李芝偉　　姜繼勇

[摘要] 目的 探討子宮頸錐切術(shù)后臨床病理證實(shí)宮頸癌患者行根治性子宮手術(shù)前輔助化療一次的合理性及可行性。方法 回顧性分析大連市婦幼保健院2012年5月～2017年1月間94例宮頸癌患者，其中50例行宮頸錐切術(shù)臨床病理證實(shí)宮頸癌后行根治性子宮手術(shù)前給予輔助化療一次的患者為中間化療組，其余44例宮頸錐切術(shù)病理證實(shí)宮頸癌后再次子宮根治性手術(shù)前未行化療的患者為未中間化療組，比較兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、臨床病理情況、淋巴結(jié)清掃數(shù)及術(shù)后發(fā)熱等各項(xiàng)指標(biāo)。 結(jié)果 中間化療組與未中間化療組比較，RHS LVSI、手術(shù)時(shí)間、二次手術(shù)間隔時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后發(fā)熱及住院時(shí)間方面存在顯著性差異（P<0.05）。兩組在臨床分期、病理類型、盆腔淋巴結(jié)清掃數(shù)等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 宮頸錐切術(shù)后在等待行根治性子宮切除術(shù)期間化療一次，能夠阻止病灶的宮旁浸潤(rùn)和癌細(xì)胞擴(kuò)散的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 宮頸錐切；根治性子宮切除術(shù)；淋巴脈管間隙浸潤(rùn)；中間化療

[中圖分類號(hào)] R737.33 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）32-0051-04

Clinical application of chemotherapy before radical hysterectomy after cervical cancer confirmed by pathology after cervical conization

LI Zhiwei JIANG Jiyong

Department of Gynecology and Obstetrics， Dalian Women and Childrens Hospital， Dalian 116021， China

[Abstract] Objective To investigate the rationality and feasibility of adjuvant chemotherapy before radical uterine surgery in the patients with cervical cancer confirmed by clinical pathology after cervical conization. Methods A retrospective analysis was carried out for 94 cases with cervical cancer from May 2012 to January 2017 in Dalian Women and Children's Hospital. Among them， 50 patients with cervical cancer confirmed by clinical pathology after cervical conization who were given adjuvant chemotherapy before radical uterine surgery were selected as intermediate chemotherapy group. The remaining 44 patients with cervical cancer confirmed by clinical pathology after cervical conization who were not given chemotherapy before radical hysterectomy were selected as non-intermediate chemotherapy group. The two groups were compared in terms of operation time， intraoperative blood loss， clinical pathology， number of dissected lymph nodes， postoperative fever and other indicators. Results There were significant differences in RHS lymph-vascular space infiltration， surgery time， interval between two operations， intraoperative blood loss， postoperative fever， and length of hospital stay between the intermediate chemotherapy group and the non-intermediate chemotherapy group（P<0.05）. There were no statistically significant differences in clinical staging， pathological type， and number of dissected pelvic lymph nodes between the two groups（P>0.05）. Conclusion Chemotherapy during the waiting period of radical hysterectomy after cervical conization can prevent parametrial infiltration of lesions and cancer cell spread.

[Key words] Cervical conization； Radical hysterectomy； Lymph-vascular space infiltration； Intermediate chemotherapy

宮頸癌是女性惡性腫瘤中導(dǎo)致死亡的主要原因之一。2012年大約新增病例527 600例，死亡265 700例。由于宮頸癌前篩查的普及，越來(lái)越多的患者被診斷為早期宮頸癌（ⅠA-ⅡA）。宮頸病變時(shí)常需要錐形切除宮頸鱗柱交界部行臨床病理檢查以明確診斷，在確診宮頸癌后，常繼續(xù)行根治性子宮切除術(shù)（radical hysterectomy，RH）。

