吳剛 綜述 石少波 楊波 審校

(1.武漢大學(xué)第一臨床學(xué)院，湖北 武漢 430060； 2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是以左心室不對(duì)稱(chēng)的肥厚、心肌細(xì)胞排列紊亂和心肌纖維化為病理特征的遺傳性心肌病。有明顯的家族聚集性，約55%的患者有家族史[1]，患病率為0.2%，患者年病死率約為1%[2]。HCM臨床表現(xiàn)變異性較大，由于心肌肥厚、能量供應(yīng)不足或心肌橋而導(dǎo)致心肌缺血，患者可表現(xiàn)為心絞痛，伴左室流出道梗阻者可導(dǎo)致暈厥；部分患者以心臟猝死為首發(fā)癥狀，尤以青少年和運(yùn)動(dòng)員常見(jiàn)；HCM患者還可發(fā)展為心力衰竭、心房顫動(dòng)，因此繼發(fā)其他臨床并發(fā)癥和增加血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。

目前研究已證實(shí)HCM 是一種主要由心臟肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，自1989年Jarcho等[3]第一次報(bào)道家族性HCM以來(lái)，已證實(shí)至少18個(gè)基因、1 400多個(gè)突變位點(diǎn)與HCM有關(guān)[4-6]，其中有9個(gè)是編碼肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白的基因(表1)。這些基因和突變位點(diǎn)主要位于肌小節(jié)蛋白粗細(xì)肌絲的編碼基因內(nèi)，Z盤(pán)少見(jiàn)。其中以β肌球蛋白重鏈(β-MHC)基因(MYH7)和肌球蛋白結(jié)合蛋白C(MYBPC3)的突變?yōu)橹?，約占80%以上；而其他基因突變，如：心臟肌鈣蛋白T基因TNNT2、心臟肌鈣蛋白I基因TNNI3突變導(dǎo)致的HCM發(fā)生率則較低，約為20%[7-8]。

1 肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白基因

1.1 MYH7

MYH7基因編碼的β-MHC是肌節(jié)粗肌絲的重要組成部分，主要參與心肌的能量供應(yīng)過(guò)程。其編碼的肌球蛋白主要分為三部分：球狀頭部區(qū)S1、頭桿結(jié)合S2和桿狀尾部區(qū)，頭部區(qū)包含ATP酶活性位點(diǎn)、肌動(dòng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)及與必須鏈結(jié)合的界面，其突變時(shí)可以阻礙肌動(dòng)蛋白之間的相互作用，從而影響肌小節(jié)的收縮[10]，β-MHC頭部突變與HCM的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[11]。目前已發(fā)現(xiàn)與HCM相關(guān)的MYH7突變有289個(gè)，其中MYH7-R403Q是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致HCM的突變[12]，可導(dǎo)致嚴(yán)重的左室心肌肥厚和青年患者100%發(fā)生猝死[13]。MYH7突變的患者發(fā)病早，常表現(xiàn)為廣泛左心室肥大、心房顫動(dòng)、猝死及心力衰竭等惡性表型[14]。

1.2 MYBPC3

MYBPC3基因編碼心臟特異性肌球蛋白結(jié)合蛋白(cMyBPC)，該蛋白通過(guò)連接粗細(xì)肌絲穩(wěn)定肌小節(jié)從而影響其收縮。MYBPC3的肌球蛋白結(jié)合位點(diǎn)主要位于C 末端，其C1及C2結(jié)構(gòu)域存在3個(gè)調(diào)控心肌收縮的磷酸位點(diǎn)，cMyBPC的磷酸化和去磷酸化可調(diào)節(jié)肌肉的舒張和收縮，MyBPC3可與肌球蛋白及肌動(dòng)蛋白結(jié)合從而影響心臟肌纖維的組裝[15]。位于N 末端的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域與肌球蛋白S2 結(jié)構(gòu)域結(jié)合，通過(guò)與β肌球蛋白相互作用參與HCM 的發(fā)生[16]。迄今已發(fā)現(xiàn)有346個(gè)突變與HCM相關(guān)[17]。與MYH7突變不同，MYBPC3突變大部分為cMyBPC的C端異常缺失[18]，表現(xiàn)為框移突變和蛋白質(zhì)丟失，不僅與HCM 相關(guān)，還與進(jìn)行性心力衰竭、卒中和心臟猝死等相關(guān)[19]。因此MYBPC3突變攜帶者同樣需要全面的臨床危險(xiǎn)性分析。MYBPC3突變多導(dǎo)致老年人發(fā)病，且比MYH7的外顯率更低，而MYBPC3錯(cuò)配型突變常見(jiàn)于兒童，框移突變多發(fā)生于成年人[20-21]。

