所周知，肥胖是眾多心血管疾病的危險因素。肥胖會導(dǎo)致冠心病、高血壓、糖尿病、左心房及左心室肥大甚至充血性心力衰竭的發(fā)生[21]，現(xiàn)在，越來越多的證據(jù)把肥胖和心房顫動聯(lián)系到一起。Berkovitch等[22]對18 290例志愿者進行了10年的跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)在這些志愿者中，肥胖人群患上心房顫動的概率是正常體重者的2.34倍，且體重指數(shù)每增加1 kg/m2，心房顫動的發(fā)病風(fēng)險增加7%。而對心房顫動患者進行體重管理可以降低心房顫動的發(fā)作頻率，縮短心房顫動的發(fā)作時間，減輕心房顫動發(fā)作時的癥狀。

另外，與肥胖相關(guān)的阻塞性睡眠呼吸暫停近年來也被證實是誘發(fā)心房顫動的危險因素。睡眠呼吸暫停導(dǎo)致的間歇性夜間血氧不足、交感神經(jīng)張力和血壓波動都可能導(dǎo)致左心房重構(gòu)，從而誘發(fā)心房顫動。

3.4 運動

近年來，國外多項研究都證實，高強度的運動會增加中年人群患上心房顫動的風(fēng)險。GIRAFA研究[23]表明，中強度和/或高強度運動是年齡<65歲人群特發(fā)性心房顫動發(fā)生的風(fēng)險預(yù)測因子。

Calvo等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，對于年齡>60歲的人群來說，累計運動時間≥2 000 h表現(xiàn)為心房顫動的危險因素[OR3.88 (1.55～9.73) ]，累計運動時間<2 000 h則為心房顫動的保護因子[OR0.38( 0.12～0.98) ]，而在Drca等[25]的報道中，當(dāng)30歲以上人群運動時間>5 h/周時，患上心房顫動的風(fēng)險增加(RR1.19,95%CI1.05～1.36)。

長期規(guī)律的體能訓(xùn)練會使左心房和左心室的容量和質(zhì)量增大，而左心房容量恰恰也是心房顫動發(fā)生的強預(yù)測因子。同時，運動使迷走神經(jīng)張力增高，由此導(dǎo)致的靜息心率降低、心房不應(yīng)期縮短和血容量不足可能是運動員心房顫動發(fā)生率高于常人的原因。

3.5 神經(jīng)體液因素

自主神經(jīng)的參與可能是部分特發(fā)性心房顫動患者發(fā)病的重要原因，這一觀點近年來被逐漸證實。這些患者通常在運動、睡眠、進食或飲酒時首次觸發(fā)心房顫動，且以身材瘦高、體型適中的男性居多。其原因可能是交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)使患者心肌的自律性產(chǎn)生波動。迷走神經(jīng)受到刺激后，心房有效不應(yīng)期縮短，心肌纖維超極化，導(dǎo)致心肌傳導(dǎo)性增強，為心房顫動的發(fā)生創(chuàng)造了條件。這種迷走神經(jīng)性心房顫動通常被認(rèn)為是自發(fā)性的，且易在迷走神經(jīng)張力增高時如夜晚和清晨觸發(fā)心房顫動。

除此之外，腎素-血管緊張素相關(guān)基因多樣性在心房顫動的心房重構(gòu)患者中的研究提示了這一系統(tǒng)可能參與了心房顫動的發(fā)生[26-27]。Ellinor等[28]發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性心房顫動患者中Apelin(Apelin是一種內(nèi)源性多肽，是血管緊張素和血管加壓素的拮抗劑)的水平低于正常人群，這也支持了這一觀點。

3.6 藥物因素

部分病例報道[29]顯示某些藥物有誘發(fā)心房顫動的風(fēng)險，即使患者之前并未被診斷過患有心臟疾病。這些藥物包括強心劑、膽堿能類藥物、某些抗心律失常藥、擬交感神經(jīng)類的吸入劑、黃嘌呤類藥物、細胞生長抑制劑以及某些神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，而其機制可能是影響了心肌的自律性而誘發(fā)了心房顫動。

