唐 堯綜述，戴曉波審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，重慶400016）

宮頸癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)報(bào)道，全球每年約有宮頸癌新發(fā)病例50萬(wàn)左右，占所有新發(fā)惡性腫瘤病例的5%。在我國(guó)每年約有13.3萬(wàn)的宮頸癌新發(fā)病例，為女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之首。對(duì)于局部晚期宮頸癌，放療是其重要的治療手段，體外照射加腔內(nèi)后裝治療是其經(jīng)典治療模式，隨著調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)和圖像引導(dǎo)的三維后裝技術(shù)的發(fā)展，尤其是當(dāng)前已經(jīng)進(jìn)入圖像引導(dǎo)的自適應(yīng)近距離放療時(shí)代，晚期宮頸癌放療的療效得到了更大的提高?，F(xiàn)將近幾年來(lái)三維后裝治療技術(shù)在宮頸癌晚期治療中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 現(xiàn)代影像技術(shù)引導(dǎo)的三維后裝治療

從1903年MARGARET CLEAVES用鐳治療宮頸癌到1953年HENSCHKE應(yīng)用放射性粒子植入腫瘤，并引入后裝治療概念至今，后裝技術(shù)經(jīng)歷了低劑量率到高劑量率的宮頸癌二維腔內(nèi)治療、二維腔內(nèi)后裝治療到三維腔內(nèi)后裝治療[1]。20世紀(jì)初以來(lái)，國(guó)外逐步將CT/MRI/PET?CT等三維成像技術(shù)應(yīng)用于宮頸癌的后裝治療中。腫瘤作為高代謝活性的組織，其代謝顯像常常會(huì)早于其形態(tài)和解剖的變化，所以PET?CT能夠比CT得到更早、更準(zhǔn)確的腫瘤病灶情況及與正常組織之間關(guān)系的信息，這對(duì)于臨床治療方案如靶區(qū)勾畫(huà)、劑量分布及施源器位置的評(píng)估均具有價(jià)值[2]。NAM等[3]在2012年對(duì)12例宮頸癌患者進(jìn)行FDG?PET/CT引導(dǎo)后裝腔內(nèi)放療（ICBT），以傳統(tǒng)的A點(diǎn)中心劑量400 cGy為比較，PET/CT引導(dǎo)的計(jì)劃其CTV D95從323 cGy提高到399 cGy，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01），而危及器官的劑量沒(méi)有增加。他們?cè)?016年又回顧性分析了87例接受過(guò)外照射的宮頸癌患者，對(duì)其首次行后裝治療前制定以FDG?PET/CT為基礎(chǔ)的后裝放療計(jì)劃，其3年總生存率（OS）、進(jìn)展生存期（PFS）、局部控制率（LC）分別為84.7%、72.1%、89.2%，而對(duì)于腫瘤小于或等于4 cm的患者其LC達(dá)到了100.0%，對(duì)于腫瘤直徑大于4 cm且小于或等于6 cm，其LC為91.1%，而對(duì)于超過(guò)6 cm的腫瘤，患者的 LC 為 70.5%[2?3]?？梢?jiàn) FDG?FET/CT 引導(dǎo)下的三維后裝治療計(jì)劃具有相當(dāng)大的臨床意義，但因其成本花費(fèi)高，操作要求較高，目前僅國(guó)外部分治療中心有開(kāi)展。

KRISHNATRY等[4]選取17例未經(jīng)治療過(guò)的ⅡB～ⅢB期宮頸癌患者，在進(jìn)行ICBT時(shí)均分別使用MRI、CT圖像勾畫(huà)靶區(qū)，制定計(jì)劃進(jìn)行比較，最后得出，CT圖像下對(duì)腫瘤的大小、寬度存在過(guò)度的估計(jì)（P＜0.05），但在高危CTV、中危CTV的V100，D90和D100中均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在單位劑量下危及器官（OAR）的體積及劑量接近。朱永剛等[5]選取13例ⅡA2～ⅢB期宮頸癌根治性放療患者，對(duì)其MRI與CT圖像三維近距離放療靶區(qū)勾畫(huà)的差異進(jìn)行了比較，MRI與CT相比，高危CTV的寬度、體積更?。≒=0.002），中危CTV的寬度、厚度、體積也小（P=0.000）。MRI較 CT 的高危、中危CTV 的 D90均增高（P=0.013），而膀胱、直腸 D2cm3均降低（P=0.011、0.000）?？梢?jiàn)應(yīng)用CT在靶區(qū)勾畫(huà)時(shí)會(huì)出現(xiàn)過(guò)度評(píng)估靶區(qū)寬度，在正常組織的劑量上較MRI更高。2005年歐洲婦科腫瘤治療協(xié)會(huì)提出了宮頸癌三維后裝治療以MRI圖像為基礎(chǔ)的建議案，即每次治療均應(yīng)行MRI掃描。因MRI優(yōu)勢(shì)明顯，目前宮頸癌腔內(nèi)放療使用MRI進(jìn)行掃描仍是“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其定位時(shí)間長(zhǎng)，費(fèi)用高昂，需要特殊施源器，且患者在施源器插入后很難在長(zhǎng)時(shí)間的定位掃描中保持體位，因此尚難廣泛開(kāi)展[6]。我國(guó)各大醫(yī)院及放療中心目前多配備CT定位機(jī)，NESVACIL等[7]研究得出在首次腔內(nèi)治療時(shí)使用MRI定位，指導(dǎo)之后的CT定位靶區(qū)勾畫(huà)，可得到與MRI定位相似的劑量學(xué)結(jié)果。

