沈燦 綜述 饒莉 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610041)

1 什么是鈣化防御

鈣化防御最初是由Selye等[1-2]在1961年提出，并將其解釋為“a systemic hypersensitivity reaction analogous to an allergic reaction”(機(jī)體對(duì)鈣質(zhì)的系統(tǒng)性高敏反應(yīng)，如同過(guò)敏反應(yīng))，或者“an adaptive or phylactic reaction”(適應(yīng)性或保護(hù)性反應(yīng))。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Selye和他的同事通過(guò)使用“calcifiers”如雙氫速甾醇、活性維生素D、高磷飲食、甲狀旁腺素等使受試動(dòng)物致敏，然后將其暴露于金屬鹽(鐵鹽、鋁鹽等)、卵清蛋白或創(chuàng)傷等刺激中(實(shí)驗(yàn)中稱(chēng)為“challenger”)，在嚙齒動(dòng)物的多種器官中誘導(dǎo)出了鈣化防御[3-5]。在此概念提出來(lái)幾年后，開(kāi)始有人體鈣化防御的病案報(bào)道[6-7]。隨后，相關(guān)報(bào)道逐漸增多，學(xué)者發(fā)現(xiàn)鈣化防御在人體中的表現(xiàn)往往是血管中層的鈣化，皮膚是其常見(jiàn)病變部位，并且尿毒癥透析患者相對(duì)高發(fā)。所以，根據(jù)其臨床表現(xiàn)和病理特征，Coates 等[8]又將鈣化防御命名為鈣性尿毒癥性小動(dòng)脈病(calcific uremic arteriolopathy,CUA)。隨著近年非尿毒癥性鈣化防御的報(bào)道逐漸增多，人們?nèi)粤?xí)慣于將該類(lèi)疾病稱(chēng)為鈣化防御。這是一種非常罕見(jiàn)但致死率十分高的疾病，據(jù)報(bào)道，鈣化防御在尿毒癥患者中發(fā)病率約為1%，在透析患者中發(fā)病率約為4%，其1年內(nèi)病死率為45%～80%，主要死因?yàn)槟摱狙Y[2，9-10]。

2 臨床表現(xiàn)

皮下血管鈣化導(dǎo)致的皮膚潰瘍是鈣化防御的主要臨床表現(xiàn)，其經(jīng)典皮損表現(xiàn)為網(wǎng)狀青斑、紫斑，伴有劇烈疼痛，逐漸發(fā)展為水泡、潰瘍，創(chuàng)面往往較深，呈中心性壞死，周邊皮膚紫羅蘭色改變。易出現(xiàn)在大腿、腹部、臀部、乳房等脂肪豐富的部位。潰瘍一旦形成，往往難以愈合，且容易合并微生物感染，其發(fā)生發(fā)展與預(yù)后有很大關(guān)系。潰瘍愈合后可見(jiàn)黑痂形成，觸摸有皮下硬結(jié)[2，9,11]。皮膚潰瘍是鈣化防御的特征和主要臨床表現(xiàn)，但內(nèi)臟器官鈣化近年也有很多報(bào)道，包括有骨骼肌、眼、肺、腦、乳腺、腸道等部位[12-15]。

鈣化防御經(jīng)典的病理表現(xiàn)為血管中層鈣化，內(nèi)膜纖維化，伴有微小血栓形成及間質(zhì)性炎癥改變，病變血管往往累及中小動(dòng)脈[16]，但間質(zhì)組織鈣化也有報(bào)道[11]。