宮頸錐切標(biāo)本（cervical conization specimens，CCS）病理證實(shí)為宮頸癌情況下，再次行RH的手術(shù)時(shí)機(jī)，已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。認(rèn)為再次手術(shù)間隔時(shí)間在10 d內(nèi)的術(shù)后發(fā)熱并發(fā)癥發(fā)生率增加，分析原因由于宮頸錐切術(shù)（cervical conization，CC）后宮旁組織繼發(fā)感染所致，故建議CC后延遲4～6周行RH以降低發(fā)熱發(fā)病率。在等待二次手術(shù)期間，是否會(huì)發(fā)生或由于CC而加速病灶的宮旁浸潤(rùn)或癌細(xì)胞擴(kuò)散，目前并沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本文的主要研究目的為探討CC后病理證實(shí)宮頸癌，在實(shí)施RH前化療一次的裨益，是否能夠阻止在等待二次手術(shù)期間疾病進(jìn)展出現(xiàn)的病灶宮旁浸潤(rùn)和癌細(xì)胞擴(kuò)散?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

檢索大連市婦幼保健院2012年5月～2017年1月因?qū)m頸病變行CC并術(shù)后病理診斷為宮頸癌的患者，納入本研究的患者94例，納入標(biāo)準(zhǔn)符合以下條件：①我院首次治療；②行宮頸錐切術(shù)（LEEP或冷刀宮頸錐切）診斷為宮頸癌后再次行RH的患者；③CCS組織病理學(xué)診斷為宮頸癌Ⅰa2～Ⅰb1期患者；④臨床和病理資料完整。腫瘤分期依據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟FIGO，2009年宮頸癌的臨床分期。本治療符合大連市婦幼保健院人體試驗(yàn)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并與受試者簽署臨床治療知情同意書(shū)。

94例患者中行RH治療前化療一次的患者（中間化療組）50例（53.19%），RH前未行化療的患者（未中間化療組）44例（46.81%）。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1統(tǒng)計(jì)資料 記錄并統(tǒng)計(jì)納入患者病歷資料，一般資料：年齡、體重指數(shù)（BMI）、隨訪時(shí)間；手術(shù)情況：二次手術(shù)間隔時(shí)間、RH時(shí)間、術(shù)中出血量、切除淋巴結(jié)數(shù)、住院時(shí)間及術(shù)后發(fā)熱；術(shù)后病理：病理類型、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)（lymph-vascular space invasion，LVSI）狀態(tài)。

1.2.2 治療方法 患者經(jīng)宮頸“三階梯”式篩查或直接陰道鏡取活組織病理檢查，診斷為宮頸HSIL或?qū)m頸癌，為明確診斷或分期行CC手術(shù)術(shù)后組織病理學(xué)診斷為宮頸癌Ⅰa2～Ⅰb1期患者，再次行RH前在等待期間部分患者采用紫杉醇+卡鉑（TC方案）或紫杉醇+順鉑（TP方案）化療一次，余下患者未經(jīng)任何治療。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 兩組術(shù)中及術(shù)后情況比較

中間化療組平均手術(shù)時(shí)間（185.5±9.1）min，低于未中間化療組的（222.8±15.2）min（P<0.05）；中間化療組二次手術(shù)平均間隔時(shí)間（40.1±8.6）d，大于未中間化療組（16.3±4.0）d（P<0.05）；中間化療組術(shù)中出血量低于未中間化療組，分別為（206.0±50.1）mL和（484.1±116.0）mL（P<0.05）。中間化療組有2例（4.0%）術(shù)中輸血，而未中間化療組有8例（18.18%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，中間化療組住院時(shí)間均少于未中間化療組[（8.4±1.9）d和（10.8±2.2）d]（P<0.05），術(shù)后發(fā)熱情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為6例（12.0%）和17例（38.6%）。兩組盆腔淋巴結(jié)清掃數(shù)（P=0.143）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組患者臨床病理情況比較

兩組病例FIGO分期、病理類型、CCS的LVSI狀態(tài)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，兩組根治性子宮切除標(biāo)本（radical hysterectomy specimens，RHS）的淋巴脈管間隙浸潤(rùn)（LVSI）陽(yáng)性結(jié)果，由中間化療組CCS的84.0%，降低到32.0%，而未中間化療組前后無(wú)明顯變化，兩組的RHS淋巴脈管間隙浸潤(rùn)陽(yáng)性結(jié)果有顯著性差異（P=0.000）（表3）。