3.7 其他因素

Mattioli等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，A型性格的人患上心房顫動的風(fēng)險高于其他性格。除此之外，壓力大、易憤怒、有攻擊性的男性患上心房顫動的概率也高于正常人[31]。有趣的是，身高與特發(fā)性心房顫動的發(fā)生似乎也有聯(lián)系。Drca等[25]和Rosenberg等[32]的團隊發(fā)現(xiàn)，身高更高的人更有傾向患上心房顫動，即使校正了左心耳大小的因素，身高對特發(fā)性心房顫動的發(fā)生仍具預(yù)測性，其機制目前尚不明確。

4 討論

近些年來，越來越多的研究把特發(fā)性心房顫動和其他潛在的致病因素聯(lián)系在一起。這些異常的生理狀態(tài)往往并非隨機出現(xiàn)，而是在心房顫動發(fā)生的伊始起到了重要的作用。在一些年輕的特發(fā)性心房顫動患者的心電圖中，常常能發(fā)現(xiàn)P波存在形態(tài)或時程改變，提示這些患者心房間的傳導(dǎo)存在異常，而這些心房的電生理極有可能參與到了心房顫動的發(fā)生中。除此之外，近年來許多研究把目光投向了炎癥因子。心房顫動患者血清中高于正常水平的C反應(yīng)蛋白和白介素-6，以及心肌病理學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)的心肌炎以及心包炎，都提示炎癥反應(yīng)可能是心房顫動的發(fā)病機制中重要的一環(huán)。目前，盡管心房顫動尤其是特發(fā)性心房顫動的發(fā)病機制仍有諸多困惑，但這些大量出現(xiàn)的臨床研究提示，特發(fā)性心房顫動的發(fā)生也許并沒有想象的那么“孤立”，而這些現(xiàn)象背后隱藏的機制，極有可能解開心房顫動的許多“未解之謎”。

[1] Healey JS,Parkash R,Pollak T,et al.Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines 2010: etiology and initial investigations[J].Canadian J Cardiol,2011,27(1):31-37.

[2] Kirchhof P,Benussi S,Kotecha D,et al.2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS[J].Kardiol Pol,2016,74(12):1359-1469.

[3] Krijthe BP,Kunst A,Benjamin EJ,et al.Editor’s choice: projections on the number of individuals with atrial fibrillation in the European Union,from 2000 to 2060[J].Eur Heart J,2013,34(35):2746-2751.

[4] Chugh SS,Havmoeller R,Narayanan K,et al.Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a global burden of disease 2010 study[J].Circulation,2014,129(8):837-847.

[5] Schnabel RB,Yin X,Gona P,et al.Fifty-year trends in atrial fibrillation prevalence,incidence,risk factors,and mortality in the community[J].Lancet,2015,386(9989):154-162.

[6] Gersh BJ,Solomon A.Lone atrial fibrillation:epidemiology and natural history[J].Am Heart J,1999,137(4):592-595.

[7] Maaijwee NA,Rutten-Jacobs LC,Schaapsmeerders P,et al.Ischaemic stroke in young adults:risk factors and long-term consequences[J].Nat Rev Neurol,2014,10(6):315-325.

[8] Brugada R,Tapscott T,Czernuszewicz GZ,et al.Identification of a genetic locus for familial atrial fibrillation[J].N Engl J Med,1997,336(13):905-911.

[9] Gudbjartsson DF,Arnar DO,Helgadottir A,et al.Variants conferring risk of atrial fibrillation on chromosome 4q25[J].Nature,2007,448(7151):353-357.

[10] Fox CS,Parise H,D’Agostino RB,et al.Parental atrial fibrillation as a risk factor for atrial fibrillation in offspring[J].J Am Coll Cardiol,2004,291(23):2851-2855.

[11] Darbar D,Herron KJ,Ballew JD,et al.Familial atrial fibrillation is a genetically heterogeneous disorder[J].J Am Coll Cardiol,2003,41(12):2185-2192.

[12] Ellinor PT,Yoerger DM,Ruskin JN,et al.Familial aggregation in lone atrial fibrillation[J].Hum Genet,2005,118(2):179-184.