3 危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制

鈣化防御病因尚不明確?？赡艿奈ｋU(xiǎn)因素主要為終末期腎病、透析、原發(fā)或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，其他包括人種，性別(白種人、女性)，共患病(糖尿病、肥胖、自身免疫性疾病、骨代謝異常、高凝狀態(tài)、酒精性肝病、惡性腫瘤、低蛋白血癥、血清鋁升高等)，藥物相關(guān)(華法林、鈣劑、鈣依賴(lài)的磷結(jié)合劑、維生素D類(lèi)似物、鐵劑、糖皮質(zhì)激素、皮下注射胰島素或肝素等)和感染，營(yíng)養(yǎng)不良，體重下降等因素[2-3，12，17-18]。有關(guān)鈣化防御危險(xiǎn)因素的資料多從病例報(bào)道、病案系列和綜述中得出，無(wú)相關(guān)隊(duì)列研究明確上述危險(xiǎn)因素與鈣化防御的直接因果關(guān)系。

鈣化防御的發(fā)病機(jī)制研究甚少。起初人們認(rèn)為是由于鈣磷代謝的異常而導(dǎo)致鈣鹽異位沉積[19]，但是無(wú)法解釋不伴有腎病或甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者為什么會(huì)出現(xiàn)鈣化防御，且部分鈣化防御患者鈣磷乘積正常。血管栓塞可見(jiàn)于部分患者病理切片中，有對(duì)照試驗(yàn)提示鈣化防御患者的血清蛋白C或蛋白S較正常人及未發(fā)生鈣化防御的腎病患者明顯降低，由此介導(dǎo)的高凝狀態(tài)或?yàn)殁}化防御的病因之一[17,20]；但在系列病例報(bào)道中顯示長(zhǎng)期口服抗凝藥物亦是鈣化防御的危險(xiǎn)因素之一，兩者相互矛盾[16，21]。近年來(lái)的研究?jī)A向于認(rèn)為該病為骨外鈣化的一種表現(xiàn)，在某些因素刺激下促使血管平滑肌細(xì)胞去分化為成骨樣細(xì)胞，導(dǎo)致血管中膜平滑肌層的鈣鹽沉積。其中活性氧的大量產(chǎn)生起到關(guān)鍵作用?；钚匝跏呛艘蜃应蔅的激活劑，后者及其受體激活劑(RANKL)介導(dǎo)炎性因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-1、IL-6的大量釋放，炎性因子的釋放又可促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，三者形成惡性循環(huán)。核因子κB上調(diào)內(nèi)皮素-1等縮血管物質(zhì)的產(chǎn)生，促進(jìn)鈣質(zhì)沉著、血管收縮、管腔變窄。TNF-α、IL-1、IL-6等炎性因子可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，組織因子釋放，抑制蛋白C及蛋白S受體表達(dá)，引起血管栓塞。炎癥刺激同時(shí)導(dǎo)致一種維生素K依賴(lài)的基質(zhì)蛋白——MGP及胎球蛋白A的表達(dá)下調(diào)(此兩者為成骨蛋白的抑制劑，可抑制鈣質(zhì)沉積)，在上述各種物質(zhì)的共同作用下，加速了血管平滑肌細(xì)胞的形態(tài)功能改變，誘導(dǎo)鈣鹽沉積。除此之外，骨調(diào)素、骨保護(hù)蛋白、骨涎蛋白、堿性磷酸酶、高磷血癥、一氧化氮等在血管鈣化中均起到一定調(diào)節(jié)作用[15,17,22-23]。該機(jī)制可以較好解釋鈣化防御患者血管狹窄、栓塞及鈣化累及部位多為血管中膜的原因，現(xiàn)有關(guān)于危險(xiǎn)因素的部分報(bào)道也對(duì)該機(jī)制起到一定支持作用，但該機(jī)制無(wú)法解釋鈣化防御的個(gè)體易感性及間質(zhì)鈣化，對(duì)部分危險(xiǎn)因素如人種、性別、體重下降亦不能很好解釋。近期一項(xiàng)涉及144例CUA患者的基因研究提示編碼CD73、維生素D受體及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23的基因多態(tài)性或與鈣化防御病因及個(gè)體易感性有一定聯(lián)系[22]，但因樣本量等因素限制，可信性仍有待考究。

