劉海峰，王季石，吳 莉（.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州貴陽550000；2.貴州省人民醫(yī)院腫瘤科，貴陽550002）

噬血細(xì)胞綜合征也稱為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥和噬血細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥，是一組病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)免疫缺陷導(dǎo)致的疾病[1]。噬血細(xì)胞綜合征可發(fā)生于自身存在基因缺陷的個體，也可繼發(fā)于感染、腫瘤及自身免疫性疾病。臨床特點(diǎn)為持續(xù)高熱，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，全細(xì)胞減少，肝功能受損，凝血功能異常，血清鐵蛋白升高及自然殺傷細(xì)胞活性降低等，部分患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如嗜睡、易激惹、驚厥、腦神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)、精神運(yùn)動性遲滯及昏迷等。典型實驗室檢查提示高三酰甘油、鐵蛋白、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和乳酸脫氫酶增高或明顯增高，纖維蛋白原低，可有漿膜腔積液、腦脊液改變，自然殺傷細(xì)胞活性降低和可溶性CD52水平升高。噬血細(xì)胞綜合征患者癥狀多兇險，病死率高，特異性指標(biāo)較少，繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征表現(xiàn)形式不同，部分可自行緩解，未經(jīng)治療的噬血細(xì)胞綜合征患者存活期約為2個月，化療后造血干細(xì)胞移植術(shù)治療治愈率可超過50%[2]。本文報道1例感染沙門菌，以噬血細(xì)胞綜合征為表現(xiàn)的患者，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)將該病的診治、療效評估及診治進(jìn)展報道如下。

1 臨床資料

患者，女，43歲。因乏力、食欲缺乏1個多月，加重伴發(fā)熱6 d于2017年1月16日收入院?；颊邿o明顯誘因出現(xiàn)乏力、食欲缺乏、咳嗽、咳痰、發(fā)熱（體溫最高達(dá)39.8℃），入院后查血常規(guī)提示全血細(xì)胞減少，彩色多普勒超聲檢查示：（1）結(jié)石性膽囊炎伴積液；（2）脾大；胸部X線片檢查提示右下肺紋理增粗、模糊。初步診斷：（1）三系減少原因：再生障礙性貧血？（2）社區(qū)獲得性肺炎？進(jìn)一步進(jìn)行全血細(xì)胞分析、網(wǎng)織紅細(xì)胞等檢查：白細(xì)胞數(shù)3.47 g/L，中性粒細(xì)胞數(shù)1.80 g/L，紅細(xì)胞數(shù)2.49 T/L，血紅蛋白58.00 g/L，血小板計數(shù)10.00 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)13.70 g/L。肝功能、腎功能、電解質(zhì)檢查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶69.14 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶258.72 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶為3.742，總膽紅素100.30μmol/L，結(jié)合膽紅素 82.48μmol/L，非結(jié)合膽紅素 17.82 μmol/L，總蛋白46.39 g/L，白蛋白20.49 g/L。彌散性血管內(nèi)凝血全套檢查：凝血酶原時間為22.3 s，活化部分凝血活酶時間64.8 s，纖維蛋白原小于 0.10 g/L，D?二聚體 17.05 μg/mL。Coombs試驗及亞型檢測陽性。葉酸及維生素B12檢查：葉酸3.31 nmol/L，維生素B121 476.00 pmol/L。甲狀腺功能檢查：促甲狀腺激素9.197 mU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸2.52 pmol/L，游離甲狀腺素10.88 pmol/L。血脂全套檢查：三酰甘油3.13 mmol/L。腫瘤標(biāo)志物檢測：Fer（稀釋）5 742.00 ng/mL。溶血全套檢查G6P∶6PG為1.61∶1，血紅蛋白A2 1.20%。免疫球蛋白（Ig）、單項補(bǔ)體C3檢查：IgA 3.920 g/L，IgM 1.72 g/L，C30.36 g/L?？购丝贵w譜陰性。腺苷脫氨酶106.80 U/L。EB病毒感染相關(guān)抗體檢測：IgG陽性。銅藍(lán)蛋白39.34 mg/dL。紅細(xì)胞沉降率50 mm/h。自身免疫性肝病相關(guān)抗體及甲、丙、戊、丁肝炎病毒抗體均陰性。促腎上腺皮質(zhì)激素（8：00）＜5.00 pg/mL。結(jié)核分枝桿菌DNA、結(jié)核分枝桿菌特異性細(xì)胞免疫抗體檢測均為陰性。痰細(xì)菌培養(yǎng)及鑒定見革蘭陽性桿菌，檢出咽喉部正常菌群，未檢出流感嗜血桿菌。頸部CT檢查：頸椎輕度退變，余未見明顯異常。胸部CT檢查：雙肺下葉少許滲出，雙肺下葉可見纖維化灶；雙側(cè)胸腔少量積液，胸椎輕度退變。腹部CT檢查：肝臟密度減低，脂肪肝征象；膽囊體積稍大，腹、盆腔多發(fā)滲出，盆腔中等量積液，脾大。胸部超聲檢查：雙側(cè)胸腔少量積液。骨髓細(xì)胞學(xué)（髂后）檢查：巨核細(xì)胞成熟障礙，吞噬細(xì)胞1%，吞噬細(xì)胞增生伴噬血現(xiàn)象。骨髓細(xì)胞學(xué)（胸骨）檢查：巨核細(xì)胞成熟障礙，吞噬細(xì)胞4%，吞噬細(xì)胞增生伴噬血現(xiàn)象，紅系增生。骨髓免疫分型檢查未見明顯異常。血培養(yǎng)檢出沙門菌大多數(shù)血清型。骨髓活檢：造血組織增生活躍，粒系見疑似前體細(xì)胞異常定位現(xiàn)象，不排除骨髓增生異常綜合征。全身正電子發(fā)射斷層掃描?CT檢查：肝臟、脾臟體積稍增大，雙下肺滲出影，雙側(cè)胸腔積液，雙下肺膨脹不全，雙側(cè)基底核代謝對稱性增高，考慮可能為反應(yīng)性攝取，右上第3磨牙區(qū)代謝增高，考慮為炎性攝取；慢性膽囊炎、脂肪肝征象，腹、盆腔積液，腰背部皮下水腫?？垢腥局委熀髲?fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)：粒系增生，紅系比值減低。骨髓活檢：骨髓造血組織增生活躍，部分區(qū)域明顯活躍。入院后給予抑酸護(hù)胃、增強(qiáng)免疫、止血、護(hù)肝、護(hù)心、莫西沙星經(jīng)驗性抗感染等治療無明顯好轉(zhuǎn)。并輸注血小板、冷沉淀、血漿等，補(bǔ)充人血清蛋白、利尿治療，請感染科、內(nèi)分泌科會診協(xié)助診治，查血液細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)提示沙門菌大多數(shù)血清型，結(jié)合相關(guān)輔助檢查結(jié)果，診斷為沙門菌血癥伴噬血細(xì)胞綜合征。給予頭孢哌酮/舒巴坦及美羅培南抗感染治療后患者發(fā)熱、血液三系計數(shù)、癥狀、凝血象、血清蛋白等逐漸好轉(zhuǎn)。

