手性農(nóng)藥對(duì)非靶標(biāo)生物毒性研究進(jìn)展

王達(dá)明 黃曦澤 曾耿狄

摘? 要? 手性農(nóng)藥在生活中應(yīng)用越來(lái)越廣泛，產(chǎn)量呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。手性農(nóng)藥由于其具有手性中心，不同對(duì)映體對(duì)有益生物具有立體選擇性，對(duì)于其毒性毒理的研究日漸深入。本文從手性農(nóng)藥的急性毒性、神經(jīng)毒性、生殖發(fā)育毒性等方面介紹了有機(jī)氯、有機(jī)磷、擬除蟲菊酯類等農(nóng)藥的外消旋體毒性及對(duì)映體選擇性毒性并簡(jiǎn)要介紹了目前對(duì)其作用機(jī)制的研究進(jìn)展。明晰手性農(nóng)藥不同異構(gòu)體的選擇性毒性，重視其潛在毒性，對(duì)于構(gòu)建安全的生態(tài)環(huán)境有重要意義。

關(guān)鍵詞? 手性農(nóng)藥 ;急性毒性 ;潛在毒性 ;對(duì)映體選擇性 ;毒性機(jī)制

中圖分類號(hào)? S482? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? A? ? Doi：10.12008/j.issn.1009-2196.2018.11.013

Research Advances of Chiral Pesticides Toxicity on non-target organisms

WANG Daming1）? HUANG Xize2）? ZENG Gengdi2）

（1 Soil and Fertilizer Station of Agricultural Technology Promotion Center of Chengmai，

Chengmai， Hainan 571900;

2 Institute of Tropical Agriculture and Forestry， Hainan University， Haikou， Hainan 570228）

Abstract? Chiral pesticides are widely used in our lives， and the output is growing. Chiral pesticides have stereoselectivity for beneficial organisms due to their chiral centers. Research on its toxic toxicology is getting deeper and deeper.In this paper， The racemic toxicity and enantioselective toxicity of organochlorine， organophosphorus and pyrethroid pesticides were introduced from the aspects of acute toxicity， neurotoxicity， reproductive and developmental toxicity of chiral pesticides.A brief introduction to the current research progress on its mechanism of action.It is important to establish a safe ecological environment by clarifying the selective toxicity of different isomers of chiral pesticides and attaching importance to their potential toxicity.

Keywords? Chiral pesticides ; acute toxicity ; potential toxicity ; enantioselectivity ; toxicity mechanism

農(nóng)藥已成為農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的重要因素之一。從無(wú)機(jī)農(nóng)藥的硫粉、銅制劑，到各類有機(jī)農(nóng)藥，農(nóng)藥種類越來(lái)越多。1848年，法國(guó)化學(xué)家Louis Pasteur對(duì)酒石酸鹽進(jìn)行旋光度測(cè)定，推斷其存在不同的空間構(gòu)型。19世紀(jì)60年代沙利度胺事件，其兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體效果并不相同，S-異構(gòu)體具有對(duì)胎兒的致畸作用，此事件讓人們開始重視不同對(duì)映異構(gòu)體的差異性。

中國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局發(fā)布，2014年中國(guó)農(nóng)藥使用量180.69萬(wàn)t，而作物受災(zāi)面積2 489.07萬(wàn)hm2。而有報(bào)道當(dāng)今世界有40%的農(nóng)藥具有手性中心，其種類與產(chǎn)量都呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，農(nóng)藥濫用亂用情況也較為嚴(yán)重[1]。

手性農(nóng)藥包括有機(jī)氯類、有機(jī)磷類、三唑類、苯氧羧酸類、擬除蟲菊酯菊酯類、芳氧苯氧基丙酸酯類等，對(duì)手性農(nóng)藥進(jìn)行手性分離，及對(duì)不同對(duì)映異構(gòu)體的毒理分析尤為重要，如（+）-呋蟲胺對(duì)蜜蜂的急性接觸毒性是（-）-呋蟲胺145.9倍，是rac-呋蟲胺2倍[2]，研究手性農(nóng)藥不同異構(gòu)體對(duì)有益生物的毒性，并更深入闡述其作用機(jī)理，更有利于實(shí)際應(yīng)用上對(duì)手性農(nóng)藥的選擇，減小對(duì)環(huán)境的危害。

