吳和平　楊枝　肖魏華　涂萍　段鵬　徐定波　劉勇華　王艷　柳江　李圣堅(jiān)　劉佳　司漣

【摘 要】目的：分析吡考啉酸鉻調(diào)節(jié)2型糖尿病患者胰島功能的作用。方法：選取2013年1月-2013年12月在我院內(nèi)分泌代謝科住院的2型糖尿病患者共200例，其中含天麥消渴片治療者100例，不含者100例。比較兩組患者胰島抵抗和胰島β細(xì)胞功能的差異。結(jié)果：（1）有吡考啉酸鉻干預(yù)組BMI、收縮壓、舒張壓、血糖（FPG、PPG）、血脂（LDL-C、TG）均低于無(wú)吡考啉酸鉻干預(yù)組，兩組間FINS和2hINS水平無(wú)明顯差異。（2）有吡考啉酸鉻干預(yù)組的HOMA-IR低于無(wú)吡考啉酸鉻干預(yù)組，而HOMA-β高于無(wú)吡考啉酸鉻干預(yù)組。（3）吡考啉酸鉻干預(yù)≥1年組的HOMA-IR低于干預(yù)<1年組，而HOMA-β高于干預(yù)<1年組。結(jié)論：吡考啉酸鉻有助于改善2型糖尿病患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)和提高胰島β細(xì)胞功能，且隨著干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng)，該作用將持續(xù)。

【關(guān)鍵詞】糖尿病；2型；吡考啉酸鉻

【中圖分類號(hào)】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）22-0-01

2型糖尿病是一種慢性、進(jìn)展性疾病。隨著我國(guó)人口老齡化與生活方式的變化，糖尿病從少見(jiàn)病變成一個(gè)流行病，糖尿病患病率從1980年的0.67%[1]飆升至2013年的10.4% 。近幾十年來(lái)，2型糖尿病的治療藥物呈現(xiàn)出百花爭(zhēng)鳴的狀態(tài)，種類繁多，具有不良反應(yīng)較少、改善胰島抵抗、增加胰島β細(xì)胞功能、心血管安全性好等特點(diǎn)。

鉻作為人體必需的微量元素，是正常葡萄糖代謝所必需。糖尿病患者由于存在多尿等癥狀，體內(nèi)微量元素丟失較多。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者體內(nèi)鉻元素的水平普遍低于正常人[2]。鉻缺乏大鼠出現(xiàn)糖尿病狀態(tài)，表現(xiàn)為空腹血糖升高、尿糖出現(xiàn)、葡萄糖耐量減低，補(bǔ)鉻后均可恢復(fù)正常[3]。目前已有三價(jià)鉻（吡考啉酸鉻）用于臨床，補(bǔ)充糖尿病患者體內(nèi)鉻的水平，起輔助降低血糖的作用。本研究旨在觀察補(bǔ)鉻治療對(duì)調(diào)節(jié)2型糖尿病患者胰島功能的作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象 通過(guò)查詢病案資料回顧性調(diào)查2013年1月-2013年12月我院內(nèi)分泌代謝科收治的2型糖尿病患者共200例，其中含天麥消渴片治療者100例，不含者100例。不包括重復(fù)住院、嚴(yán)重的糖尿病急慢性并發(fā)癥、妊娠和哺乳者。2型糖尿病的診斷參照中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2 資料采集 通過(guò)病歷資料中的病史信息采集調(diào)查對(duì)象基本信息（性別、出生日期、入院日期）、疾病史（糖尿病、高血壓、高血脂等）、用藥史（降糖藥、降壓藥、降脂藥等）和生活方式等。標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量包括身高、體重、血壓，均為患者入院時(shí)數(shù)據(jù)。身高測(cè)量精確到0.1cm，體重測(cè)量精確到0.1kg，體重指數(shù)（body mass index， BMI）=體重（kg）/[身高（m）]。血壓測(cè)量前要求患者至少坐位休息10分鐘，取其非優(yōu)勢(shì)臂，使用水銀血壓計(jì)測(cè)量。

