方 晴，劉繼華，董 博，李 淼，歐國峰，符其飛

(1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽 712046；2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是指絕經(jīng)期后婦女由于體內(nèi)雌激素缺乏,鈣磷代謝失調(diào)，導(dǎo)致骨量急速丟失，骨吸收和骨形成動態(tài)平衡調(diào)節(jié)曲線被打破的一種代謝性疾病[1-3]。PMOP的主要病理特征是骨組織微結(jié)構(gòu)改變、骨量減少、骨脆性增加、骨質(zhì)量和骨強(qiáng)度降低，導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)系數(shù)增高。骨吸收和骨形成動態(tài)平衡調(diào)節(jié)曲線被打破是PMOP的主要發(fā)病機(jī)制[4]。有研究表明多種中藥能影響PMOP的骨代謝，從而恢復(fù)其動態(tài)平衡[5]。這些研究為臨床應(yīng)用中藥治療各類型骨質(zhì)疏松癥提供了科學(xué)依據(jù)。本文從中藥影響PMOP骨代謝的理論基礎(chǔ)、具體的調(diào)節(jié)作用和可能機(jī)制3個(gè)方面，對近年來中藥調(diào)節(jié)PMOP骨代謝的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 中藥影響PMOP骨代謝的理論基礎(chǔ)

祖國醫(yī)學(xué)很早以前就對骨質(zhì)疏松癥有了一個(gè)比較全面的認(rèn)識，后代醫(yī)家把它歸為“虛勞”“骨瘓”“骨痹”范疇，認(rèn)為其發(fā)生、發(fā)展主要與“腎氣”有關(guān)?！秲?nèi)經(jīng)》認(rèn)為“骨瘓”(即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱OP)首責(zé)于腎虛，主張腎主骨生髓，主生殖及發(fā)育機(jī)能,腎藏精，精生髓，髓生骨。精足則髓足，骨骼得養(yǎng)，則骨骼剛健?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩弧芭悠邭q腎氣盛，齒更發(fā)長……三七腎氣平均，故真牙生而長極；四七筋骨堅(jiān)……五七陽明脈衰……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭……故形壞而無子。丈夫八歲腎氣實(shí)，發(fā)長齒更……三八腎氣平均，筋骨勁強(qiáng)，故真牙生而長極。四八筋骨隆盛……五八腎氣衰……七八肝氣衰……八八天癸竭……則齒發(fā)去?！泵鞔_指出了腎中精氣盛衰與人體的機(jī)能代謝密切相關(guān)，腎精充足則骨髓化生有源，骨骼得養(yǎng)則骨質(zhì)強(qiáng)勁；反之，若腎精虧虛，則骨髓化源不足，骨骼失養(yǎng)則骨質(zhì)脆弱。人體發(fā)育早期，腎精在體內(nèi)多種調(diào)控因素的作用下可分化成成骨細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，完成骨的重建過程，而隨著年齡增長腎精不足則導(dǎo)致各類骨退行性疾病的發(fā)病增多，這與《素問·上古天真論》中腎精對骨骼生長代謝影響的描述有異曲同工之處。由此可見腎中精氣影響著骨代謝的動態(tài)平衡，故臨床多采用補(bǔ)養(yǎng)腎精中藥來治療PMOP[6-7]。

