新型益智藥奧拉西坦的藥理與臨床應(yīng)用進(jìn)展

李想

【摘 要】本文對(duì)新型益智藥奧拉西坦的藥理及臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行了分析和闡述，為臨床合理使用奧拉西坦提供可參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】新型益智藥；奧拉西坦；藥理；臨床應(yīng)用進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R743.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）22-0-01

益智藥可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，屬于新型藥物，可增強(qiáng)記憶并促進(jìn)學(xué)習(xí)，可對(duì)大腦皮層起到選擇性作用，臨床特點(diǎn)包括激活、保護(hù)及恢復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞。益智藥不同于精神藥物，可通過同化腦細(xì)胞中生物能力代謝來改善記憶、回答問題能力、學(xué)習(xí)、分析問題能力、解決問題能力等與精神行為相關(guān)的腦整合機(jī)制，與精神興奮藥存在極大區(qū)別，對(duì)中樞神經(jīng)不具有興奮作用，另外，益智藥作用較長(zhǎng)，不同于精神興奮藥物的短暫中樞興奮效果，具有持久性，可發(fā)揮代謝促進(jìn)作用，若神經(jīng)細(xì)胞代謝受到創(chuàng)傷或者處于缺氧狀態(tài)時(shí)，促進(jìn)效果更為顯著。相關(guān)性文獻(xiàn)報(bào)道，參與記憶過程的神經(jīng)遞質(zhì)主要是谷氨酸，可對(duì)各種受體功能起到協(xié)調(diào)作用，可保護(hù)神經(jīng)、可促進(jìn)記憶產(chǎn)生。臨床研究后得出，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，若谷氨酸受體在N-甲基-D-天冬氨酸受體位點(diǎn)，可增加鈣離子濃度；若谷氨酸受體在促離子AMPA受體位點(diǎn)，可發(fā)揮長(zhǎng)期強(qiáng)化功能；若谷氨酸受體在促代謝使君子酸受體位點(diǎn)，可調(diào)節(jié)鈣離子濃度；若谷氨酸受體在紅藻氨酸受體位點(diǎn)，可導(dǎo)致癲癇樣活動(dòng)。

吡咯烷酮作為益智藥在臨床上較為引人注目，屬于γ-氨基丁酸衍生物，對(duì)參與記憶過程、參與神經(jīng)保護(hù)的受體可起到特殊作用，此類藥物中，臨床常用奧拉西坦，利用篩選辦法選出，臨床證實(shí)具有廣泛應(yīng)用前景。

1 作用機(jī)制

1.1 對(duì)谷氨酸受體的作用 臨床實(shí)驗(yàn)證明，奧拉西坦發(fā)揮作用中有谷氨酸受體的參與，包括促代謝及促離子谷氨酸受體。奧拉西坦可對(duì)海馬切片CA3區(qū)椎體細(xì)胞內(nèi)促離子使君子酸反應(yīng)起到加強(qiáng)作用，可對(duì)谷氨酸促離子AMPA起到調(diào)節(jié)作用，可選擇性、不可逆的對(duì)離子通道開放時(shí)間進(jìn)行延長(zhǎng)，可有效避免脫敏發(fā)生。

1.2 增強(qiáng)記憶 奧拉西坦可長(zhǎng)期強(qiáng)化EPSP波幅及時(shí)限，甚至長(zhǎng)期強(qiáng)化后仍然可出現(xiàn)EPSP延長(zhǎng)，表明受體致敏后依然可增強(qiáng)突觸反應(yīng)，可發(fā)揮增強(qiáng)記憶及學(xué)習(xí)的作用。大鼠研究結(jié)果中，奧拉西坦可對(duì)東茛菪堿誘發(fā)的逆行性遺忘起到阻止作用，可通過調(diào)節(jié)膽堿能上行來促使系統(tǒng)中神經(jīng)元激活，可對(duì)中樞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)起到擬膽堿作用并促使Ach釋放明顯提高，突觸后膽堿能受體阻斷時(shí)可出現(xiàn)反饋機(jī)制并激活該系統(tǒng)，可對(duì)脯氨酸內(nèi)肽酶起到抑制作用，從而抑制與記憶有關(guān)的神經(jīng)肽。