2 討 論

噬血細(xì)胞綜合征是一組因遺傳性或獲得性免疫缺陷導(dǎo)致的以過度炎性反應(yīng)為特征的疾病，不是一種單獨(dú)的疾病而是一種臨床癥狀。主要是被激活的淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞異常增生，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，引起一系列炎性反應(yīng)[3]。分為原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征（家族性或遺傳性噬血組織細(xì)胞增生癥）和繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征（反應(yīng)性噬血組織細(xì)胞增生癥），繼發(fā)性可分為：（1）感染相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征；（2）腫瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征；（3）免疫相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征；（4）合并噬血細(xì)胞綜合征的其他疾病，如先天性代謝異常合并噬血細(xì)胞綜合征等[4]。

噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制為機(jī)體免疫系統(tǒng)受到某種抗原刺激后組織細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）、自然殺傷細(xì)胞及殺傷性T淋巴細(xì)胞被激活，彼此相互作用后產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子和化學(xué)因子，包括腫瘤壞死因子、多種白細(xì)胞介素和干擾素等。在正常免疫情況下，此種協(xié)同作用可殺傷被感染的細(xì)胞、去除抗原并終止免疫反應(yīng)；但遺傳性或獲得性自然殺傷細(xì)胞及殺傷性T淋巴細(xì)胞功能受損的患者，上述過程不能完成，被感染的細(xì)胞不能被清除，同時，伴持續(xù)升高的炎性細(xì)胞因子水平，從而出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征的臨床表現(xiàn)。

噬血細(xì)胞綜合征的臨床特征與細(xì)胞因子風(fēng)暴、淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞激活后軀體臟器浸潤相關(guān)。發(fā)熱主要由白細(xì)胞介素1、6導(dǎo)致；干擾素水平升高與全血細(xì)胞減少相關(guān)；干擾素抑制脂蛋白脂肪酶導(dǎo)致高三酰甘油，巨噬細(xì)胞激活可分泌鐵蛋白，并激活纖溶酶原，從而引起高纖溶酶及纖維蛋白；淋巴細(xì)胞激活導(dǎo)致可溶性白細(xì)胞介素?2受體水平升高；淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞激活后出現(xiàn)臟器浸潤，導(dǎo)致肝臟及脾臟腫大，肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸，以及神經(jīng)、精神表現(xiàn)。