手性農(nóng)藥對(duì)應(yīng)異構(gòu)體的物理性質(zhì)基本相同。目前已有多種方法對(duì)不同種類的手性農(nóng)藥外消旋體進(jìn)行分離。不同異構(gòu)體在土壤中的降解存在差異[3]，在生物體內(nèi)的富集存在立體選擇性，如有報(bào)道在對(duì)顫蚓的染毒水培養(yǎng)富集過(guò)程中，顫蚓體內(nèi)的濃度R-（-）-氟蟲腈>S-（+）-氟蟲腈、（-）-水胺硫磷>（+）-水胺硫磷[4];同時(shí)，手性農(nóng)藥不同對(duì)映異構(gòu)體對(duì)靶標(biāo)生物及對(duì)非靶標(biāo)生物的毒性具有立體選擇性[5]。

由于生物分子中的酶、蛋白質(zhì)、糖類等重要有機(jī)物均具有手性結(jié)構(gòu)，具備專一選擇性。所以，手性農(nóng)藥在生物體的吸收、代謝、轉(zhuǎn)化均可能有較大差異[6]，如離子通道上個(gè)別氨基酸便可改變其選擇性[7]，磷脂雙分子膜也是具有手性選擇性吸收[8]。目前研究更多針對(duì)某一種手性農(nóng)藥的對(duì)映異構(gòu)體的毒性研究，在細(xì)胞及分子水平上研究有較大進(jìn)展。

對(duì)于環(huán)境中的有益生物，目前用于研究的生物有蚯蚓、家蠶、魚、蜂、蚤、小龍蝦、大鼠、藻類、鳥、土壤微生物等。目前報(bào)道對(duì)有益生物非靶標(biāo)生物具有選擇性對(duì)映異構(gòu)體的手性農(nóng)藥有擬除蟲菊酯類、有機(jī)磷類、有機(jī)氯類、苯氧丙酸及咪唑啉酮類農(nóng)藥[9]。在實(shí)際生活生產(chǎn)中，有益生物直接接觸到手性農(nóng)藥，其具有急性毒性;而更多農(nóng)藥長(zhǎng)期施用，有益生物長(zhǎng)期暴露在低劑量農(nóng)藥環(huán)境中，其具有潛在毒性，尤其是對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等毒性的對(duì)映體選擇性逐漸受關(guān)注[10]。

1? 手性農(nóng)藥對(duì)非靶標(biāo)生物的急性毒性

手性農(nóng)藥對(duì)非靶標(biāo)生物的急性毒性一直以來(lái)都是大家關(guān)注的要點(diǎn)。已有研究發(fā)現(xiàn)，擬除蟲菊酯類農(nóng)藥雖然對(duì)人體低毒，但是對(duì)水生動(dòng)物表現(xiàn)出高毒甚至劇毒，溴氰菊酯對(duì)小黑蛛、家蠶表現(xiàn)為高毒性;有機(jī)磷殺蟲劑農(nóng)藥中辛硫磷對(duì)水藻毒性為高毒，三唑磷對(duì)南美白對(duì)蝦為高毒，氧樂(lè)果、久效磷對(duì)七星瓢蟲成蟲具備高殺傷率，甲基對(duì)硫磷在棉田對(duì)蚜蟲天敵同樣有高殺傷率;有機(jī)氯農(nóng)藥中的環(huán)戊二烯類殺蟲劑、狄氏劑、七氯能造成捕食性鳥類急性中毒死亡;氯磺隆、甲磺隆會(huì)對(duì)玉米、大豆、甘薯等作物產(chǎn)生藥害;嗪草酮、丙炔氟草胺等按正常劑量使用即會(huì)對(duì)油菜產(chǎn)生嚴(yán)重藥害[11]。各類手性農(nóng)藥對(duì)有益生物的急性毒性的研究廣泛。