綜上所述，CT很難確切區(qū)分腫瘤大小、形狀，且不能很精確勾勒出宮頸癌的上界，但其與傳統(tǒng)的二維后裝相比顯著提高了靶區(qū)覆蓋率及適形度，未明顯增加OAR劑量，與MRI圖像為基礎(chǔ)的后裝治療相比可以縮短定位及操作時(shí)間，費(fèi)用相對(duì)低廉，更易于臨床推廣，建議至少使用MRI進(jìn)行首次治療定位或首次腔內(nèi)治療前行MRI檢查，將CT及MRI圖像進(jìn)行融合后再以此為基礎(chǔ)勾畫(huà)靶區(qū)[8?9]。

2 施源器的優(yōu)化發(fā)展

傳統(tǒng)腔內(nèi)后裝治療主要有斯德哥爾摩法、巴黎法、曼徹斯特法三大系統(tǒng)，多年來(lái)無(wú)實(shí)質(zhì)性變化，隨著三維后裝近年來(lái)的發(fā)展，出現(xiàn)了幾種新型施源器。當(dāng)前國(guó)內(nèi)大多采用三管式后裝施源器，其結(jié)構(gòu)與傳統(tǒng)腔內(nèi)照射方法相似，由宮腔施源器和陰道施源器組成，宮腔管置于子宮腔內(nèi)，陰道施源器置于兩側(cè)陰道穹隆。通過(guò)調(diào)整3個(gè)源駐留點(diǎn)時(shí)間而獲得宮頸劑量高、宮腔劑量低、正扁梨形分布的等劑量曲線[1]。經(jīng)過(guò)不斷地研究改進(jìn)，目前臨床多采用“陰道卵形兩半球＋宮腔管”三通道施源器。雷呈志等[10]等選取15例行三維腔內(nèi)治療的中晚期宮頸癌患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)三通道組可滿(mǎn)足直腸（D2 cc≤500 cGy）、膀胱（D2 cc≤500 cGy）和乙狀結(jié)腸（D2 cc≤500 cGy）計(jì)劃限量，單通道組膀胱和乙狀結(jié)腸D2 cc受量分別為大于和部分大于計(jì)劃限量。單通道組膀胱和乙狀結(jié)腸D2 cc受量均高于三通道組（P＜0.05）。宮頸癌三維腔內(nèi)放療中“陰道卵形兩半球＋宮腔管”三通道施源器比宮腔管單通道可有效降低膀胱和乙狀結(jié)腸受量，有利于計(jì)劃優(yōu)化和劑量實(shí)施。吳敬波等[11]開(kāi)發(fā)了一種單管式宮頸癌后裝施源器，對(duì)傳統(tǒng)的單一宮腔管采用橢圓形的屏蔽管方式，直接降低直腸、膀胱劑量。經(jīng)模體試驗(yàn)證實(shí)能獲得與三管施源器相似的正扁梨形劑量分布，其初步臨床實(shí)驗(yàn)也表明具備一定的臨床使用價(jià)值[11]。李慧靈等[12]用宮腔管和柱狀體施源器治療38例侵犯中下段陰道的宮頸癌患者得出其完全有效率（CR）和部分有效率（PR）分別為 92.11%（35/38）和100.00%（38/38）[11]。可見(jiàn)目前普遍采用三通道施源器，醫(yī)務(wù)工作者在工作中根據(jù)實(shí)際需要仍在不斷改進(jìn)和創(chuàng)新。