國際組織細(xì)胞協(xié)會診斷標(biāo)準(zhǔn)（2005年修訂）[5]：提出符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的一項可作出噬血細(xì)胞綜合征的診斷：（1）家族性疾病/已知的基因缺陷。（2）臨床和實驗室檢查（符合以下8條診斷標(biāo)準(zhǔn)中的5條）：①發(fā)熱（持續(xù)時間大于或等于7 d，最高體溫大于或等于38.5℃）；②脾大；③血細(xì)胞減少，血紅蛋白小于90.0 g/L，中性粒細(xì)胞小于1.00 g/L，4周內(nèi)嬰兒血紅蛋白小于100.0 g/L；④高三酰甘油血癥和（或）低纖維蛋白原血癥，三酰甘油（空腹）≥3.0 mmol/L；纖維蛋白原小于或等于1.5 g/L；⑤血清鐵蛋白大于或等于500μg/L；⑥血漿可溶性CD25≥2 400 U/L；⑦自然殺傷細(xì)胞活性降低或完全缺乏；⑧骨髓、腦積液或淋巴結(jié)活檢發(fā)現(xiàn)吞噬細(xì)胞。支持噬血細(xì)胞綜合征的證據(jù)：腦部癥狀伴腦脊液細(xì)胞數(shù)增加和（或）蛋白升高，轉(zhuǎn)氨酶及血膽紅素升高，乳酸脫氧酶大于1 000 U/L。

感染相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征的感染因素可以為病毒、細(xì)菌、原蟲及真菌，約半數(shù)以上與EB病毒感染相關(guān)，革蘭陽性及陰性細(xì)菌、結(jié)核、傷寒、布氏桿菌、真菌及原蟲如利什曼原蟲感染也可導(dǎo)致噬血細(xì)胞綜合征；腫瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征以淋巴瘤較多，白血病、骨髓瘤、胚胎細(xì)胞腫瘤、胸腺瘤、胃癌等也可導(dǎo)致。免疫相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征可見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾?。幌忍齑x異常如硫酸酯酶缺陷等也可導(dǎo)致噬血細(xì)胞綜合征[6]。臨床表現(xiàn)可以為持續(xù)高熱，可長達(dá)數(shù)個月，肝、脾、淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大，貧血甚至全血細(xì)胞減少合并進(jìn)行性加重，可伴呼吸道癥狀、肺炎表現(xiàn)，嚴(yán)重者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如驚厥、偏癱、共濟(jì)失調(diào)及昏迷、吞咽困難、構(gòu)音障礙、易激惹、定向障礙，甚至昏迷；泌尿系統(tǒng)改變可表現(xiàn)為水腫、蛋白尿及血尿；其他還可出現(xiàn)黃疸、漿膜腔積液等，少數(shù)患者可出現(xiàn)非特異性皮疹。

對噬血細(xì)胞綜合征的治療及處理[7]，（1）針對細(xì)胞因子風(fēng)暴進(jìn)行治療：①目前最主要的方法仍為國際組織細(xì)胞協(xié)會（2004年）方案，該方案主要為依托泊苷、地塞米松及環(huán)孢素A組成；②大劑量丙種球蛋白，以封閉細(xì)胞因子、病原抗原，從而減輕細(xì)胞因子大量釋放導(dǎo)致的器官受損；③對嚴(yán)重患者給予持續(xù)血液濾過加血漿置換或換血療法，以去除細(xì)胞因子、乳酸。（2）二線治療：抗胸腺細(xì)胞球蛋白、依那西普、阿倫單抗、氟達(dá)拉濱等。（3）病因治療：為疾病治療的主要方面，如明確為病原微生物，應(yīng)及時給予有效的抗微生物治療；對細(xì)菌感染患者給予敏感抗生素治療；真菌感染者給予伏立康唑、二性霉素B等治療；原蟲感染者給予抗原蟲治療；病毒感染者可給予阿昔洛韋及更昔洛韋或加用干擾素治療，EB病毒感染對更昔洛韋等抗病毒療效差，可給予利妥昔單抗治療；腫瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征應(yīng)按腫瘤具體類型給予相應(yīng)化療；如為免疫抑制劑治療期間發(fā)生噬血細(xì)胞綜合征則停止免疫抑制劑治療。（4）造血干細(xì)胞移植：對家族性、遺傳性噬血細(xì)胞綜合征，復(fù)發(fā)難治性噬血細(xì)胞綜合征患者在疾病控制后盡快給予造血干細(xì)胞移植治療；對EB病毒滴度持續(xù)較高者應(yīng)該行造血干細(xì)胞移植術(shù)。

關(guān)于噬血細(xì)胞綜合征的預(yù)后，該疾病表現(xiàn)兇險，病死率高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及持續(xù)自然殺傷細(xì)胞活性降低者預(yù)后差?；熂肮撬枰浦驳?年生存率分別為44%、66%[6]。

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