在近十幾年，關(guān)于手性農(nóng)藥的不同對(duì)映異構(gòu)體對(duì)有益生物的急性毒性研究隨著對(duì)映異構(gòu)體分離技術(shù)發(fā)展而深入開展。大多手性農(nóng)藥不同對(duì)映異構(gòu)體不但對(duì)靶標(biāo)生物急性毒性有差異，對(duì)非靶標(biāo)生物的毒性也均有立體選擇性。同類但不同種的農(nóng)藥對(duì)同種有益生物的毒性效果均不同，如祝小祥曾報(bào)道，三唑類農(nóng)藥對(duì)澳洲赤眼蜂的急性毒性，氟環(huán)唑>苯醚甲環(huán)唑>種菌唑>環(huán)丙唑醇、戊唑醇、己唑醇[12];同種農(nóng)藥的相同種對(duì)映異構(gòu)體對(duì)不同種有益生物的半致死濃度也有很大差異。

在大多數(shù)手性農(nóng)藥中，一種對(duì)映異構(gòu)體對(duì)某一種有益生物的急性毒性要強(qiáng)于其外消旋體，且不同的對(duì)映異構(gòu)體所展現(xiàn)的急性毒性也有較大差異。如高效氟氰菊酯對(duì)斑馬魚染毒24 h，1S-cis-αR 異構(gòu)體的毒性是1R-cis-αS 異構(gòu)體的60倍，染毒96 h，1S-cis-αR 異構(gòu)體的毒性是1R-cis-αS 異構(gòu)體的162倍;在大型溞和網(wǎng)紋水溞的擬除蟲菊酯類農(nóng)藥的急性毒性相關(guān)研究中，針對(duì)cis-BF而言，只有1R-cis-BF表現(xiàn)出對(duì)網(wǎng)紋水溞的急性毒性。這也暗示著部分外消旋體農(nóng)藥對(duì)有益生物的毒性可能更多是來(lái)源自某一種對(duì)映異構(gòu)體，而外消旋體是因?yàn)檗卓棺饔枚憩F(xiàn)出來(lái)的相對(duì)較低毒性[13]。

同時(shí)，蒼濤[14]曾報(bào)道過(guò)乙蟲腈對(duì)蚯蚓、家蠶、蜜蜂的毒性，不同對(duì)映異構(gòu)體均未顯示出顯著差異，且對(duì)蚯蚓表現(xiàn)為低毒性，對(duì)家蠶表現(xiàn)為中等毒性，對(duì)蜜蜂表現(xiàn)為高毒性，而對(duì)意大利蜜蜂和稻螟赤眼蜂的不同對(duì)映異構(gòu)體的毒性也沒(méi)有顯著差異，均為高毒性[15]。這表明仍有部分手性農(nóng)藥不同對(duì)映異構(gòu)體對(duì)有益生物的急性毒性沒(méi)有顯著差異，分離其單一異構(gòu)體無(wú)法減小對(duì)有益生物的危害。

雖然目前關(guān)于手性農(nóng)藥對(duì)有益生物的急性毒性研究越來(lái)越多，單一品種手性農(nóng)藥不同對(duì)映異構(gòu)體對(duì)多種非靶標(biāo)生物急性毒性的闡述，但隨著對(duì)生態(tài)環(huán)境的認(rèn)識(shí)逐漸加深，生態(tài)系統(tǒng)生物鏈中任何一環(huán)受到破壞，均會(huì)對(duì)整體系統(tǒng)帶來(lái)不良影響，對(duì)未見報(bào)道的非靶標(biāo)有益生物手性農(nóng)藥急性毒性需廣泛深入研究探討。

2? 潛在毒性

2.1? 神經(jīng)毒性

神經(jīng)系統(tǒng)負(fù)責(zé)傳遞信號(hào)，與內(nèi)分泌系統(tǒng)協(xié)同運(yùn)作，共用著神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子、激素等，調(diào)節(jié)生物體各項(xiàng)功能，使內(nèi)環(huán)境保持穩(wěn)態(tài)[16]。