4 診斷

鈣化防御至今還沒(méi)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。存在高危因素、典型臨床表現(xiàn)可疑診，皮膚活檢對(duì)診斷具有重要價(jià)值，實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查可進(jìn)一步排除其他有類(lèi)似臨床表現(xiàn)的疾病。

4.1 皮膚活檢

活檢病理證實(shí)具有上述經(jīng)典的鈣化防御病理改變已成為目前最具診斷意義的指標(biāo)，但皮膚活檢并不適合每一位患者，也不是每一位鈣化防御患者都有典型的皮損。鈣化防御潰瘍本身具有難愈合，易感染、治療困難等特點(diǎn)，皮膚活檢可能存在導(dǎo)致潰瘍加重、感染、壞死、出血、新潰瘍形成等風(fēng)險(xiǎn)，所以應(yīng)在考慮利弊的基礎(chǔ)上慎重采取，并請(qǐng)有經(jīng)驗(yàn)的皮膚科醫(yī)師實(shí)行操作。von Kossa和Alizarin red染色對(duì)提高鈣化檢出率有很大幫助[2,21]。

4.2 影像學(xué)檢查

X射線、CT檢查有時(shí)可查見(jiàn)皮下、骨骼肌、血管、肺部、腦部等組織的鈣化灶，其對(duì)發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟器官鈣化有重要幫助，同時(shí)也可鑒別有類(lèi)似鈣化表現(xiàn)的其他疾病。

4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

對(duì)病因或有提示作用，同時(shí)也有助于評(píng)估病情嚴(yán)重程度，指導(dǎo)治療、協(xié)助評(píng)估預(yù)后。具體檢查項(xiàng)目包括腎功能檢查(尿素、肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率等)、肝功能檢查(轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、白蛋白等)、電解質(zhì)(血、尿鈣、磷水平等)、甲狀旁腺素、25羥維生素D、炎性及感染指標(biāo)(降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、血沉、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等)、骨代謝指標(biāo)、凝血指標(biāo)、風(fēng)濕免疫因子、腫瘤標(biāo)志物、球蛋白電泳等。有慢性腎臟疾病、肝臟損傷、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、重度感染、高凝風(fēng)險(xiǎn)、自身免疫病或惡性腫瘤等危險(xiǎn)因素的患者多有上述某項(xiàng)或某幾項(xiàng)指標(biāo)的異常。

5 治療

關(guān)于鈣化防御的治療目前仍處于不斷探索中，針對(duì)其癥狀尚無(wú)權(quán)威的特效藥及用藥指南，部分藥物甚至為超藥品說(shuō)明書(shū)用藥(off-label uses)。通過(guò)回顧文獻(xiàn)，目前認(rèn)可度較高的治療方案為多學(xué)科、多方面介入性治療，需要多科醫(yī)師協(xié)助完成包括病因治療、傷口處理、疼痛管理、藥物治療、營(yíng)養(yǎng)支持等多方面綜合治療[2，15,17,24]。由于疾病的特殊性，目前尚無(wú)相關(guān)隨機(jī)臨床對(duì)照研究提出可信服的治療方案，現(xiàn)有的治療措施多是通過(guò)臨床經(jīng)驗(yàn)、病案報(bào)道、回顧性隊(duì)列研究及專(zhuān)家共識(shí)所總結(jié)得出，具體如下述。