1.3 神經(jīng)保護(hù) 奧拉西坦可對(duì)中介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用的谷氨酸鹽促代謝受體起到作用，類似于AMPA受體，可有效防止谷氨酸所致神經(jīng)毒性并增強(qiáng)保護(hù)君子酸作用，奧拉西坦可提高大腦利用氧的能力并促使大腦利用葡萄糖的能力提高，可對(duì)腺苷酸激酶起到激活作用，可增加ATP合成并促使ATP轉(zhuǎn)化率明顯提高，可維持大腦正常工作。

2 藥理

多種動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，奧拉西坦在經(jīng)典藥理試驗(yàn)中不存在活性，包括心血管方面、呼吸系統(tǒng)方面、神經(jīng)系統(tǒng)方面，結(jié)論得出：奧拉西坦不會(huì)影響試驗(yàn)動(dòng)物心率、血管收縮、頸動(dòng)脈壓、舒張反射、血壓、心電圖、呼吸、定向活動(dòng)等，不具有驚厥對(duì)抗作用，試驗(yàn)中，安定及咖啡分別具有明顯鎮(zhèn)靜及明顯興奮作用，因此，奧拉西坦不具有抑制及興奮作用。

奧拉西坦在學(xué)習(xí)及記憶相關(guān)的動(dòng)物模型中，存在明顯特異活性，許曉東[1]研究中，采用腹腔注射小鼠的方式，若將奧拉西坦注射劑量控制在10～50mg/kg，則可提高反應(yīng)率，可對(duì)記憶力及學(xué)習(xí)能力起到明顯促進(jìn)作用。實(shí)驗(yàn)證明，奧拉西坦可對(duì)非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑MK-801誘導(dǎo)的健忘起到明顯改善作用，可促使大鼠空間定向及記憶能力明顯提高。奧拉西坦可對(duì)海馬膽堿途徑起到提高效果并較小程度上促使皮質(zhì)膽堿能網(wǎng)絡(luò)作用明顯提高。臨床上多種實(shí)驗(yàn)證明，奧拉西坦可促進(jìn)腦代謝，可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，可對(duì)海馬細(xì)胞膜有機(jī)結(jié)合蛋白激酶C活性起到明顯增加作用，可明顯增加腦磷脂酶A1活性，可對(duì)磷脂堿分解起到抑制作用并對(duì)腦糖分解起到興奮作用，可增加腦內(nèi)ATP量，可明顯改善學(xué)習(xí)能力損害大鼠的臨床癥狀。另外，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，奧拉西坦可保護(hù)皮層血管損傷，可改善腦電圖異常。奧拉西坦副作用較低，大鼠口服給藥4周、13周、26周安全劑量在1000mg/kg，狗口服給藥4周、13周、52周的安全劑量在3000mg/kg。臨床實(shí)踐證實(shí)，奧拉西坦無致畸作用，無突變作用，無生殖毒性。

奧拉西坦口服吸收良好，小鼠給藥后，30min時(shí)消化道吸收60%藥物，3h時(shí)吸收80%。奧拉西坦主要經(jīng)腎排出體外，因此，需謹(jǐn)慎用藥，尤其是老年患者。

3 臨床應(yīng)用進(jìn)展

奧拉西坦可用于治療腦損傷、慢性腦功能不全及腦缺氧等，對(duì)明顯提高癡呆、老年精神衰退綜合征、低能兒童大腦發(fā)育等均存在一定療效。宋秀娟[2]等人研究中，對(duì)56例使用奧拉西坦的認(rèn)知障礙患者進(jìn)行分析，追蹤12個(gè)月，發(fā)現(xiàn)，奧拉西坦可明顯提高老年性癡呆對(duì)外界刺激反應(yīng)能力、信息處理能力，副作用較低，患者耐受性良好。臨床實(shí)踐證實(shí)，奧拉西坦可明顯改善東茛菪堿中毒導(dǎo)致的注意力障礙及語義記憶障礙等。魏嵐[3]等人研究中，選擇44例使用奧拉西坦治療的器質(zhì)性腦病患者，用藥劑量是每天400～2400mg，可明顯改善患者記憶功能。孫新宇[4]等人研究中，對(duì)100例不同病因?qū)е碌陌V呆患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性治療，藥物選擇奧拉西坦，可有效治療認(rèn)知性機(jī)能障礙，可改善MID患者全部臨床癥狀。王桂臣[5]研究中，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，奧拉西坦可明顯治療腦震蕩后綜合征，效果確切。梁金光[6]研究中，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，奧拉西坦可有效治療多發(fā)性腦梗塞性癡呆并可明顯改善患者神經(jīng)心理障礙。陶艷麗[7]等人研究中，將奧拉西坦用于治療高頻電離輻射導(dǎo)致的記憶過程損傷，證實(shí)可起到有效阻止作用。陳華僑[8]等人研究中，實(shí)驗(yàn)采用MMSE量表，患者選取56例，顯效、有效例數(shù)分別是13例、32例，總有效率80.35%。