由于有機(jī)磷農(nóng)藥作用于乙酰膽堿脂酶（AchE），對(duì)于靶標(biāo)與非靶標(biāo)生物作用機(jī)理類似[17]，在抑制AchE過(guò)程中，會(huì)對(duì)神經(jīng)發(fā)育造成影響[18];抑制AchE會(huì)導(dǎo)致AchE因負(fù)反饋而增加，在停止染毒后，會(huì)出現(xiàn)AchE活力增強(qiáng)現(xiàn)象，這同樣可能會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成影響[19]。Jianmongkol等[20]在1996年研究發(fā)現(xiàn)，異馬拉硫磷不同對(duì)映體對(duì)母雞大腦AchE的抑制實(shí)驗(yàn)存在神經(jīng)毒性的差異性，抑制作用強(qiáng)弱相差達(dá)到15倍。周炳[21]研究了不同異構(gòu)體的馬拉硫磷對(duì)人神經(jīng)細(xì)胞瘤（SH-SY5Y）影響，結(jié)果R-馬拉硫磷對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)及其形態(tài)改變的影響最為顯著，同樣有報(bào)道甲基氯胺磷各個(gè)對(duì)映體對(duì)SH-SY5Y神經(jīng)細(xì)胞軸突生長(zhǎng)的半數(shù)抑制效果上差異達(dá)到60倍以上[22]。目前在有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)神經(jīng)發(fā)育毒性分子機(jī)制中，認(rèn)為有機(jī)磷農(nóng)藥可通過(guò)神經(jīng)發(fā)育期影響AchE活性、蛋白質(zhì)合成、DNA合成[23]、非膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)、重要信號(hào)通路[24]，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)毒性，而發(fā)生映體選擇性，可能與代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、積累有關(guān)，以及其生物過(guò)程中發(fā)生的轉(zhuǎn)化有關(guān)。抑制劑各個(gè)基團(tuán)的能和分子的結(jié)構(gòu)不同，影響與酶活性中心的親和力與對(duì)酶醋動(dòng)部位絲氨酸輕基的磷酞化能力，對(duì)同一種AhcE來(lái)說(shuō)，抑制劑的磷酸化能力越強(qiáng)，則選擇性抑制能力越強(qiáng)[25]。有研究者認(rèn)為，苯線磷對(duì)細(xì)胞乙酰膽堿酯酶活性的選擇性抑制可能是由于氫鍵和疏水作用強(qiáng)度差異所導(dǎo)致[26]。目前關(guān)于不同對(duì)映體對(duì)AchE的活性抑制是否與磷手性中心有關(guān)，尚未定論。

擬除蟲菊酯類農(nóng)藥對(duì)水生生物表現(xiàn)出高毒性。由于擬除蟲菊酯類農(nóng)藥被認(rèn)為作用于靶位點(diǎn)為神經(jīng)細(xì)胞上的電壓敏感性鈉離子通道，鈉通道本身的結(jié)構(gòu)、構(gòu)象與擬除蟲菊酯的毒性高低有著密切的關(guān)系[27]。對(duì)于水生有益生物，擬除蟲菊酯類農(nóng)藥作用位點(diǎn)相似。研究結(jié)果顯示，氯菊酯對(duì)映異構(gòu)體對(duì)PC12的細(xì)胞毒性和氧化應(yīng)激都具有對(duì)映體選擇性，1R-trans-氯菊酯產(chǎn)生的毒性作用比1S-cis-氯菊酯大1.6倍[28]，手性對(duì)映體神經(jīng)毒性的選擇性差異可能是由于不同對(duì)映體的結(jié)構(gòu)差異造成的，也可能是由于生物體對(duì)不同對(duì)映體選擇性代謝速率的差異引起的。目前關(guān)于擬除蟲菊酯類農(nóng)藥對(duì)映異構(gòu)體對(duì)鈉離子通道的作用分子層面詳細(xì)機(jī)理尚不明確[29]。

同為鈉離子通道阻礙新型農(nóng)藥茚蟲作用機(jī)理與擬除蟲菊酯類有差異[30]。有研究表明其對(duì)蜜蜂、魚類表現(xiàn)為高毒，對(duì)家蠶表現(xiàn)為劇毒，對(duì)鵪鶉和寄生蜂表現(xiàn)出的毒性較低[31]。而關(guān)于茚蟲威對(duì)映異構(gòu)體對(duì)有益生物的神經(jīng)毒性機(jī)制尚未定論。