2 中藥對PMOP骨代謝的調(diào)節(jié)作用

2.1單味中藥及其提取物對PMOP骨代謝的調(diào)節(jié)作用 臨床一般多選用補(bǔ)養(yǎng)腎精的中草藥如杜仲、巴戟天、牛膝、骨碎補(bǔ)、淫羊藿等配伍治療骨質(zhì)疏松，其具有補(bǔ)腎、助陽、益氣、強(qiáng)筋健骨等作用。牟麗秋等[8]通過研究杜仲抗骨質(zhì)疏松的藥效成分，發(fā)現(xiàn)杜仲中3種單抗化合物—槲皮素、京尼平苷及桃葉珊瑚苷可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化，且作用強(qiáng)度與濃度和時(shí)間呈正比，為臨床開發(fā)杜仲相關(guān)藥物制品防治骨質(zhì)疏松提供了藥理基礎(chǔ)。李丹青等[9]的研究結(jié)果顯示在細(xì)胞分化的早期、中期、晚期巴戟天多糖能使Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(runt-ralated transcription factor2，Runx2)和氧代丙腈(oxypropionitrile，OPN)的蛋白表達(dá)顯著增強(qiáng)，從而實(shí)現(xiàn)其促進(jìn)BMSCs成骨分化的作用。楊國夫等[10]給予去卵巢大鼠牛膝醇提取物12周后，采用酶聯(lián)免疫吸附法分別檢測去卵巢大鼠注射不同劑量牛膝醇提取物3周后血清中骨堿性磷酸酶(BAP)、骨鈣素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)比值變化，并使用雙能X射線骨密度儀測量腰椎、股骨的骨密度。最終結(jié)果發(fā)現(xiàn)：注射了牛膝醇提取物的去卵巢大鼠血清BAP和BGP水平增高,血清TRACP水平顯著降低,且在高劑量組的表現(xiàn)最為明顯。這表明牛膝醇提取物具有較強(qiáng)的促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收、改善骨轉(zhuǎn)換率的作用,且存在一定的劑量效應(yīng)關(guān)系。朱慧鋒等[11]通過去卵巢大鼠建立PMOP模型,研究注射不同劑量的骨碎補(bǔ)總黃酮12周后去卵巢大鼠血清中Smad1、Smad5 mRNA表達(dá)的變化。結(jié)果顯示骨碎補(bǔ)總黃酮的Smad1、Smad5、mRNA表達(dá)在高、中、低劑量組中均有所上調(diào)，其中以骨碎補(bǔ)總黃酮中劑量組最為有效，這說明骨碎補(bǔ)總黃酮中劑量組有明顯的治療作用，這為利用骨碎補(bǔ)防治骨質(zhì)疏松癥提供了有利的依據(jù)。趙冰潔等[12]通過將雌性大鼠切除雙側(cè)卵巢，制造骨質(zhì)疏松大鼠模型，通過測定其血清堿性磷酸酶和抗酒石酸酸性磷酸酶比值以及股骨中骨保護(hù)素(OPG)、破骨細(xì)胞分化因子(RANKL)蛋白表達(dá)活性，系統(tǒng)地觀察淫羊藿對骨生物學(xué)的影響，最終表明淫羊藿醇提物不僅能顯著下調(diào)血清堿性磷酸酶和抗酒石酸酸性磷酸酶比值,而且還能增強(qiáng)OPG蛋白表達(dá)活性,降低RANKL的活性,增加骨密度，減少骨折風(fēng)險(xiǎn)，從而發(fā)揮抗OP作用。汴琴等[13]通過制造去卵巢大鼠正常組、對照組、治療組實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停^察中藥淫羊藿、補(bǔ)骨脂各自有效成分提取物淫羊藿苷、補(bǔ)骨脂素對去卵巢3個(gè)月大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)去卵巢12周后治療組去卵巢大鼠骨體積與組織體積之比、骨小梁厚度明顯減少，骨小梁空間距離明顯增加。表明淫羊藿苷和補(bǔ)骨脂素具有較強(qiáng)的成骨分化潛能，可能是淫羊藿和補(bǔ)骨脂發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用的主要有效成分之一。