2.3術(shù)后隨訪

術(shù)后患者隨訪情況，中間化療組隨訪病例46例，失訪率8.0%，平均隨訪時(shí)間（47.8±9.5）個(gè)月；未中間化療組隨訪病例40例，失訪率9.1%，平均隨訪時(shí)間（50.7±9.9）個(gè)月。

3 討論

患者被診斷宮頸癌后心情焦慮，常希望在確診后立即作出明確的治療。有相關(guān)研究認(rèn)為CC后48 h內(nèi)或6周后進(jìn)行子宮切除術(shù)較安全，以減少由宮旁組織中的炎癥反應(yīng)引起的圍手術(shù)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。一個(gè)單中心調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)CC后接受RH的患者，在CC后6周內(nèi)再次子宮切除手術(shù)的患者有較高的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，與宮旁炎癥反應(yīng)有關(guān)[1，2]。本研究中，中間化療組二次手術(shù)平均間隔時(shí)間接近6周，而未中間化療組平均間隔時(shí)間不足4周，兩組在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及術(shù)中術(shù)后輸血、住院時(shí)間及術(shù)后發(fā)熱方面有顯著性差異（P<0.05），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道的術(shù)中及住院期間并發(fā)癥相一致。

既往關(guān)于CC后延遲RH的文獻(xiàn)，沒(méi)有評(píng)估其術(shù)后總體生存率，因此，不能評(píng)估延遲手術(shù)是否對(duì)疾病發(fā)生影響，最關(guān)切的就是在等待二次手術(shù)期間疾病進(jìn)展出現(xiàn)的病灶宮旁浸潤(rùn)或癌細(xì)胞擴(kuò)散。

宮旁浸潤(rùn)（parametrial invasion，PI）是宮頸癌的高危因素，提示預(yù)后不良。LVSI陽(yáng)性和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移已被確定為宮旁浸潤(rùn)（PI）的危險(xiǎn)因素。其中，LVSI敏感性為80%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特異性為90%。兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合起來(lái)預(yù)測(cè)宮旁狀態(tài)有較高價(jià)值，可幫助預(yù)測(cè)早期宮頸癌宮旁狀態(tài)。Koji Matsuo等[3]發(fā)現(xiàn)，僅有LVSI者與其他具有多個(gè)危險(xiǎn)因素患者比較，有著近似的總生存期（5年無(wú)病生存率，87.9% vs 85.9%～90.2%）。有單因素分析結(jié)果臨床病理因素中的LVSI與宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)率相關(guān)（P<0.05）[4，5]。LVSI陽(yáng)性者5年無(wú)病生存率為74%，總生存率為80%；而LVSI陰性者5年無(wú)病生存率及總生存率均為93%[6]?？梢?jiàn)LVSI在宮頸癌危險(xiǎn)因素中的重要性。但LVSI的狀態(tài)常來(lái)自子宮切除術(shù)后標(biāo)本，CCS的LVSI狀態(tài)能否預(yù)測(cè)子宮切除標(biāo)本LVSI狀態(tài)存在爭(zhēng)議，Smith等[7]發(fā)現(xiàn)在無(wú)PI的患者其CCS的LVSI發(fā)生率顯著低，故認(rèn)為CCS 的LVSI可成為具有發(fā)展前景的PI預(yù)測(cè)因子。因此，對(duì)于CCS的LVSI陽(yáng)性患者再次行RH前等待期間的適當(dāng)治療的合理性、可行性顯得十分必要，我們有充分的理論依據(jù)在等待期間給予中間化療一次。本研究均為CC后再次RH手術(shù)的病例，CCS提示LVSI陽(yáng)性占比較大，中間化療組（84.0%）、未中間化療組（84.1%），比較兩組的LVSI狀態(tài)陽(yáng)性及陰性值，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.576）。

