張楠

[摘要] 目的 研究探討二甲雙胍對(duì)甲狀腺體積及結(jié)節(jié)大小的影響。方法 納入新診斷的伴胰島素抵抗的甲狀腺功能正常的甲狀腺結(jié)節(jié)患者30例，給予二甲雙胍1 500 mg/d共6個(gè)月，收集基線及6個(gè)月時(shí)的BMI、WC、甲狀腺體積及結(jié)節(jié)大小、甲狀腺功能、HOMA-IR等指標(biāo)。結(jié)果 二甲雙胍治療前后甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HOMA-IR由基線的（4.3±1.8）下降至（2.8±1.6），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.000 1），甲狀腺體積由基線的（23.1±10.8）mL下降至（20.6±9.8）mL，甲狀腺結(jié)節(jié)直徑由基線的（13.1±7.2）mm下降至（10.7±8.1）mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 存在胰島素抵抗的患者，二甲雙胍可顯著縮小甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺體積。

[關(guān)鍵詞] 二甲雙胍；胰島素抵抗；甲狀腺結(jié)節(jié)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R581 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2017）09（b）-0089-02

Effect of Melbine on the Thyroid Volume and Nodules of Patients with Insulin Resistance

ZHANG Nan

Beijing Huairou Hospital， Beijing， 101400 China

[Abstract] Objective To study the effect of melbine on the thyroid volume and nodules of patients with insulin resistance. Methods 30 cases of thyroid nodules patients with normal thyroid function with insulin resistance were selected， and all patients met the inclusion standards and signed the informed consent， and the patients were treated with melbine 1 500 mg/d for six months， and indicators such as baseline， and BMI， WC， thyroid volume and nodule size， thyroid function and HOMA-IR at 6 months were collected. Results There were no differences in the thyroid functions （FT3， FT4， TSH） before and after treatment， and the HOMA-IR decreased from （4.3±1.8） on the baseline to （2.8±1.6）， the difference was statistically significant（P<0.000 1）， and the thyroid volume decreased from （23.1±10.8）mL to （20.6±9.8）mL， and the thyroid nodule diameter decreased from （13.1±7.2）mm on the baseline to （10.7±8.1）mm， and the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion The melbine can obviously shorten the thyroid nodules and thyroid volume of patients with insulin resistance.

[Key words] Melbine； Insulin resistance； Thyroid nodules

先前的研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗增加甲狀腺體積及甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率[1-2]，胰島素有類(lèi)似促甲狀腺激素刺激甲狀腺細(xì)胞增殖的作用[5]，這種促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增殖的作用部分是通過(guò)胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）介導(dǎo)的?，F(xiàn)在有大量證據(jù)表明二甲雙胍可調(diào)節(jié)這些激素及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[4-5]，具有抗增殖作用，為研究二甲雙胍在甲狀腺形態(tài)中的作用提供了理論基礎(chǔ)，因此二甲雙胍可能作為抑制良性和惡性甲狀腺增生的潛在方案。該研究的目的是觀察二甲雙胍對(duì)甲狀腺體積和結(jié)節(jié)大小的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

由同一人員收集患者身高、體重、腰圍（WC）、并計(jì)算BMI。利用甲狀腺彩超測(cè)量測(cè)量甲狀腺體積，甲狀腺體積（mL）=厚度（cm）×長(zhǎng)度（cm）×寬度（cm）×π/6，甲狀腺結(jié)節(jié)的大小取三個(gè)維度測(cè)量的最大直徑值。分別收集基線及二甲雙胍治療6個(gè)月時(shí)的各項(xiàng)生化指標(biāo)，血樣本的收集均為空腹上午8：00-9：00點(diǎn)時(shí)采集，包括甲狀腺功能（FT3 FT4 TSH）、甲狀腺自身抗體（TPOAb TgAb），胰島素抵抗由HOMA指數(shù)評(píng)估，HOMA-IR=空腹血胰島素水平（IU/mL）×空腹血糖水平（mmol/L）/ 22.5受試對(duì)象均接受較低熱量飲食及適當(dāng)運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)治療。應(yīng)用二甲雙胍1 500 mg/d。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

甲狀腺功能正常且有胰島素抵抗的肥胖患者；年齡18～75歲；甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑大于5 mm；均簽署知情同意書(shū)。共納入30例患者（男性18例，女性12例）。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

有甲狀腺疾病：甲狀腺功能異常、甲狀腺自身抗體陽(yáng)性或有頸部放療史者；存在內(nèi)分泌性肥胖、糖尿病、妊娠或哺乳期、肝腎功能異常、心力衰竭、嚴(yán)重的心理疾病等可能影響甲狀腺功能的疾?。恍毓呛蠹谞钕?；甲狀腺體積大于40 mL。endprint

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用（x±s）表示，并用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson's相關(guān)性檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

①二甲雙胍治療前后甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。②二甲雙胍治療后HOMA-IR由基線的（4.3±1.8）下降至（2.8±1.6），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.000 1）。③甲狀腺體積由基線的（23.1±10.8）mL下降至（20.6±9.8）mL，甲狀腺結(jié)節(jié)直徑由基線的（13.1±7.2）mm降至（10.7±8.1）mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。④甲狀腺結(jié)節(jié)≥5 mm所占的百分比由68%下降至54%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。⑤二甲雙胍治療前后甲狀腺體積及結(jié)節(jié)大小與血TSH水平間無(wú)相關(guān)性（r=0.2，P>0.05）。見(jiàn)表1。