5.1 對(duì)因治療

主要為針對(duì)危險(xiǎn)因素的治療。

5.1.1 維持血鈣、磷水平及鈣磷乘積正常

鈣或維生素D攝入過(guò)多都是鈣化防御的危險(xiǎn)因素，應(yīng)盡可能避免，透析患者可行低鈣或無(wú)鈣透析。部分鈣化防御的患者可有血磷升高而血鈣正常的表現(xiàn)，此時(shí)需低磷飲食，非鈣依賴(lài)的磷結(jié)合劑如司維拉姆在很多文獻(xiàn)中均有推薦[24]。合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者可行甲狀旁腺切除術(shù)，藥物治療常用西那卡塞[24]。在合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者中，甲狀旁腺切除術(shù)應(yīng)用十分廣泛，但傷口感染、骨饑餓綜合征、失動(dòng)力性骨病等并發(fā)癥亦多有報(bào)道，甲狀旁腺切除術(shù)后患者預(yù)后是否改善目前尚無(wú)有說(shuō)服力的證據(jù)，因此藥物治療相比之下可能更為安全，在考慮手術(shù)治療時(shí)應(yīng)充分評(píng)估利弊。另外，有文獻(xiàn)提出，在治療中應(yīng)避免甲狀旁腺素的過(guò)度抑制，使之維持在不低于100 ng/mL更為有益[2]。

5.1.2 透析管理

盡管有文獻(xiàn)指出應(yīng)增加透析頻率與時(shí)長(zhǎng)以對(duì)抗終末期腎病相關(guān)的代謝紊亂，但其有效性以及腹膜透析和血液透析哪種更為合適目前仍尚在爭(zhēng)論中[2，17]。

5.1.3 停用可能導(dǎo)致鈣化防御的藥物

如華法林、維生素D、鐵劑、免疫抑制劑等。關(guān)于激素目前尚存在爭(zhēng)議，不少文獻(xiàn)認(rèn)為糖皮質(zhì)激素是鈣化防御的誘發(fā)因素之一，但也有糖皮質(zhì)激素治療鈣化防御的報(bào)道[10]。

5.1.4 其他

如高凝患者可選擇小劑量的纖溶酶原激活劑，維生素K相關(guān)的鈣化防御可予補(bǔ)充維生素K等。

5.2 傷口處理

鈣化防御的主要死因?yàn)槟摱狙Y，所以及時(shí)處理傷口、避免繼發(fā)感染十分重要。治療原則包括去除膿性分泌物、清除壞死組織、防治感染、促進(jìn)傷口愈合，用手段包括清創(chuàng)術(shù)、負(fù)壓吸引、植皮、抗感染等措施[17]。

5.3 特殊藥物治療

硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate,STS)治療鈣化防御已成為近年來(lái)最常見(jiàn)的治療措施，但其仍為超藥品說(shuō)明書(shū)用藥，該藥在鈣化防御中的應(yīng)用最先于2004年由Cicone等[18]報(bào)道。其用法包括靜脈用藥和潰瘍處用藥，腹膜內(nèi)注射存在爭(zhēng)議，因其可能發(fā)生化學(xué)性腹膜炎。靜脈用藥常用劑量為STS 25 g溶于100 mL生理鹽水，在透析的最后30 min到1 h滴完，頻率3～5次/周。對(duì)于體重<60 kg的患者可調(diào)整STS劑量為12.5 g[2，17，24]。經(jīng)文獻(xiàn)報(bào)道，可能的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、代謝性酸中毒、低血壓、容量超負(fù)荷等，但目前還沒(méi)有因STS的不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡的病例報(bào)道[15，17]。兒童用藥報(bào)道甚少，推薦用量多為25 g/1.73 m2靜脈用藥[25]。關(guān)于STS的作用機(jī)制目前尚無(wú)統(tǒng)一說(shuō)法。STS是一種還原劑，易溶于水，可與多種金屬離子螯合形成化合物，故有人推測(cè)STS的藥理作用可能為置換血管或組織中沉積的鈣離子，形成硫代硫酸鈣并經(jīng)腎排出體外。也有人認(rèn)為其主要作用機(jī)制為直接的抑制血管鈣化作用、舒血管和抗氧化作用。由于鈣化防御短期致死率極高，關(guān)于STS的治療療程亦無(wú)可循證據(jù)，有文獻(xiàn)推薦應(yīng)使用至潰瘍愈合后2個(gè)月[17]。