宮頸癌患者術(shù)后輔助全身化療與放療其生存率相比較，療效相當(dāng)[3，8，9]。宮頸癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）1、2或3個(gè)周期的患者，可降低手術(shù)難度，防止腫瘤細(xì)胞術(shù)中蔓延，消滅微轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而提高患者的生存率[10-12]。一項(xiàng)隨機(jī)、多中心對(duì)照研究NACT增加化療周期也帶來(lái)了相應(yīng)的副反應(yīng)。化療敏感患者常于一個(gè)周期后就表現(xiàn)出臨床獲益，通常NACT只需1～2個(gè)周期的化療[3，4]。NACT患者術(shù)后LVSI比率（P=0.002）和腫瘤間質(zhì)浸潤(rùn)深度比率（P=0.001），明顯低于初始手術(shù)組，表明NACT有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[13，14]。Katsumata等[15]發(fā)現(xiàn)，關(guān)于術(shù)后輔助治療NACT組明顯少于初始手術(shù)組（58% vs 80%；P=0.015）。NACT能顯著改善宮頸癌ⅠB期RH術(shù)后的總生存期[16]。NACT+RH與單純RH比較，顯著減少陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目和宮旁浸潤(rùn)程度[17]。Rydzewska等[12]回顧性分析報(bào)道，與單獨(dú)RH相比，NACT+RH有更低的淋巴結(jié)陽(yáng)性率、宮旁浸潤(rùn)和更長(zhǎng)的無(wú)疾病進(jìn)展期，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但觀察到的總生存期沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。切除標(biāo)本檢查發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率NACT組較未行NACT組（P=0.001）更低，表明NACT可能消除了陽(yáng)性淋巴結(jié)，使其轉(zhuǎn)為陰性[18]。

臨床上以鉑類為基礎(chǔ)與紫杉醇聯(lián)合的治療方案，療效確切，廣泛應(yīng)用于臨床。一篇包括30例患者的臨床研究，表明NACT+RH是可行的，以鉑類為基礎(chǔ)與紫杉醇的聯(lián)合化療其毒性是可耐受的，治療反應(yīng)率是顯著的[19]。以鉑類為基礎(chǔ)的NACT安全，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生，且獲得良好的治療反應(yīng)[18]。本研究中，中間化療方案為紫杉醇+卡鉑或紫杉醇+順鉑（TC或TP）方案，中間化療不能定義為NACT，但其所表現(xiàn)出的臨床治療及防止腫瘤細(xì)胞蔓延的意義與NACT相同，這是也本研究的相關(guān)理論依據(jù)。

本研究中，比較中間化療組與未中間化療組RHS的LVSI狀態(tài)有顯著性差異（P<0.001），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中間化療組LVSI狀態(tài)表現(xiàn)出明顯的由CCS的陽(yáng)性狀態(tài)，轉(zhuǎn)變?yōu)镽HS的陰性狀態(tài)。因此，我們的研究證明了等待再次RH手術(shù)期間化療一次能夠阻止疾病進(jìn)展出現(xiàn)的病灶宮旁浸潤(rùn)和癌細(xì)胞擴(kuò)散。

綜上所述，宮頸錐切術(shù)病理證實(shí)宮頸癌后實(shí)施再次根治性子宮切除的手術(shù)時(shí)機(jī)，建議在錐切術(shù)后48 h內(nèi)或等待6周左右進(jìn)行，以減少由于宮旁組織中的炎癥反應(yīng)引起的圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生。如實(shí)施再次根治性子宮切除的手術(shù)時(shí)間需要延遲，則建議在等待期間化療1次，以阻止病灶的宮旁浸潤(rùn)或癌細(xì)胞擴(kuò)散的發(fā)生。本研究的欠缺之處在于：（1）未分析化療一次發(fā)生不良反應(yīng)對(duì)患者近期及遠(yuǎn)期的影響；（2）因病例收集時(shí)間較短，截止本文結(jié)稿時(shí)間患者術(shù)后3～5年不等，不能分析其總體生存率來(lái)進(jìn)一步證明研究結(jié)論，有待日后完善。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Li H，Jang JY，Li H，et al. The influence of interval between conization and laparoscopic radical hysterectomy on the morbidity of patients with cervical cancer[J]. Eur J Gynaecol Oncol，2012，33（6）：601-604.

[2] Stephanie Sullivan A，Leslie Clark H，Allison Staley S，et al. Association between timing of cervical excision procedure to minimally invasive hysterectomy and surgical complications[J]. Gynecologic Oncology，2017，144（2）：294-298.

[3] Koji Matsuo，Muneaki Shimada，Harushige Yokota，et al. Effectiveness of adjuvant systemic chemotherapy for intermediate-risk stage IB cervical cancer[J]. Oncotarget，2017，8（63）： 106866-106875.

