任昕昕，崔冠峰，王愛華，黃 健，宋 歌，王瑞花

（公安部物證鑒定中心，北京市現(xiàn)場(chǎng)物證檢驗(yàn)工程技術(shù)研究中心，北京 100038）

咪唑啉類藥物是一類含有含氮五元雜環(huán)的化合物，在自然界中存在，也可通過(guò)化學(xué)合成制備[1]。咪唑啉及其衍生物作為處方藥和非處方藥可應(yīng)用于一系列病癥。處方咪唑啉類藥物如可樂(lè)定、胍法辛等常用作降壓藥，非處方咪唑啉類藥物是一類2-芳甲基咪唑啉化合物，主要用于滴眼液或噴鼻液，使局部血管收縮，以減輕眼部或鼻部充血[2]。市售常見的藥物有四氫唑啉、萘甲唑啉、賽洛唑啉、羥甲唑啉等（結(jié)構(gòu)見圖1）。咪唑啉類藥物的咪唑啉基團(tuán)可作用于人體內(nèi)的α受體和咪唑啉受體，口服或過(guò)量使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的鎮(zhèn)靜、昏睡、心動(dòng)過(guò)緩、中樞神經(jīng)抑制等副作用[2]。鑒于以上藥理學(xué)性質(zhì)，且非處方藥物易于獲得、價(jià)格便宜，近年來(lái)涉及非處方咪唑啉類藥物的誤服、自殺、強(qiáng)奸、搶劫案件時(shí)有發(fā)生[3-6]，例如Spiller等報(bào)道的在美國(guó)發(fā)生的性侵案件，一名成年女性和四名2～8歲女孩在不同時(shí)間分別被一男性誘使喝下了一種味道奇怪的飲料后在無(wú)意識(shí)狀態(tài)下遭受了性侵，后據(jù)犯罪嫌疑人交代飲料中摻雜了四氫唑啉滴眼液[3-4]。非處方咪唑啉類藥物是近年來(lái)案件中出現(xiàn)的新藥，起效快，代謝快，易被漏檢。因此，本文對(duì)常見非處方咪唑啉類藥物的國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀做一綜述，以供法醫(yī)毒物分析工作者參考。

圖1 四種常見非處方咪唑啉類藥物的結(jié)構(gòu)式（a.四氫唑啉；b.萘甲唑啉；c.賽洛唑啉；d.羥甲唑啉）Fig.1 Chemical structures of four common OTC imidazolinedrugs (a. tetrahydrozolin; b. naphazoline; c. xylometazoline; d.oxymetazoline)

1 中毒癥狀和體內(nèi)代謝

1.1 中毒癥狀

非處方咪唑啉類藥物是一類腎上腺素受體激動(dòng)劑，有顯著收縮血管的作用，但口服或使用過(guò)量后可能會(huì)引起嚴(yán)重的鎮(zhèn)靜、昏睡、心動(dòng)過(guò)緩、中樞神經(jīng)抑制、意識(shí)喪失。早在1948年Hainsworth等[7]就報(bào)道了一個(gè)22個(gè)月的幼兒誤服3～4 mL萘甲唑啉后，在15 min內(nèi)出現(xiàn)了心動(dòng)過(guò)緩、呼吸不規(guī)則、意識(shí)不清等癥狀。Musshoff等[8]報(bào)道了一起因過(guò)量使用賽洛唑啉而中毒的案例，一個(gè)3歲的小男孩因使用了40倍于治療劑量的藥物而迅速導(dǎo)致中樞神經(jīng)抑制，產(chǎn)生心動(dòng)過(guò)緩、昏迷癥狀。之后，Bucaretchi等[9]對(duì)72個(gè)口服或者使用了外用非處方咪唑啉類藥物的患者進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，57個(gè)患者有臨床表現(xiàn)，最通常癥狀是嗜睡、發(fā)汗、臉色蒼白、體溫過(guò)低和心動(dòng)過(guò)緩，其中2/3的患者24 h后癥狀消失。除大多數(shù)誤服案例外，Lev等[10]報(bào)道了一個(gè)41歲的男性企圖自殺，口服了30 mL四氫唑啉滴眼液，在服用1 h后出現(xiàn)腹痛、口干、呼吸急促、頭暈、胸悶等癥狀。Fukushima等[11]報(bào)道的另外三起成年男性口服大量萘甲唑啉企圖自殺案例中，除上述癥狀外，還有嚴(yán)重的肺水腫。在使用咪唑啉類藥物輔助性侵的案件中，受害者也表示在口服不明液體后出現(xiàn)了頭暈、意識(shí)喪失等癥狀[3-4]。

1.2 體內(nèi)代謝

非處方咪唑啉類藥物多是液體且具有良好的親脂性，藥效作用快，代謝也快。Carr等[12]研究了正常使用劑量下四氫唑啉的體內(nèi)代謝。他們選取了十個(gè)健康成年人，分別在0、4、8、12 h在其結(jié)膜囊滴兩滴含0.05 %四氫唑啉的眼藥水（商品名Visine），在2、5、9、13、24 h后分別收集被試者的血液和尿液進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示血清中四氫唑啉的最大濃度為0.068～0.380 ng/mL,半衰期為6 h；尿液中四氫唑啉的最大濃度比血清中高很多，為44.0～400.0 ng/mL，尿液中最小濃度為11.0～83.0 ng/mL。