3 討論

多項(xiàng)研究[7-8]證實(shí)胰島素抵抗患者甲狀腺體積較大，甲狀腺結(jié)節(jié)形成風(fēng)險(xiǎn)更高，高胰島素血癥可能增加甲狀腺增生和甲狀腺結(jié)節(jié)形成。Rezzonico J等[1]及Santisteban P等[9]研究亦證實(shí)TSH和胰島素共存時(shí)促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增殖，其機(jī)制部分由IGF-1介導(dǎo)，通過(guò)胰島素/IGF-1信號(hào)途徑調(diào)控甲狀腺基因的表達(dá)，并推測(cè)IGF-1參與甲狀腺形態(tài)學(xué)改變。另外Takao kimura等[3]總結(jié)各項(xiàng)研究進(jìn)展，提出TSH主要通過(guò)cAMP途徑促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的增殖，并且胰島素或IGF-1存在下可增加其促細(xì)胞增殖的敏感性。

Vigersky等[6]首次報(bào)道了二甲雙胍降低甲狀腺功能減退癥患者的TSH水平，類(lèi)似的研究結(jié)果亦有報(bào)道。但是Díez and Iglesias [10]針對(duì)甲狀腺功能正常的糖尿病患者的研究中，應(yīng)用二甲雙胍與血TSH水平之間并無(wú)相關(guān)。SantosPalacios等[11]納入278例甲狀腺功能正?；颊撸o予二甲雙胍治療1年，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療后患者血TSH水平趨向于接近2.98 mU/L，即基線TSH高于2.98 mU/L者二甲雙胍治療后其水平降低，反之低于2.98 mU/L者，其治療后血TSH水平升高。而我們的研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療前后，甲狀腺體積與TSH水平之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)，提示二甲雙胍可能通過(guò)非TSH依賴的途徑影響合并胰島素抵抗患者的甲狀腺細(xì)胞增殖。

體外試驗(yàn)[12]證實(shí)應(yīng)用二甲雙胍?guī)缀蹩勺钄嗨幸葝u素介導(dǎo)的細(xì)胞增殖作用，提示二甲雙胍可抑制胰島素的促生長(zhǎng)作用。Rezzonico J等[12]納入66例伴有胰島素抵抗的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用二甲雙胍組及二甲雙胍聯(lián)合L-T4組，相比單用L-T4組及對(duì)照組，其甲狀腺結(jié)節(jié)及體積均有減少，同時(shí)伴有HOMA指數(shù)的下降。我們的研究同樣證實(shí)二甲雙胍治療后，甲狀腺體積及甲狀腺結(jié)節(jié)的大小較基線下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，推測(cè)二甲雙胍可能通過(guò)抑制胰島素/IGF-1途徑影響甲狀腺體積及甲狀腺結(jié)節(jié)的大小，當(dāng)然也不能除外二甲雙胍可能直接作用于甲狀腺，影響其增殖。

4 結(jié)論

該項(xiàng)研究初步探討了二甲雙胍對(duì)伴胰島素抵抗患者的甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺體積的縮小作用，為臨床伴胰島素抵抗甲狀腺結(jié)節(jié)的治療提供了新的思路。不足之處是缺乏對(duì)照組，尚需后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Rezzonico J， Rezzonico M， Pusiol E， et al.Introducing the thyroid gland as another victim of the insulin resistance syndrome[J].Thyroid，2008，18（4）： 461-464.

[2] Ayturk S， Gursoy A， Kut A， et al.Metabolic syndrome and its components are associated with increased thyroid volume and nodule prevalence in a mild-to-moderate iodine-deficient area[J].Eur J Endocrinol，2009，16（4）： 599-605.

[3] Kimura T， van Keymeulen A， Golstein J， et al. Regulation of thyroid cell proliferation by TSH and other factors： a critical evaluation of in vitro models[J].Endocr Rev，2001，22（5）：631-656.

[4] Seibel SA， Chou KH， Capp E， et al. Effect of metformin on IGF-1 and IGFBP-1 levels in obese patients with polycystic ovary syndrome[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2008， 138（1）：122-124.

[5] Vigersky RA， Filmore-Nassar A，Glass AR，et al. Thyrotropin suppression by metformin[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91（1）： 225-227.

[6] Cappelli C， Rotondi M， Pirola I， et al.Thyreotropin levels in diabetic patients on metformin treatment[J].Eur J Endocrinol， 2012，167（2）：261-265.endprint

[7] Ittermann T， Markus MR， Schipf S， et al.Metformin inhibits goitrogenous effects of type 2 diabetes[J].European Journal of Endocrinology，2013，169（1）：9-15.

[8] Ogbera AO， Kuku S， Dada O，et al.The metabolic syndrome in thyroid disease： a report from Nigeria[J].Indian Journal of Endocrinology and Metabolism，2012，16（3）：417-422.

[9] SantistebanP，Acebron A， Polycarpou-Schwarz M， et al.Insulin and insulin-like growth factor I regulate a thyroid-specific nuclear protein that binds to the thyroglobulin promoter[J].Molecular Endocrinology，1992（6）：1310-1317.

[10] Díez JJ，Iglesias P.Relationship between serum thyrotropin concentrations and metformin therapy in euthyroid patients with type 2 diabetes[J].Clinical Endocrinology，2013，78（4）：505-511.

[11] Chen G， Xu S， Renko K，et al. Metformin inhibits growth of thyroid carcinoma cells， suppresses self-renewal of derived cancer stem cells， and potentiates the effect of chemotherapeutic agents[J].Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2012，97（4）：510-520.

[12] Rezzonico J，Rezzonico M，Pusiol E，et al.Metformin treatment for small benign thyroid nodules in patients with insulin resistance[J].Metabolic Syndrome and Related Disorders，2011， 9（1）： 69-75.endprint