臨床實(shí)驗(yàn)后表明，奧拉西坦膠囊適用于治療輕中度血管性癡呆、腦外傷及老年性癡呆等，可有效改善患者記憶及智能障礙，180mg/次，口服，2～3次/d，或者遵醫(yī)囑服藥。奧拉西坦注射液適用于治療腦損傷及其導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺失、記憶障礙及智能障礙等，靜脈滴注時(shí)，410g/次，可遵醫(yī)囑及患者病情進(jìn)行酌情增加、減少藥量，使用前，將其混合100～250ml生理鹽水，搖勻，治療時(shí)間是2周至3周。鄒華[9]研究中，采用GCS量表、MMSE量表、GOS量表及自覺癥狀評(píng)分對(duì)奧拉西坦藥物效果進(jìn)行研討。研究結(jié)果得出：奧拉西坦作為新一代促智藥，可明顯改善患者中度顱腦損傷后記憶功能及認(rèn)知功能，顯效率是33.13%，有效率是50.10%，治療總有效率是83.23%，可明顯提高患者生活質(zhì)量及改善患者記憶功能、認(rèn)知功能，藥物不良反應(yīng)未發(fā)生。劉秀菊[10]等人研究中，將奧拉西坦用于治療血管性癡呆患者，效果顯著。血管性癡呆在臨床上發(fā)病率較高，致病因素包括腦組織缺氧、腦梗死及腦出血等，高危因素包括高血壓、心臟病及糖尿病等，目前臨床上尚無特效藥，主要利用藥物治療來有效控制血管性癡呆患者病情進(jìn)展，例如，奧拉西坦，一般采取聯(lián)合用藥。奧拉西坦首次合成于1974年，上市時(shí)間是1987年，可有效治療腦損傷誘發(fā)的記憶障礙、神經(jīng)功能缺失及智能障礙等，作用機(jī)制諸多，安全性較高。單藥治療中，奧拉西坦可發(fā)揮促智藥作用，作用機(jī)制是：可選擇性提高海馬區(qū)及大腦皮層膽堿水平，可產(chǎn)生乙酰膽堿激動(dòng)效果，可誘導(dǎo)及維持長(zhǎng)時(shí)間增強(qiáng)并提高認(rèn)知能力及記憶能力，參與抗谷氨酸過量釋放，可對(duì)抗神經(jīng)興奮性毒性，可對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用，可對(duì)蛋白激酶C活化反應(yīng)進(jìn)程起到改變效果，可促使蛋白激酶C活性增加，從而明顯增加患者記憶功能及學(xué)習(xí)功能，可增加蛋白質(zhì)、磷脂及RNA合成并提高培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)ATP的量，從而明顯改善患者大腦物質(zhì)代謝，明顯改善患者大腦能量代謝。