1.3 實(shí)驗(yàn)室及器械檢查 清晨空腹?fàn)顟B(tài)下（空腹至少10小時(shí)）行葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)（二兩饅頭餐試驗(yàn)）。分別抽取空腹血樣及葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)2小時(shí)后血樣。采用自動(dòng)生化檢測(cè)儀測(cè)定血糖[空腹血糖（FPG）、2小時(shí)血糖（PPG）]、血脂[總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]（羅氏公司，瑞士）。采用液相色譜法測(cè)量糖化血紅蛋白（HbA1c）（伯樂(lè)公司，美國(guó)）。采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)測(cè)定胰島功能[空腹胰島素（FINS）、2小時(shí)胰島素（2hINS）]（西門(mén)子公司，德國(guó)）。采用HOMA-IR評(píng)價(jià)個(gè)體的胰島素抵抗程度，計(jì)算方法：空腹血糖水平（FPG，mmol/L）×空腹胰島素水平（FINS，mIU/L）/22.5。正常個(gè)體的HOMA-IR指數(shù)為1，隨著胰島素抵抗水平升高的升高，HOMA-IR指數(shù)將高于1。采用HOMA-β評(píng)價(jià)個(gè)體的胰島β細(xì)胞功能，計(jì)算方法：20×空腹胰島素水平（FINS，mIU/L）/[空腹血糖水平（FPG，mmol/L）-3.5]（%）。正常個(gè)體的HOMA-β指數(shù)為100%，糖尿病患者中，HOMA-β指數(shù)會(huì)因疾病進(jìn)程不同而偏離正常值，胰島β細(xì)胞功能降低則其數(shù)值降低，功能增強(qiáng)則其數(shù)值升高。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SAS 9.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料（糖尿病病程、TC、TG、HbA1c、FINS、2hINS）以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，進(jìn)行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。將研究人群分為無(wú)吡考啉酸鉻干預(yù)組及有吡考啉酸鉻干預(yù)組，并在有吡考啉酸鉻干預(yù)組中進(jìn)一步分為吡考啉酸鉻干預(yù)<1年和≥1年兩組，連續(xù)性變量使用t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較，分類變量頻數(shù)比較采用卡方檢驗(yàn)，理論頻數(shù)小于5的組間比較采用Fisher精確檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 調(diào)查對(duì)象基本特征

本調(diào)查包含200名住院的2型糖尿病患者，其中100名患者正在口服天麥消渴片，100名未服用天麥消渴片。將患者分為有吡考啉酸鉻干預(yù)組和無(wú)吡考啉酸鉻干預(yù)組，兩組間性別比、糖尿病病程、HbA1c、TC無(wú)明顯差異，有吡考啉酸鉻干預(yù)組年齡、HDL-C高于無(wú)吡考啉酸鉻干預(yù)組，BMI、血壓（收縮壓、舒張壓）、血糖（FPG、PPG）、血脂（LDL-C、TG）均低于無(wú)吡考啉酸鉻干預(yù)組（P<0.05）。兩組間FINS和2hINS水平無(wú)明顯差異（表1）。

2.2 兩組間胰島功能的差異

有吡考啉酸鉻干預(yù)組的HOMA-IR低于無(wú)吡考啉酸鉻干預(yù)組[4.86（2.84-8.29）vs 5.40（3.36-9.28）]，而HOMA-β高于無(wú)吡考啉酸鉻干預(yù)組[74.01（39.05-145.54）% vs 61.82（39.52-124.61）%]，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值分別為0.026和0.009）（圖1）。

2.3 吡考啉酸鉻干預(yù)時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)胰島功能的影響

將有吡考啉酸鉻干預(yù)組分為干預(yù)<1年和≥1年兩組，人數(shù)分別為44人及56人。干預(yù)≥1年組的HOMA-IR低于干預(yù)<1年組[4.39（2.98-7.93）vs 5.20（3.14-8.38），P=0.018]，而HOMA-β高于干預(yù)<1年組[76.63（43.72-124.60）% vs 65.97（34.78-107.37）%，P=0.028]（圖2）。

討論

鉻是人體和動(dòng)物維持正常糖代謝必需的微量元素。吡考啉酸鉻是三價(jià)鉻的常見(jiàn)形式之一，更有利于人體吸收。鉻元素被吸收后廣泛分布在肝、脾、腎等部位[5]。糖尿病患者血清鉻水平顯著低于正常人群，長(zhǎng)病程的糖尿病患者因飲食上的控制、血糖調(diào)節(jié)欠佳，微量元素補(bǔ)充少、丟失多等原因，鉻元素缺乏將更加嚴(yán)重，從而反過(guò)來(lái)影響糖代謝。

本研究觀察的藥物天麥消渴片主要成分即為吡考啉酸鉻，通過(guò)回顧性研究比較該藥干預(yù)后和未經(jīng)該藥干預(yù)的的糖尿病患者在自身胰島功能方面的區(qū)別。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)吡考啉酸鉻干預(yù)的患者其BMI、血壓（收縮壓、舒張壓）、血糖（FPG、PPG）、血脂（LDL-C、TG）均低于未經(jīng)吡考啉酸鉻干預(yù)的患者，但兩組間FINS和2hINS水平無(wú)明顯差異。該結(jié)果提示，經(jīng)吡考啉酸鉻干預(yù)的患者在糖脂調(diào)節(jié)、體重分布、血壓控制等方面優(yōu)于未經(jīng)吡考啉酸鉻干預(yù)的患者，但糖化血紅蛋白在兩組間無(wú)明顯差異（8.0% vs 8.1%），可能是因?yàn)榧{入的住院患者大部分因血糖總體控制不佳入院。