目前看來(lái)，手性農(nóng)藥的神經(jīng)毒性可能是由于其立體構(gòu)型不同，對(duì)酶等分子的親和力以及相互作用不同，在生物體中代謝、轉(zhuǎn)化、積累的差異影響神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)而導(dǎo)致毒性的選擇性差異。

2.2? 內(nèi)分泌干擾作用

內(nèi)分泌干擾物（EDCs）表現(xiàn)出類雌激素活性，干擾機(jī)體的內(nèi)分泌系統(tǒng)，近年來(lái)受到越來(lái)越多的關(guān)注[32]。1999年世界自然基金會(huì)（WWF）的《環(huán)境中被報(bào)告具有生殖和內(nèi)分泌干擾作用的化學(xué)物質(zhì)清單》報(bào)告中，表示125種內(nèi)分泌干擾物中，農(nóng)藥占了86種，且數(shù)量隨著農(nóng)藥開發(fā)進(jìn)展，呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[33]。內(nèi)分泌干擾物擾亂兩棲類、哺乳類、爬行類生物及水生生物生殖發(fā)育，并干擾免疫與神經(jīng)系統(tǒng)[34]。

在不考慮手性分子的情況下，Hayes等[35]發(fā)現(xiàn)，除草劑阿特拉津的長(zhǎng)期暴露會(huì)誘導(dǎo)芳香化酶的形成，從而導(dǎo)致雄性青蛙雌化。Shelby等[36]證明了DDT具雌激素活性，陳海燕等[37]實(shí)驗(yàn)證實(shí)氰戊菊酯等4種擬除蟲菊酯類農(nóng)藥，顯示出類雌激素活性;乙烯菌核利[38]、毒死蜱[39]、乙草胺[40]、三氯殺螨醇[41]等均具備內(nèi)分泌干擾作用。

由于大多有機(jī)農(nóng)藥具有手性中心，在手性分子層面上，Zhao等[42]通過(guò)Escreen試驗(yàn)，根據(jù)對(duì)細(xì)胞增殖誘導(dǎo)效果，發(fā)現(xiàn)高效氯氰菊酯、聯(lián)苯菊酯1S-cis-對(duì)映體的雌激素活性比1R-cis-對(duì)映體的高，更能誘導(dǎo)細(xì)胞增殖;對(duì)于有機(jī)氯農(nóng)藥，Hoekstra等[43]經(jīng)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于o，p'-DDT，其類雌激素活性（-）-o，p'-DDT>（+）-o，p'-DDT。

目前研究發(fā)現(xiàn)，具備內(nèi)分泌干擾效應(yīng)的農(nóng)藥主要存在于有機(jī)氯農(nóng)藥與擬除蟲菊酯類農(nóng)藥，種類繁多，而對(duì)其內(nèi)分泌干擾影響的研究尚不全面，對(duì)其作用機(jī)理、消旋體中的對(duì)映異構(gòu)體相互作用機(jī)制、對(duì)雌性哺乳動(dòng)物的影響差異仍需探討。

2.3? 生殖發(fā)育毒性

由于許多農(nóng)藥具備內(nèi)分泌干擾作用，使有益生物生殖、發(fā)育異常。研究表明許多農(nóng)藥同樣具有三致作用。許陽(yáng)光研究發(fā)現(xiàn)R-對(duì)映體喹禾靈和外消旋體喹禾靈對(duì)大型溞的產(chǎn)卵時(shí)間、產(chǎn)卵數(shù)以及母蚤脫皮次數(shù)均有不同程度的影響，且表現(xiàn)出對(duì)映體選擇性[44]。但目前關(guān)于手性農(nóng)藥對(duì)映體對(duì)有益生物生殖毒性的相關(guān)研究還很少，少有的文獻(xiàn)表明，（-）-銳勁特對(duì)網(wǎng)紋水蚤成功繁殖作用的風(fēng)險(xiǎn)低于另一對(duì)映體和外消旋體[45]。