臨床實(shí)踐證實(shí)，治療血管性癡呆時(shí)，將奧拉西坦林惡化化學(xué)藥，可通過藥物作用機(jī)制互補(bǔ)、促進(jìn)作用來促使療效提升。另外，治療血管性癡呆患者時(shí)，可將奧拉西坦聯(lián)用丁苯酞，丁苯酞作用機(jī)制是：可通過對(duì)微循環(huán)進(jìn)行重構(gòu)來增加缺血區(qū)灌注，可促進(jìn)微循環(huán)明顯改善，可維持能量代謝，可促使神經(jīng)細(xì)胞死亡明顯減少，可對(duì)線粒體起到保護(hù)作用，可增加提高腦細(xì)胞能量代謝水平明顯發(fā)揮抗氧化損傷效果，可對(duì)超氧化物歧化酶活性起到明顯提高作用，再加上減少自由基，可明顯改善神經(jīng)元損傷。將奧拉西坦聯(lián)用丁苯酞，可發(fā)揮促進(jìn)作用，通過不同靶點(diǎn)作用來增強(qiáng)療效。將MMSE量表及ADL量表作為評(píng)價(jià)量表，發(fā)現(xiàn)，奧拉西坦聯(lián)合丁苯酞，可明顯改善患者腦缺血及腦細(xì)胞代謝，可促使患者認(rèn)知功能障礙明顯改善，療效明顯更優(yōu)。

尼莫地平在臨床上常用，可有效治療腦功能障礙，可有效預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血，在臨床上推廣價(jià)值較高。在血管性癡呆患者治療中常應(yīng)用奧拉西坦及尼莫地平，通過聯(lián)合用藥來明顯改善患者全部臨床癥狀，利用MMSE量表及ADL量表、CDR評(píng)價(jià)方法對(duì)臨床療效進(jìn)行研討，分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥的治療總有效率明顯更高，可顯著改善患者生活能力及認(rèn)知功能，尼莫地平作為鈣離子通道阻滯劑，可有高血腦屏障通過率及高脂溶性，可通過有效阻止鈣離子進(jìn)入細(xì)胞來有效抑制平滑肌收縮，可解除腦血管痙攣，可擴(kuò)張患者腦血管病改善患者腦血流，可對(duì)興奮性氨基酸過度釋放起到抑制作用，可有效抑制神經(jīng)細(xì)胞損傷及凋亡，同時(shí)，可促使腦代謝率明顯提高并提高療效。

臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，將奧拉西坦聯(lián)用低分子肝素鈣，可有效治療血管性癡呆患者，可有效促進(jìn)血液流動(dòng)并改變血液黏度，可增加血細(xì)胞表面電荷并增強(qiáng)抗血栓作用。

相關(guān)性文獻(xiàn)報(bào)道，可將奧拉西坦聯(lián)用多奈哌齊、尼麥角林、中成藥及生物藥等，療效不一，治療對(duì)應(yīng)疾病時(shí)均可獲得理想效果，需要注意的是，治療患者時(shí)，需深入研討藥物治療機(jī)制，需根據(jù)患者病情進(jìn)行合理選擇用藥，對(duì)用藥方法及用藥劑量進(jìn)行探討分析，確保治療方案安全有效。

4 總結(jié)

奧拉西坦在臨床上屬于新開發(fā)，歸屬于促智藥物，可對(duì)L-谷氨酸受體起作用，該受體涉及神經(jīng)保護(hù)、學(xué)習(xí)、記憶過程，顯示強(qiáng)化突觸成型性，可對(duì)LTP機(jī)制起到作用。動(dòng)物試驗(yàn)、臨床實(shí)驗(yàn)均顯示，奧拉西坦可增強(qiáng)學(xué)習(xí)及記憶功能，可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。臨床證實(shí)，奧拉西坦可增強(qiáng)及促進(jìn)青少年智力發(fā)育，對(duì)老年大腦功能不全、記憶力障礙可起到明顯改善作用，可有效治療精神行為紊亂及神經(jīng)官能癥，對(duì)治療老年癡呆患者的療效較為確切。另外，臨床實(shí)踐證實(shí)，奧拉西坦也可用于治療腦炎、腦外傷等疾病，屬于康復(fù)治療藥物，近年來，研究發(fā)現(xiàn)，奧拉西坦具有免疫及解毒作用，毒性低，耐受性好，前景廣闊。

臨床實(shí)踐證實(shí)，將奧拉西坦聯(lián)合用藥可有效治療血管性癡呆等疾病，可對(duì)不同靶點(diǎn)產(chǎn)生作用，可互補(bǔ)并產(chǎn)生協(xié)同作用，療效優(yōu)于單藥治療，但是，臨床上還需對(duì)奧拉西坦藥理、藥性、作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)等方面進(jìn)行深入探討，促使奧拉西坦在臨床上合理應(yīng)用。

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