二磷酸鹽在鈣化防御中的應(yīng)用不如STS廣泛，且二磷酸鹽因其不良反應(yīng)大，臨床應(yīng)用爭(zhēng)議較多。其治療鈣化防御可能的藥理機(jī)制為通過(guò)對(duì)破骨細(xì)胞的抑制，從而抑制骨吸收，減少骨鈣入血，降低了鈣鹽結(jié)晶形成及沉積入血管的機(jī)會(huì)。部分研究表明二磷酸鹽還可以減少巨噬細(xì)胞的活動(dòng)并抑制促炎性細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-6、C反應(yīng)蛋白等)的釋放，在下調(diào)成骨基因表達(dá)及RANKL與骨保護(hù)素基因表達(dá)中均起重要作用[17,26-27]。此外，二磷酸鹽或可直接作用于血管，抑制血管鈣化[17]。二磷酸鹽多以原型經(jīng)腎排泄，輕中度腎損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量，但重度腎損傷患者(肌酐清除率<30 mL/min)需慎用。該藥不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、電解質(zhì)紊亂、骨痛、肌肉疼痛、頜骨壞死、誘發(fā)或加重失動(dòng)力性骨病等，且影響兒童骨骼發(fā)育應(yīng)慎用，目前不作為鈣化防御的一線推薦用藥。

5.4 其他治療

包括疼痛管理、營(yíng)養(yǎng)支持、高壓氧療、抗感染、擴(kuò)血管等。劇烈疼痛是鈣化防御潰瘍的一大特點(diǎn)，也是前驅(qū)表現(xiàn)，多數(shù)情況下即使使用強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑疼痛依然難以緩解。部分文獻(xiàn)報(bào)道STS對(duì)緩解疼痛有明顯療效[25]?？傮w來(lái)說(shuō)，鈣化防御治療十分困難且復(fù)雜，具體治療措施應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況慎重考慮。

6 結(jié)語(yǔ)

鈣化防御這個(gè)概念距提出已有50余年歷史，現(xiàn)有報(bào)道中發(fā)生在人體的鈣化防御和Hans Selye的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是有一定區(qū)別的。在Nigwekar 等[2]及Dauden 等[11]的綜述中曾提到實(shí)驗(yàn)中鈣化表現(xiàn)為軟組織鈣化，而在人體中多為中小動(dòng)脈血管鈣化；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可以通過(guò)脫皮可達(dá)到皮膚鈣化的自愈，而人體沒(méi)有該種自愈能力；此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的鈣化防御可通過(guò)使用糖皮質(zhì)激素來(lái)達(dá)到預(yù)防目的，而在人類(lèi)，糖皮質(zhì)激素反而是其誘發(fā)因素之一[28]。這些都和現(xiàn)在所廣泛接受的CUA相矛盾。此外，鈣化防御的發(fā)病機(jī)制至今仍是一個(gè)謎，在眾多病例報(bào)道中其臨床表現(xiàn)亦是多種多樣，甚至不能確定有些是否真的能被稱(chēng)作鈣化防御，很多時(shí)候，鈣化防御似乎成了機(jī)體不能解釋的轉(zhuǎn)移性鈣化的統(tǒng)稱(chēng)。且鈣化防御本身概念也不是十分清晰，在50余年發(fā)展中，已和最初Selye等[4-5]所提出的概念發(fā)生了質(zhì)的改變。因此，鈣化防御未來(lái)發(fā)展仍面臨巨大挑戰(zhàn)，這個(gè)概念是否能清晰定義？動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為什么和人體中的表現(xiàn)有如此大的差異？現(xiàn)有的相關(guān)報(bào)道是否都能被稱(chēng)作鈣化防御？其共同機(jī)制究竟是什么？是否有特效藥物存在，明顯改善鈣化防御的生存率？這些問(wèn)題都有待解決。

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