在發(fā)育毒性方面，胚胎和幼年期對(duì)農(nóng)藥最為敏感，在此階段對(duì)農(nóng)藥的吸收、代謝、轉(zhuǎn)化可能影響到胚胎發(fā)育及器官形成，導(dǎo)致畸形、死亡，目前基于斑馬魚模型對(duì)此研究更為深入。岳東[46]證明了發(fā)現(xiàn)久效磷可以干擾斑馬魚胚胎心臟發(fā)育的相關(guān)基因Tbx2和肌肉發(fā)育的相關(guān)基因Mef2c的表達(dá)，證明了久效磷對(duì)斑馬魚胚胎的心臟和骨骼發(fā)育具有致畸作用。梁宏武[47]通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明，已唑醇對(duì)斑馬魚有致畸作用，仔魚產(chǎn)生了身體彎曲、心包囊腫現(xiàn)象，其致畸作用大小為（-）-已唑醇>外消旋體>（+）-已唑醇，存在顯著對(duì)映體選擇性;同樣有研究表明，αS-2S-氰戊菊酯能引起類似現(xiàn)象，其相比其他對(duì)映體對(duì)96 h斑馬魚死亡率為3.8倍[48];Xu等[49]通過(guò)三氯殺蟲酯對(duì)斑馬魚胚胎-幼魚的實(shí)驗(yàn)顯示S-（+）-三氯殺蟲酯和外消旋體均有致畸作用。

目前有研究表明，類激素農(nóng)藥可競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合細(xì)胞中的雌激素受體，影響與受體無(wú)關(guān)的細(xì)胞信號(hào)傳遞途徑發(fā)揮作用，干擾機(jī)體正常激素水平的分子機(jī)理，干擾胚胎發(fā)育過(guò)程中多種基因的表達(dá)[50]，從而產(chǎn)生生殖發(fā)育毒性。

2.4? 其他毒性

目前手性農(nóng)藥對(duì)有益生物的毒性還有肝細(xì)胞毒性、免疫毒性等，但報(bào)道尚少。孫瑞娟等[51]通過(guò)不同濃度的三唑酮與三唑醇對(duì)人肝細(xì)胞的增殖實(shí)驗(yàn)表明，低濃度時(shí)對(duì)人肝細(xì)胞存在毒物興奮效應(yīng)，而隨著濃度增高抑制肝細(xì)胞增殖，直至凋亡。陳賢均等[52]研究發(fā)現(xiàn)，溴蟲腈可誘發(fā)小鼠脾、肝、腎細(xì)胞DNA斷裂損傷，腎細(xì)胞對(duì)溴蟲腈致DNA斷裂作用最為敏感。趙飛等[53]研究發(fā)現(xiàn)，久效磷能誘發(fā)金魚肝細(xì)胞DNA損傷，表明其主要機(jī)制之一是干擾肝臟活性氧自由基的清除過(guò)程導(dǎo)致其積累。在對(duì)映體選擇性差異上，虹鱒魚原代肝細(xì)胞的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)顯示，外消旋體能引起更明顯強(qiáng)烈的毒性作用，而S-（+）-銳勁特只是比另一對(duì)映體毒性稍大[54]，1S-cis-聯(lián)苯菊酯可以誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生，激活JNK/MAPK 信號(hào)通路，抑制細(xì)胞增殖并使細(xì)胞凋亡，而1R-cis-聯(lián)苯菊酯則無(wú)顯著影響[55]。

在免疫毒性方面，有報(bào)道對(duì)硫磷可致小鼠淋巴器官重量下降，氰戊菊酯可使山羊抗體生成了下降，甲基對(duì)硫磷可增加兔子細(xì)菌感染概率[56]。在手性對(duì)映體選擇性上，Wilson等[57]發(fā)現(xiàn)，S-（+）-三氯殺蟲酯在抑制小鼠巨噬細(xì)胞RAW246.7作用顯著高于外消旋體及另一個(gè)對(duì)映體，（-）-功夫菊酯、1S-cis-聯(lián)苯菊酯對(duì)誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡作用同樣高于外消旋體及另一個(gè)對(duì)映體[58]。