2.2中藥復(fù)方對PMOP骨代謝的調(diào)節(jié)作用 中醫(yī)認(rèn)識和治療疾病注重辨證論治,中藥復(fù)方正是在辨證論治的基礎(chǔ)上將藥物按君臣佐使的原則進(jìn)行有機(jī)配伍組方，目前臨床實(shí)驗(yàn)研究多采用中藥復(fù)方含藥血清進(jìn)行體外細(xì)胞的誘導(dǎo)培養(yǎng)來驗(yàn)證其功效[14]。胡靜等[15]用牡蠣鈣(主要以鹿茸為君藥，并輔以富含鈣劑的牡蠣等組成)補(bǔ)腎中藥復(fù)方含藥血清探究其對去卵巢大鼠成骨細(xì)胞中骨形成蛋白-4誘導(dǎo)成骨信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的調(diào)節(jié)作用,結(jié)果證實(shí)牡蠣鈣中藥含藥血清均能大幅調(diào)高BMP-4和Smad5基因表達(dá),調(diào)低Smad6基因表達(dá),從而起到加快骨形成的作用,這可能是其防治骨質(zhì)疏松癥的重要機(jī)制之一。楊鋒等[16]通過制造動物模型以便進(jìn)一步研究右歸丸含藥血清對小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)成骨分化過程的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)右歸丸含藥血清可顯著上調(diào)Runx2、BMP-2、ColⅠmRNA的比值以及BMSCs堿性磷酸酶蛋白表達(dá)水平，增強(qiáng)成骨誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)BMSCs向成骨細(xì)胞分化的作用,推進(jìn)了成骨細(xì)胞發(fā)育成熟。高美霞等[17]觀察骨疏康治療PMOP患者的實(shí)驗(yàn)研究表明服用骨疏康治療3個(gè)月后患者血清Ca2+水平較治療前顯著上升(P<0.05)，而血清P水平變化不明顯(P>0.05)，血清BGP水平較治療前也有大幅上調(diào)(P<0.05)，尿PYD/Cr較治療前則明顯下降(P<0.05)，同時(shí)伴隨有BMP水平的明顯升高(P<0.01)，雌二醇(E2)分泌水平也較治療前明顯升高(P<0.05),PTH則明顯下降(P<0.01)，患者腰膝酸軟、四肢乏力等癥狀消失。說明骨疏康治療骨質(zhì)疏松癥效確定,作用明顯,具有很好的藥學(xué)發(fā)展前景。向科明等[18]通過大量收集實(shí)驗(yàn)組和對照組患者分別使用補(bǔ)腎活血法(其主要成分有巴戟天、肉蓯蓉、黃精、黃芪、全當(dāng)歸、熟地、枸杞子、黨參 、丹參、牛膝、淫羊藿、骨碎補(bǔ)以及田三七、甘草等)和碳酸鈣 D3治療POMP的相關(guān)資料，進(jìn)而比較2組患者的骨強(qiáng)度、血清E2的水平變化。結(jié)果顯示治療組的骨強(qiáng)度值和血清E2水平均高于對照組，治療組患者服用補(bǔ)腎活血湯的治療總有效率顯著高于對照組，表明補(bǔ)腎活血方劑對治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者有明確的效果,祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)寶庫還有很大的潛能值得我們開發(fā)利用。

3 中藥調(diào)節(jié)PMOP骨代謝的可能機(jī)制

近年來隨著科學(xué)研究手段的不斷發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子和信號通路參與了PMOP骨代謝的調(diào)節(jié)過程。白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、核因子-κB、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等生物活性物質(zhì)一直被人們認(rèn)為是骨組織微環(huán)境中溶骨細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的重要成員，其可直接作用于破骨細(xì)胞，從而引起相應(yīng)的生物學(xué)反應(yīng)，參與骨代謝影響骨重建，而IL-4、IL-10、IL-12等則可抑制破骨細(xì)胞的生成和活性。IL-1、IL-6、TNF-α等不僅使骨吸收和骨細(xì)胞堿性磷酸酶的活性大大增強(qiáng)，同時(shí)還可作為臨床診治PMOP的輔助檢測指標(biāo)。張萌萌等[19]觀察云克治療PMOP患者的實(shí)驗(yàn)研究表明，云克對骨生成區(qū)具有明顯的導(dǎo)向作用，治療后患者血清中IL-1、IL-6、TNF-α、BALP、BGP水平較治療前明顯下降，這些生物活性物質(zhì)進(jìn)入骨組織后即參與骨代謝調(diào)節(jié),具有明顯的抑制破骨細(xì)胞活性,增加BMD的作用,其增加BMD的重要機(jī)制之一可能就是抑制了破骨細(xì)胞活性,降低骨丟失，從而間接實(shí)現(xiàn)了促進(jìn)成骨細(xì)胞的作用。