[4] Siegel R，Ma J，Zou Z，et al. Cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin，2014，64（2）：9-29.

[5] Yu Q，Lou XM，He Y. Prediction of local recurrence in cervical cancer by a Cox model comprised of lymph node status，lymph-vascular space invasion，and intratumoral Th17 cell-infiltration[J]. Med Oncol，2014，31（3）：795-801.

[6] 周瑩，姜繼勇. 早期宮頸癌淋巴脈管間隙浸潤(rùn)與臨床病理因素及預(yù)后的關(guān)系[J]. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2018，34（3）：203-207.

[7] Smith B，McCann GA，Phillips G，et al. Less radical surgery for early-stage cervical cancer：can conization specimens help identify patients at low risk for parametrial involvement？[J]. Gynecol Oncol，2017，144（2）：290-293.

[8] Lee KB，Lee JM，Ki KD，et al. Comparison of adjuvant chemotherapy and radiation in patients with intermediate risk factors after radical surgery in FIGO stage IB-IIA cervical cancer[J]. Int J Gynecol Cancer，2008，18（10）：27-31.

[9] Yu H，Zhang L，Du X，et al. Postoperative adjuvant chemotherapy combined with intracavitary brachytherapy in early-stage cervical cancer patients with intermediate risk factors[J]. Onco Targets Ther，2016，9（3）：7331-7335.

[10] Han SS，Kim YH，Lee SH，et al. Underuse of ovarian transposition in reproductive-aged cancer patients treated by primary or adjuvant pelvic irradiation[J]. Obstet Gynaecol Res， 2011，37（8）：5-9.

[11] Yao YY，Wang Y，Wang JL，et al. Outcomes of fertility and pregnancy in patients with early-stage cervical cancer after undergoing neoadjuvant chemotherapy[J]. Eur J Gynaecol Oncol，2016，37（1）：109-112.

[12] Rydzewska L，Tierney J，Vale CL，et al. Neoadjuvant chemotherapy plus surgery versus surgery for cervical cancer[J]. Cochrane Database Syst Rev，2012，12（12）：CD007406.

[13] Zhijun Yang，Dandan Chen，Jieqing Zhang，et al. The efficacy and safety of neoadjuvant chemotherapy in the treatment of locally advanced cervical cancer：A randomized multicenter study[J]. Obstet Gynaecol Res，2015， 6（2）：27-32.

[14] Chen H，Liang C，Zhang L，et al. Clinical efficacy of modified preoperative neoadjuvant chemotherapy in the treatment of locally advanced（stage IB2 to IIB）cervical cancer： randomized study[J]. Gynecol Oncol，2008，110（3）：8-15.

[15] Katsumata N，Yoshikawa H，Kobayashi H，et al. Phase III randomised controlled trial of neoadjuvant chemotherapy plus radical surgery vs radical surgery alone for stages IB2， IIA2， and IIB cervical cancer：a Japan Clinical Oncology Group trial[J]. Br J Cancer，2013，10（8）：57-63.

[16] 胡婷，朱濤，孫茜，等. 新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療宮頸癌ⅠB期患者的生存預(yù)后：一項(xiàng) Meta 分析[J]. 腫瘤，2018，38（2）：126-132.

[17] Yun-Hua Peng，Xin-Xiu Wang，Jing-Song Zhu，et al. Neo-adjuvant chemotherapy plus surgery versus surgery alone for cervical cancer：Meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Obstet Gynaecol Res，2016，42（2）：128-135.

[18] Eriko Takatori，Tadahiro Shoji，Anna Takada，et al. A retrospective study of neoadjuvant chemotherapy plus radical hysterectomy versus radical hysterectomy alone in patients with stage IIcervical squamous cell carcinoma presenting as a bulky mass[J]. Onco Targets and Therapy，2016，9（13）：5651-5657.

[19] Lorusso D，Ramondino S，Mancini M，et al. Phase II trial on cisplatin-adriamycin-paclitaxel combination as neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical adenocarcinoma[J]. Gynecol Cancer，2014，9（24）：729-734.

（收稿日期：2018-08-09）