1.3 TNNT2

TNNT2基因編碼心肌肌鈣蛋白T，是細(xì)肌絲的重要組成成分。N末端片段的長(zhǎng)度是心肌肌鈣蛋白T與骨骼肌肌鈣蛋白T的主要區(qū)別，此區(qū)結(jié)構(gòu)多樣，被稱(chēng)為高變區(qū)[22]。心肌肌鈣蛋白包括幾個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，1個(gè)N末端的磷酸化區(qū)，1個(gè)位于9-12外顯子之間的原肌球蛋白結(jié)合域。TNNT2突變導(dǎo)致HCM首次被報(bào)道是1994年[23]。在肌鈣蛋白T突變導(dǎo)致HCM的機(jī)制可能與突變改變了橫橋的動(dòng)力，因此在一定范圍內(nèi)降低了鈣離子激活的最大速率并增加了肌肉收縮時(shí)能量的消耗有關(guān)[24]，TnT突變不僅改變鈣離子的敏感性，而且還影響分子之間的相互作用。其突變會(huì)增加青少年猝死的風(fēng)險(xiǎn)，但是典型的HCM患者不會(huì)出現(xiàn)心肌肥大[25]。有研究證實(shí)[26]，TnT突變后鈣離子的敏感程度與心律失常發(fā)生直接相關(guān)。如今，在TNNT2中已發(fā)現(xiàn)43個(gè)與HCM相關(guān)的變異。TNNT2突變導(dǎo)致的HCM占HCM患者的5%[17]，且致HCM的預(yù)后較差。

1.4 TNNI3

TNNI3基因編碼心肌肌鈣蛋白I，是肌絲的重要組成部分。目前心肌肌鈣蛋白I主要分為6個(gè)功能區(qū)域[22]：(1)包含兩個(gè)蛋白激酶A獨(dú)立磷酸化作用位點(diǎn)的N末端延長(zhǎng)區(qū)；(2)與心肌肌鈣蛋白C的C區(qū)相互作用的N末端區(qū)，起調(diào)節(jié)作用；(3)綁定心肌肌鈣蛋白T的區(qū)域；(4)包含高度保守氨基酸序列的抑制區(qū)；(5)通過(guò)心肌肌鈣蛋白C誘發(fā)收縮的N末端區(qū)域控制無(wú)序/有序變換的調(diào)節(jié)區(qū)；(6)綁定肌動(dòng)蛋白和原肌動(dòng)蛋白的C末端區(qū)。鈣離子調(diào)控肌肉舒縮的功能執(zhí)行單位細(xì)肌絲復(fù)合體是由肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白C和肌鈣蛋白T組成，其中肌鈣蛋白I是該復(fù)合物的抑制亞單位，它可以與肌動(dòng)蛋白結(jié)合發(fā)揮抑制鎂離子活化的肌凝蛋白ATPase 活性的功能[27]。TNNI3突變導(dǎo)致的HCM約占HCM患者的5%[17]。在TNNI3中已發(fā)現(xiàn)38個(gè)與HCM相關(guān)的變異[28]。心臟節(jié)律性跳動(dòng)時(shí)，心肌肌鈣蛋白I參與的心臟收縮/舒張循環(huán)取決于細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的改變。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，肌鈣蛋白I高度保守抑制肽區(qū)域的突變改變了肌絲鈣離子的敏感性[29]。有報(bào)道稱(chēng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)個(gè)該基因的突變，主要表現(xiàn)為心尖部肥厚[30]。基于這種形態(tài)學(xué)改變，心尖部HCM患者，TNNI3的基因突變有可能為主要的遺傳學(xué)病因，而且某些突變?cè)谝恍┩瑫r(shí)患有HCM和預(yù)激綜合征的患者中出現(xiàn)，但其結(jié)論尚需大樣本流行病學(xué)及進(jìn)一步研究證實(shí)[30]。