兩組間FINS和2hINS水平雖無(wú)明顯差異，但進(jìn)一步計(jì)算評(píng)價(jià)胰島素抵抗水平的HOMA-IR和評(píng)價(jià)個(gè)體胰島β細(xì)胞功能的HOMA-β，我們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)吡考啉酸鉻干預(yù)的患者HOMA-IR低于、而HOMA-β高于未經(jīng)吡考啉酸鉻干預(yù)的患者。其意義在于經(jīng)吡考啉酸鉻干預(yù)后，胰島素抵抗情況有所好轉(zhuǎn)、同時(shí)胰島β細(xì)胞功能有所提升。其中的原因在于，鉻元素是胰島素作用的輔助因子，通過(guò)增強(qiáng)胰島素的敏感性發(fā)揮生物學(xué)作用。鉻元素作用于胰島素與胰島素受體上的巰基使之形成二硫鍵，提高胰島素與受體的結(jié)合力[6]，增強(qiáng)胰島素作用。鉻元素還可以通過(guò)形成低分子鉻結(jié)合物與胰島素受體結(jié)合，激活胰島素受體β亞單位上的酪氨酸激酶活性，放大胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)[7]。通過(guò)激活胰島素受體激酶的活性并抑制磷酸酶的活性，鉻元素增加了胰島素受體的磷酸化，從而提高胰島素的敏感性[8]。

有研究測(cè)定當(dāng)血清鉻水平低于40ng/ml時(shí)，補(bǔ)鉻可使HbA1c明顯下降，當(dāng)血清鉻水平高于65ng/ml時(shí)，補(bǔ)鉻后HbA1c無(wú)顯著變化。但由于鉻元素的測(cè)定對(duì)儀器和環(huán)境均有較高的要求，不能大范圍開(kāi)展，建議在這種情況下可對(duì)糖尿病患者進(jìn)行補(bǔ)鉻治療，降糖效果明顯者推測(cè)其基線血清鉻水平低，這些患者應(yīng)補(bǔ)充鉻至少半年[9]。那么，吡考啉酸鉻補(bǔ)充時(shí)間的長(zhǎng)短是否對(duì)胰島功能有不一樣的影響？本研究將接受吡考啉酸鉻干預(yù)的患者按用藥時(shí)間分為干預(yù)<1年和≥1年兩組。結(jié)果顯示，干預(yù)≥1年組的HOMA-IR低于、而HOMA-β高于干預(yù)<1年組，即隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，補(bǔ)充鉻將進(jìn)一步改善胰島素抵抗，提高胰島β細(xì)胞功能。

本研究不足之處在于是回顧性研究，仍需前瞻性研究確定補(bǔ)充鉻元素對(duì)2型糖尿病患者胰島功能的影響。本研究納入了2型糖尿病住院患者，糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)率低，今后可考慮擴(kuò)大調(diào)查對(duì)象至門(mén)診或社區(qū)，通過(guò)長(zhǎng)期的隨訪，明確補(bǔ)充鉻元素與患者胰島功能的關(guān)系。

綜上所述，我們的結(jié)果提示在不便廣泛開(kāi)展體內(nèi)鉻元素測(cè)定的前提下，對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行補(bǔ)充吡考啉酸鉻的治療，除了可輔助調(diào)節(jié)血糖外，還有助于改善患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)和提高胰島β細(xì)胞功能，且隨著干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng)，該作用將持續(xù)。

參考文獻(xiàn)

紀(jì)立農(nóng). 豐富中國(guó)2型糖尿病防治措施的臨床證據(jù)鏈，建立基于中國(guó)人群證據(jù)的糖尿病防治指南——紀(jì)念第1版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》發(fā)布10周年[J]. 中國(guó)糖尿病雜志，2014，22（1）：1-4.

Afridi HI，Kazi TG，Kazi N，et al. Status of essential trace metals in biological samples of diabetic mother and their neonates[J]. Arch Gynecol Obstet，2009，280：415-423.

Schwartz K，Mertz W. A glucose tolerance factor and its differentiation from factor 3[J]. Arach Biochem Biophys，1957，72：515-518.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）[J]. 中華糖尿病雜志，2018，1：4-67.

Evans GW，Pouchnik DJ. Composition and biological activity of chromium-pyridine carboxylate complexes. J Inorg Biochem，1993，49：177-187.

Anderson R A. Nutritional factors influencing the glucose/insulin system： chromium[J]. Am Coll Nutr，1997，16：404-410.

Cefalu W T，Hu F B. Role of Chromium in Human Health and in Diabetes[J]. Diabetes Care，2004，27（11）：2741-2751.

Davis C M，Sumrall K H，Vincent J B. A biologically active form of chromium may activate a membrane phosphotyrosine phosohatase （PTP）[J]. Biochemistry，1996，35：12963-12969.

邵聰，呂肖峰，肖新華，等. 天麥消渴片治療中國(guó)新診斷2型糖尿病患者的療效研究[J].《中華醫(yī)學(xué)雜志》2012，92（22）：1522-1526.