在治療過(guò)程中放置施源器時(shí)，由于宮頸癌行腔內(nèi)后裝放療（ICBT）患者多是中晚期，宮頸外口多已嚴(yán)重變形，加上癌組織脆弱，觸之易出血，且尚有部分患者有子宮位置異常和子宮發(fā)育異常，導(dǎo)致施源器不能直接、準(zhǔn)確地進(jìn)入子宮腔底部，需反復(fù)操作給醫(yī)生帶來(lái)實(shí)施難度，同時(shí)給患者帶來(lái)痛苦，甚至造成子宮穿孔。建議可于超聲引導(dǎo)下進(jìn)行施源器的置放，減少操作的危險(xiǎn)性，提高成功率[13?14]。

3 放射源的選擇對(duì)比

ICBT選擇放射源主要考慮半衰期長(zhǎng)短、射線類(lèi)型、核素豐度、原子序列等因素。鐳226以其半衰期長(zhǎng)（1590年）、劑量恒定曾作為腔內(nèi)放療源達(dá)半個(gè)多世紀(jì)后相繼被鈷 60（Co?60）、銫 137（Cs?137）、锎 252（Cf?252）和銥192（Ir?192）取代。由于低劑量率后裝治療時(shí)間長(zhǎng)、輻射強(qiáng)，發(fā)展為高劑量率射線治療宮頸癌，主要有Co?60、Ir?192。PALMER 等[15]分別設(shè)置 Co?60 及 Ir?192 對(duì)照組，研究得出3.3%的Co?60組患者較Ir?192組的直腸D2cc升高，而二者在HR?CTV及其他OAR劑量上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。STROHMAIER等[16]比較了Co?60和Ir?192，認(rèn)為二者在臨床治療中無(wú)明顯的優(yōu)劣之分，但Co?60半衰期更長(zhǎng)，在發(fā)展中國(guó)家的疾病治療中發(fā)展?jié)摿Ω蟆TEKIM等[17]提出Co?60引起嚴(yán)重的胃腸道及泌尿系統(tǒng)毒性的概率較低，與Ir?192相當(dāng)。KOWALIK 等[18]研究得出 Co?60 及 Ir?192 在宮頸癌腔內(nèi)治療中，二者OAR劑量、A點(diǎn)劑量等均無(wú)明顯差異。因Co?60能量較高，防護(hù)困難，目前國(guó)際國(guó)內(nèi)多采用易于防護(hù)、半衰期短（74 d）的Ir?192為放射源。但在發(fā)展中國(guó)家及部分落后地區(qū)，治療效果相當(dāng)且半衰期較長(zhǎng)（5.3年）的 Co?60仍是更經(jīng)濟(jì)的選擇。Cf?252衰變發(fā)射中子及γ射線可用于臨床，1975年就曾用快中子治療晚期宮頸癌[1]，1998年我國(guó)制造出世界第1臺(tái)工業(yè)化Cf?252中子后裝治療機(jī)（中子刀），隨后第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院開(kāi)始引用中子刀進(jìn)行宮頸腫瘤治療，取得較好的療效。目前國(guó)內(nèi)部分醫(yī)院也在陸續(xù)使用，ZHAO等[19]研究得出Cf?252中子刀聯(lián)合外照射治療Ⅲ期宮頸癌患者，97.3%的患者可達(dá)到短期內(nèi)的完全緩解，其3年OS為85%。布潔等[20]發(fā)現(xiàn)Cf?252中子刀治療對(duì)于宮頸腺癌、直徑大于或等于4 cm的宮頸腫瘤及宮旁浸潤(rùn)較輕且浸潤(rùn)位置靠近中子源病變的治療具有優(yōu)勢(shì)。ULINSKAS等[21]選取460例ⅢB期患者，分別行Co?60和Cf?252為放射源的后裝治療，并長(zhǎng)期隨訪，得出Cf?252可提高患者的OS及無(wú)病生存率（DFS），但在遠(yuǎn)期并發(fā)癥上無(wú)明顯差異?，斠琅瑺柕萚22]將110例ⅡB～ⅣA期的宮頸鱗癌患者分為2組，分別行Cf?252中子腔內(nèi)后裝加盆腔外照射及Ir?192腔內(nèi)后裝加盆腔外照射治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)cf?252與傳統(tǒng)的Ir?192同樣能夠消減腫瘤，二者的總體有效率無(wú)明顯差異。但是cf?252能夠更快地消瘤，控制局部的病灶，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。但目前因?yàn)橹凶拥肚粌?nèi)后裝治療宮頸癌的放射生物學(xué)及放射物理學(xué)尚不成熟，也缺乏腔內(nèi)后裝治療和體外照射配套銜接的理論指導(dǎo)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，中子刀在國(guó)內(nèi)尚未廣泛開(kāi)展，但其對(duì)于晚期宮頸癌尤其宮頸癌復(fù)發(fā)后的治療是一個(gè)重要的研究方向，隨著臨床治療的深入和技術(shù)的成熟，中子刀后裝技術(shù)的作用會(huì)得到更大發(fā)揮[19?20，23]。