MAPK是普遍存在于動物細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，細(xì)胞外信號或刺激主要通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(EPK)、C-Jun N端激酶(JNK，又稱SAPK)、P38通路3條通路將其激活[20]。MAPK信號通路一旦被激活，一方面可促進(jìn)Osterix表達(dá)及Runx2磷酸化,另一方面可調(diào)節(jié)BMPs,從而發(fā)揮其促使BMSCs成骨分化的作用。其中p38MAPK信號通路尤為重要,其不僅在骨形成的早期非常重要,而且在維持骨代謝平衡方面發(fā)揮著顯著作用。研究證明一些可以影響骨代謝的中草藥都可通過p38MAPK信號通路來調(diào)控成骨分化，如淫羊藿、菟絲子、補(bǔ)骨脂等[21-23]。淫羊藿苷可以通過上調(diào)BMP-2、BMP4、Smad4、OPG、RANKL和OPG/RANKL的比率，激活BMP-2/Smad4信號轉(zhuǎn)錄途徑，來促進(jìn)成骨分化。淫羊藿苷還能夠通過抑制p38和JNK通路的激活，從而達(dá)到抑制脂多糖介導(dǎo)的骨吸收的目的，這間接也促進(jìn)了骨的形成[24]。Wu等[25]利用淫羊藿苷對患者病灶局部進(jìn)行早期治療后發(fā)現(xiàn)，其對促進(jìn)骨形成具有良好效果，特別是其骨誘導(dǎo)功能尤為顯著。經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號通路對BMSCs的自我更新和分化起著非常重要的作用，在骨細(xì)胞生成和骨形成中扮演著關(guān)鍵性的角色，β-catenin是Wnt信號通路中的中樞性因子，當(dāng)Wnt蛋白和Fizzled受體及其他相關(guān)受體結(jié)合后，Wnt/β-catenin信號通路激活，β-catenin轉(zhuǎn)移入核，與核內(nèi)相關(guān)因子相互作用，最終啟動下游成骨相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[26]。劉光旺等[27]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎填精中藥含藥血清可顯著上調(diào)去勢小鼠β-catenin、LRP5和TCF蛋白表達(dá)水平，且其水平的高低與含藥血清濃度呈正相關(guān)，這表明在應(yīng)用補(bǔ)腎填精中藥治療骨質(zhì)疏松癥的過程中Wnt/β-catenin信號通路發(fā)揮著不可替代的作用。

除此之外，F(xiàn)as/Fas-L信號系統(tǒng)在雌激素相關(guān)性骨吸收以及骨內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的調(diào)節(jié)中也扮演了重要角色[28]。大量實(shí)驗(yàn)研究表明，雌激素可以通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上的Fas /Fas-L信號系統(tǒng)的表達(dá)而影響骨代謝過程[29]。正如骨代謝過程其實(shí)就是破骨細(xì)胞吸收陳舊骨和成骨細(xì)胞形成新骨的動態(tài)調(diào)節(jié)過程，而在此過程中雌激素主要是通過維持骨形成和骨吸收之間合適的比率來保證骨代謝內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定的[30]，其中Fas/Fas-L信號系統(tǒng)是雌激素發(fā)揮作用的關(guān)鍵機(jī)制[31]。一旦啟動了成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的細(xì)胞凋亡途徑，F(xiàn)as/Fas-L信號系統(tǒng)就可以通過自分泌途徑和旁分泌途徑，介導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡和成骨細(xì)胞的形成。當(dāng)雌激素水平降低時(shí)，破骨細(xì)胞凋亡減少，活動亢進(jìn)，骨吸收作用增強(qiáng)，最終導(dǎo)致了PMOP的發(fā)生，這些都表明Fas/Fas-L信號系統(tǒng)對維持骨代謝的動態(tài)平衡有促進(jìn)作用。

4 小 結(jié)

積極開展中藥對PMOP骨代謝調(diào)節(jié)作用的相關(guān)研究，可為臨床醫(yī)生應(yīng)用中草藥治療各類型骨退行性疾病提供理論依據(jù)。對補(bǔ)養(yǎng)腎精中草藥的相關(guān)研究表明其具有類激素樣作用，可升高體內(nèi)內(nèi)分泌1,25-(OH)2D3水平，促進(jìn)骨細(xì)胞增殖分化，使腸黏膜對鈣的吸收利用作用增強(qiáng)，調(diào)節(jié)體內(nèi)骨代謝的動態(tài)平衡，促進(jìn)骨生成，改善骨基質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)，使骨結(jié)構(gòu)力學(xué)特征性得以加強(qiáng)。至于其具體的調(diào)節(jié)機(jī)制可能與細(xì)胞中的多種生物活性因子如IL-1、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、核因子-κB、腫瘤壞死因子-α等、MAPK通路、經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號通路以及雌激素和Fas/Fas-L信號系統(tǒng)等有關(guān)。因此借助現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)技術(shù)，從細(xì)胞、分子生物學(xué)方面深入研究補(bǔ)腎中藥對PMOP骨代謝的可能機(jī)制、調(diào)節(jié)靶點(diǎn)、調(diào)節(jié)強(qiáng)度以及藥效動態(tài)調(diào)節(jié)曲線等將是未來研究的重點(diǎn)。

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