上述4種基因突變最常見(jiàn)，約占90%以上。隨著基因檢測(cè)技術(shù)逐漸成熟，近幾年有更多與HCM相關(guān)的基因被檢測(cè)出來(lái)，如CSRP3、PLN、CRYAB、TNNC1、MYOZ2、ACTN2、ANKRD1、FLNC、FHL1，這些基因突變的患者常表現(xiàn)為不典型或混合型心肌病，心肌中度肥厚且不伴流出道梗阻[31]；而PRKAG2突變患者心電圖常見(jiàn)房室傳導(dǎo)通路異常，易誘發(fā)預(yù)激綜合征；LAMP2突變易誘發(fā)肌酸酐酶濃度升高；PRKAG2突變和LAMP2突變與心力衰竭、心律失常等并發(fā)癥高度相關(guān)，導(dǎo)致預(yù)后較差；ACTC突變常導(dǎo)致心尖和左室肥厚[32]。

2 Z盤(pán)基因

Z盤(pán)在肌節(jié)收縮與舒張的機(jī)械偶聯(lián)中通過(guò)調(diào)控鈣離子通道而發(fā)揮著重要作用，TCAP、MYOZ2、TTN和MLP是HCM相關(guān)的Z盤(pán)基因[33-34]。肌聯(lián)蛋白/肌肉LIM蛋白/T帽蛋白/α肌動(dòng)蛋白復(fù)合體在作為拉伸傳感器而控制心肌肥厚及心臟衰竭中起著重要作用[33]。TCAP 突變可引起密碼子點(diǎn)突變，從而改變蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)，影響鈣離子信號(hào)通路與α-肌動(dòng)蛋白的結(jié)合[25],因此，拉伸傳感器和鈣信號(hào)之間的機(jī)械連接的調(diào)制可能成為未來(lái)的治療靶點(diǎn)。TTN是組裝肌節(jié)的重要成分，影響著肌肉的收縮與舒張。MLP 是肌細(xì)胞分化相關(guān)的核調(diào)控因子，MLP通過(guò)與α-輔肌動(dòng)蛋白及肌肉特異性轉(zhuǎn)錄因子相互作用的結(jié)構(gòu)域作用，從而控制細(xì)胞骨架的組裝。因此，MLP的突變可導(dǎo)致以肌動(dòng)蛋白為基礎(chǔ)的細(xì)胞骨架組裝的改變[35]。雖然由Z盤(pán)蛋白基因突變引起的HCM并不常見(jiàn)，但Z盤(pán)蛋白作為信號(hào)分子，可以參與心肌肥厚應(yīng)答，因此研究HCM發(fā)病機(jī)制時(shí)，Z盤(pán)蛋白基因應(yīng)該引起注意。