[13] Kato K,Oguri M,Hibino T,et al.Genetic factors for lone atrial fibrillation[J].Int J Mol Med,2007,19(6):933-939.

[14] Yang Y,Xia M,Jin Q,et al.Identification of a KCNE2 gain-of-function mutation in patients with familial atrial fibrillation[J].Am J Hum Genet,2004,75(5):899-905.

[15] Xia M,Jin Q,Bendahhou S,et al.A Kir2.1 gain-of-function mutation underlies familial atrial fibrillation[J].Biochem Biophys Res Commun,2005,332(4):1012-1019.

[16] Chen LY,Ballew JD,Herron KJ,et al.A common polymorphism in SCN5A is associated with lone atrial fibrillation[J].Clin Pharmacol Ther,2007,81(1):35-41.

[17] Gollob MH,Jones DL,Krahn AD,et al.Somatic mutations in the connexin 40 gene (GJA5) in atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2006,354(25):2677-2688.

[18] Olson T,Alekseev A,Liu CX,et al.KATP channel mutation confers risk for vein of Marshall adrenergic atrial fibrillation[J].Nat Clin Pract Cardiovasc Med,2007,4(2):110-116.

[19] Junttila MJ,Raatikainen MJ,Perki?m?ki JS,et al.Familial clustering of lone atrial fibrillation in patients with saddleback-type ST-segment elevation in right precordial leads[J].Eur Heart J,2007,28(4):463-468.

[20] Spodick DH.The role of alcohol in new-onset atrial fibrillation[J].Arch Intern Med,1984,144(4):862-863.

[21] Movahed MR,Saito Y.Obesity is associated with left atrial enlargement,E/A reversal and left ventricular hypertrophy[J].Exp Clin Cardiol,2008,13(2):89-91.

[22] Berkovitch A,Kivity S,Klempfner R,et al.Body mass index and the risk of new-onset atrial fibrillation in middle-aged adults[J].Am Heart J,2016,173:41-48.

[23] Mont L,Tamborero D,Elosua R,et al.Physical activity,height,and left atrial size are independent risk factors for lone atrial fibrillation in middle-aged healthy individuals[J].Europace,2008,10(1):15-20.

[24] Calvo N,Ramos P,Montserrat S,et al.Emerging risk factors and the dose-response relationship between physical activity and lone atrial fibrillation:a prospective case-control study[J].Europace,2016,18(1):57-63.

[25] Drca N,Wolk A,Jensen-Urstad M,et al.Atrial fibrillation is associated with different levels of physical activity levels at different ages in men[J].Heart,2014,100(13):1037-1042.

[26] Fatini C,Sticchi E,Gensini F,et al.Lone and secondary nonvalvular atrial fibrillation:role of a genetic susceptibility[J].Int J Cardiol,2007,120(1):59-65.

[27] Ehrlich JR,Hohnloser SH,Nattel S.Role of angiotensin system and effects of its inhibition in atrial fibrillation: clinical and experimental evidence[J].Eur Heart J,2006,27(5):512-518.

[28] Ellinor PT,Low AF,Macrae CA.Reduced apelin levels in lone atrial fibrillation[J].Eur Heart J,2006,27(2):222-226.

[29] van der Hooft CS,Heeringa J,van Herpen G,et al.Drug-induced atrial fibrillation[J].J Am Coll Cardiol,2004,44(11):2117-2124.

[30] Mattioli AV,Bonatti S,Zennaro M,et al.The relationship between personality,socio-economic factors,acute life stress and the development,spontaneous conversion and recurrences of acute lone atrial fibrillation[J].Europace,2005,7(3): 211-220.

[31] Eaker ED,Sullivan LM,Kellyhayes M,et al.Anger and hostility predict the development of atrial fibrillation in men in the Framingham Offspring Study[J].Circulation,2004,109(10):1267-1271.

[32] Rosenberg MA,Patton KK,Sotoodehnia N,et al.The impact of height on the risk of atrial fibrillation:the Cardiovascular Health Study[J].Eur Heart J,2012,33(21): 2709-2717.