目前關(guān)于手性農(nóng)藥對(duì)于有益生物的其他方面毒性研究報(bào)道較少，其中關(guān)于對(duì)映體的選擇性差異報(bào)道更為稀少，對(duì)于其作用機(jī)理尚在探索階段。清楚農(nóng)藥的手性對(duì)映體的潛在毒性，有益于安全使用農(nóng)藥，更有益于環(huán)境安全。

3? 手性農(nóng)藥對(duì)映體選擇性機(jī)制

無(wú)論是手性農(nóng)藥導(dǎo)致的急性毒性，或這持續(xù)低劑量暴露下的慢性毒性，手性農(nóng)藥大多表現(xiàn)出了不同對(duì)映異構(gòu)體的選擇性毒性。目前研究發(fā)現(xiàn)，微生物及高等生物的酶對(duì)手性物質(zhì)具有選擇性，手性農(nóng)藥不同異構(gòu)體在土壤中會(huì)選擇性降解，如有機(jī)氯農(nóng)藥在土壤中的選擇性降解[59];同時(shí)，在環(huán)境中，手性農(nóng)藥不同對(duì)映異構(gòu)體發(fā)生選擇性富集。日本太平洋海岸的海豹和北美五大湖的鸕鶿研究表明，選擇性積累與取食習(xí)慣、棲息地、物種的代謝與轉(zhuǎn)化有關(guān)[60]。在分子層面，手性農(nóng)藥不同對(duì)映異構(gòu)體的選擇性可能由于與受體親和力差異導(dǎo)致，對(duì)DNA存在不同的誘導(dǎo)效應(yīng)導(dǎo)致，可能由于吸收過(guò)程中的選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)、對(duì)膜的選擇性穿透導(dǎo)致，也可能在轉(zhuǎn)化代謝過(guò)程中生物大分子、離子通道發(fā)生選擇性導(dǎo)致[10]。

在復(fù)雜的實(shí)際環(huán)境下，以及生物體內(nèi)部復(fù)雜的相互作用，手性農(nóng)藥不同手性對(duì)映體發(fā)生選擇性毒性是一個(gè)不同系統(tǒng)相互影響導(dǎo)致的結(jié)果。

4? 展望

如今群眾對(duì)環(huán)境安全要求越來(lái)越高，及對(duì)環(huán)境保護(hù)意識(shí)的加強(qiáng)，新手性農(nóng)藥仍在不斷開發(fā)，且存在農(nóng)藥新用，農(nóng)藥混用的情況，對(duì)手性農(nóng)藥的毒性研究更為重要。由于法律法規(guī)以及各國(guó)對(duì)農(nóng)藥毒理的重視，新農(nóng)藥急性毒性相較于傳統(tǒng)農(nóng)藥更低，但其潛在毒性不容忽視。手性農(nóng)藥對(duì)動(dòng)物及人類的對(duì)映體特異性毒性作用，尤其是對(duì)各種潛在毒性的研究還不夠深入，特別是對(duì)映體選擇性的機(jī)制還不清楚，手性農(nóng)藥對(duì)靶標(biāo)生物和非靶標(biāo)生物的作用效果不一致，甚至在不同的物種間存在差異。所以在對(duì)手性農(nóng)藥毒性評(píng)價(jià)的時(shí)候需要對(duì)潛在毒性，靶標(biāo)生物非靶標(biāo)生物等因素考慮在內(nèi)，對(duì)其進(jìn)行開展全面的研究整合評(píng)價(jià)，對(duì)非靶標(biāo)生物的毒性研究更是不能被忽略。由于手性農(nóng)藥其具有手性這一特性，外消旋體及不同的對(duì)映異構(gòu)體可能對(duì)不同物種有著不同劑量的毒性，其潛在毒性很大一片仍是空白，具體作用機(jī)理仍待更深入研究探討，在分子層面闡述選擇性原因是目前的方向。其能更加明晰手性農(nóng)藥對(duì)有益生物的毒性，對(duì)合理使用農(nóng)藥，正確使用農(nóng)藥，更好開發(fā)農(nóng)藥有重要意義，能更好的構(gòu)建更加安全的生態(tài)環(huán)境。

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