3 與HCM發(fā)生的相關(guān)修飾基因

修飾基因是指除了致病基因外，由于DNA的多態(tài)性可以影響患者個(gè)體表型表達(dá)的遺傳基因，通常指患者的基因背景；修飾基因不足以導(dǎo)致HCM，也不是患HCM的必須條件；但是修飾基因可以影響HCM的嚴(yán)重程度[36]。腎素水解血管緊張素原產(chǎn)生血管緊張素Ⅰ，血管緊張素Ⅰ經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶催化形成血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ具有高效的收縮血管、升血壓作用，還參與心臟、血管重構(gòu)[37]。Lechin等[38]實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)ACE-Ⅰ突變與HCM中左心室肥大的嚴(yán)重性相關(guān)，且這種相關(guān)性在不同致病基因引起的HCM中具有顯著差異。HCM外顯率和表現(xiàn)性有很大的差異，相同的基因突變，在HCM患者身上表現(xiàn)為嚴(yán)重的疾病，但在另一HCM患者身上可能完全正常[39]。這在一定程度上證明了修飾基因參與HCM 的表型表達(dá)。目前關(guān)于HCM 修飾基因的研究還僅僅局限于簡(jiǎn)單的多態(tài)性，即探索功能性單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNPs)和HCM發(fā)病之間的關(guān)系。Zhu等[40]已發(fā)現(xiàn)人類(lèi)基因編碼的ACE-Ⅰ至少有13個(gè)SNPs，可見(jiàn)每個(gè)基因有多個(gè)SNPs調(diào)控或影響該基因的功能。由于基因表達(dá)調(diào)控和心肌肥厚的分子生物學(xué)的復(fù)雜性，大量基因及其功能的變異性被期望能修飾HCM中心肌表型的表達(dá)。復(fù)雜的基因型與基因型和基因型與環(huán)境之間的相互作用能更進(jìn)一步影響HCM表型的表達(dá)，因此復(fù)雜的遺傳學(xué)研究旨在確定HCM的修飾基因。目前，已發(fā)現(xiàn)多個(gè)可能參與HCM 表型表達(dá)的修飾基因，如MYBPC3、內(nèi)皮素-1、腫瘤壞死因子-α、鈣調(diào)蛋白、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶等。然而，巨大的人基因組SNPs 數(shù)量決定了HCM 相關(guān)的基因多態(tài)性研究才剛剛起步，更多修飾基因的鑒定及其調(diào)控HCM發(fā)生的機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究。

4 總結(jié)及展望

HCM是一種世界性的心血管疾病。從50年前Teare、Braunwald和其他學(xué)者第一次對(duì)它的描述至今，目前關(guān)于HCM的知識(shí)得到迅速發(fā)展?，F(xiàn)在已經(jīng)知道，HCM是一個(gè)單基因遺傳、具有不完全外顯率和可變的個(gè)體表型表達(dá)的家族性心肌病，是致病基因、修飾基因和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。超聲心動(dòng)圖和心臟MRI成像技術(shù)的改進(jìn)對(duì)HCM的病理生理提供了獨(dú)特的見(jiàn)解，隨著科技的發(fā)展，將會(huì)有更精確的診斷?；驒z測(cè)現(xiàn)在正逐漸成為受HCM家族史影響的家庭提供篩查的最優(yōu)選擇。同樣，治療設(shè)備技術(shù)的進(jìn)步為許多患者提供了植入式除顫器治療的選擇，并且外科和經(jīng)皮穿刺治療手術(shù)的改進(jìn)也為患者提供了室間隔復(fù)位的治療方案。然而，盡管科學(xué)和臨床知識(shí)增長(zhǎng)迅速；但是還有很多未被臨床實(shí)踐確認(rèn)的關(guān)于HCM的發(fā)現(xiàn)。盡管有數(shù)十年的經(jīng)驗(yàn)；但是靶向藥物治療的選擇很少，室間隔復(fù)位治療患者的選擇(方式方法)仍然是有爭(zhēng)議的，雙心室起搏的效果是未知的。相信，未來(lái)幾年肯定會(huì)看到所有方面的進(jìn)步，進(jìn)一步研究該疾病的遺傳基礎(chǔ)可能是揭示其分子病理生理學(xué)的新視角，新的靶向藥物通過(guò)改變機(jī)械電生理信號(hào)或擾亂組織學(xué)代謝的研究已經(jīng)表現(xiàn)出一定的潛力，而且新的生物標(biāo)志物可以提供一種改進(jìn)的機(jī)制和治療靶點(diǎn)的預(yù)測(cè)。希望在未來(lái)的50年里，繼續(xù)盡可能多地提高對(duì)這種疾病的科學(xué)認(rèn)識(shí)和臨床知識(shí)。

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