4 三維后裝聯(lián)合組織間插植

宮頸癌晚期患者外照射結(jié)束后，會(huì)根據(jù)腫瘤的大小、位置、形態(tài)、消退情況進(jìn)行臨床評(píng)估及近距離放療，當(dāng)單純的ICBT處方劑量難以充分覆蓋HR?CTV時(shí)，需考慮腔內(nèi)近距離放療聯(lián)合組織間的插植治療技術(shù)（IC/IS?BT）的應(yīng)用。這也是近年來(lái)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

張寧等[24]分析得出，IC/IS?BT的適應(yīng)證為腫瘤體積大、外照射后消退不佳；腫瘤體積小但位置偏心，腫瘤位置遠(yuǎn)離宮腔管解剖腔隙；腫瘤形態(tài)不規(guī)則；單純ICBT覆蓋不完全；靶區(qū)與OAR相對(duì)位置不佳；宮旁、尿道旁受侵；宮頸癌放療后復(fù)發(fā)。對(duì)于此類(lèi)腫瘤，ICBT對(duì)稱(chēng)分布的劑量曲線無(wú)法完全覆蓋靶區(qū)，無(wú)法評(píng)估靶區(qū)根治劑量。而單純的ISBT則存在出現(xiàn)宮旁組織劑量高，而宮頸中心部分劑量不足的缺陷[24?25]。三維影像技術(shù)的發(fā)展讓二者的聯(lián)合更加順利，CT、MRI的引入極大地提高了空間分辨率，有助于確定腫瘤的位置大小、與周?chē)M織的關(guān)系、宮旁浸潤(rùn)的程度，指導(dǎo)插植針數(shù)量及深度的預(yù)判。而在插植后，MRI的掃描圖像仍是IC/IS?BT治療靶區(qū)勾畫(huà)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[24，26]。2001 年，KUIPERS 等[27]首次將CT引導(dǎo)下的ICBT與組織間插植治療技術(shù)聯(lián)合用于治療宮旁浸潤(rùn)廣的晚期宮頸癌患者。YOSHIDA等[25]認(rèn)為，ICBT適用于HR?CTV體積小于4 cm×3 cm×3 cm時(shí)，而當(dāng)HR?CTV體積超過(guò)這個(gè)閾值時(shí)，腔內(nèi)近距離放療聯(lián)合組織間的插植治療會(huì)是更好的選擇。FOKDAL等[28]經(jīng)過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，IC/IS?BT相比較單純的ICBT顯著提高了 HR?CTV D90及 HR?CTV D100，ICBT 從（83±14）Gy提升至（92±13）Gy，明顯提高了靶區(qū)的劑量，同時(shí)還可降低小腸、乙狀結(jié)腸受量。MURAKAMI等[29]研究中接受單純ICBT的局部晚期宮頸癌患者的3年LC為91.7%；MESKO等[26]的報(bào)道中單純ISBT治療局部晚期宮頸癌的2年LC為90%，而DIMOPOULOS等[30]利用IC/IS?BT治療22例ⅡB期及ⅢB期宮頸癌患者，隨訪2年LC 達(dá) 95%。FOKDAL 等[28]的研究中當(dāng) HR?CTV＞30 cm3時(shí)，IC/IS?BT與單純的ICBT組相比可將3年LC提高10%，5年LC提高7%。綜上，對(duì)于局部晚期宮頸癌患者采用IC/IS?BT相較單純的近距離放療有明顯的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)，可以提高患者LC及生存率，值得推廣。

5 小 結(jié)

ICBT在晚期宮頸癌治療中的地位是毋庸置疑的，而隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，依據(jù)腫瘤形狀大小及正常組織解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行的三維圖像引導(dǎo)下三維后裝的發(fā)展應(yīng)用，進(jìn)一步提高了腫瘤的LC及患者遠(yuǎn)期生存率。研究學(xué)者應(yīng)該致力于發(fā)展尋找開(kāi)發(fā)治療過(guò)程更簡(jiǎn)便、治療痛苦更輕微的施源器，發(fā)現(xiàn)更穩(wěn)定、便利、經(jīng)濟(jì)的放射源，積極發(fā)展各種新技術(shù)，在提高治療效果的同時(shí)，更好地保護(hù)患者的正常組織，減少近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥，降低腫瘤復(fù)發(fā)概率。

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