非處方咪唑啉類藥物口服后比鼻腔或眼部給藥吸收更為迅速，系統(tǒng)性癥狀通常在1 h內(nèi)出現(xiàn)，24 h內(nèi)消失。Lowry等[13]報(bào)道了三個(gè)不到2歲的小孩誤服了不同劑量四氫唑啉后其血漿中的濃度，第一個(gè)小孩在服藥7h和12 h后其血漿中四氫唑啉濃度分別為51.4、23.6 ng/mL；第二個(gè)小孩服藥2 h后血漿濃度為39.3 ng/mL；第三個(gè)小孩服藥3 h后血漿濃度為24.0 ng/mL。尿液中四氫唑啉的濃度同樣比血液中濃度高，第一個(gè)小孩口服7 h后尿液濃度為49.5 μ g/mL，第二個(gè)小孩口服45 min后尿液濃度為9.2 μ g/mL。Spiller等報(bào)道的性侵案件中，被害人在喝下含有四氫唑啉的液體20 h后對(duì)其血液和尿液進(jìn)行檢測(cè)，在血液中未檢出四氫唑啉，而在尿液中可檢出，兩起案件中的濃度分別為114、150 ng/mL[3-4]。

2 分析檢測(cè)

2.1 體外樣品的檢測(cè)

非處方咪唑啉類藥物是已經(jīng)商品化的市售常見藥物，針對(duì)體外藥物的分析檢測(cè)、質(zhì)量控制方法報(bào)道已有很多，包括光譜法[14-18]、電化學(xué)法[19-21]、毛細(xì)管電泳法[22-24]、氣相色譜法（GC）[25-26]、高效液相色譜法（HPLC）[27-35]等。例如Hui等[16]報(bào)道了應(yīng)用激發(fā)發(fā)射矩陣熒光光譜法檢測(cè)眼藥水中萘甲唑啉和維生素B6的方法，可在未知物存在下成功定量檢測(cè)萘甲唑啉，方法的檢出限和定量限分別為0.004和0.012 μg/mL。Khalil等[17]報(bào)道了使用原子發(fā)射和原子吸收法檢測(cè)萘甲唑啉和賽洛唑啉的方法，這種方法需要先將萘甲唑啉或賽洛唑啉與Co形成絡(luò)合物，再對(duì)絡(luò)合物進(jìn)行檢測(cè)，其定量線性范圍為1.12～16.8 μ g/mL。Oliveira等[21]報(bào)道了方波伏安法同時(shí)檢測(cè)藥片中萘甲唑啉與鋅的方法，線性范圍為3.0～21.0 μ mol/L, 檢出限為 0.04 μ mol/L。Marchesini等[22]報(bào)道了用毛細(xì)管電泳檢測(cè)滴鼻液中萘甲唑啉的方法，滴鼻液樣品用超純水稀釋25倍后進(jìn)儀器檢測(cè)，方法檢出限和定量限分別為4.7 和15.8 mg/L。吳小林等[36]使用微流控芯片非接觸電導(dǎo)檢測(cè)法對(duì)滴鼻液中的萘甲唑啉進(jìn)行了檢測(cè)，其線性范圍為20～1.0 ×103μ g/mL, 檢出限為 5.0 μg/ mL。

在眾多的檢測(cè)體外非處方咪唑啉類藥物的分析方法中，HPLC法由于選擇性好、靈敏度高，應(yīng)用最為廣泛，國(guó)內(nèi)外均有許多文獻(xiàn)報(bào)道[27-35]。如稅慶華等[27]建立了 HPLC測(cè)定鹽酸四氫唑啉滴眼液含量的方法，該方法采用Diamonsil C18 色譜柱，以甲醇-醋酸鹽緩沖液 (40：60) 為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為 235 nm，線性范圍為9.94～497.0 mg/L，檢出限為0.22 ng。梁艷艷等[28]使用C18色譜柱、甲醇-醋酸鹽緩沖溶液流動(dòng)相和紫外檢測(cè)器（檢測(cè)波長(zhǎng)為280 nm）對(duì)鼻用型膠囊中的萘甲唑啉進(jìn)行了定量檢測(cè)，線性范圍為 10～200 mg/L。Milojevic等[29]報(bào)道了使用HPLC檢測(cè)滴鼻液中賽洛唑啉的方法，使用C8柱，乙腈/水作流動(dòng)相，方法的檢出限為97 ng/mL。除了檢測(cè)單一藥物外，也有應(yīng)用HPLC同時(shí)檢測(cè)多種咪唑啉類藥物的分析研究。Katarina等[35]報(bào)道了使用HPLC同時(shí)檢測(cè)包括四氫唑啉、賽洛唑啉、萘甲唑啉、羥甲唑啉在內(nèi)的七種2-芳基咪唑啉衍生物的方法，使用乙腈-磷酸三乙胺緩沖液（pH 4.0; 25mM）（體積比為30:70）作為流動(dòng)相，Zorbax C18色譜柱，紫外檢測(cè)器，可以成功實(shí)現(xiàn)7種物質(zhì)的分離。

2.2 生物樣品的檢測(cè)

與體外樣品的檢測(cè)相比，生物樣品中非處方咪唑啉類藥物的檢測(cè)方法相關(guān)研究較少。已有報(bào)道的方法包括電化學(xué)法、化學(xué)發(fā)光法、氣相色譜法、氣相色譜質(zhì)譜法（GC-MS）、液相色譜質(zhì)譜法（HPLC-MS）等，涉及的檢材包括眼房水、血液、尿液等。

2.2.1 電化學(xué)法

Marianne Nebsen等[37]在聚氯乙烯基質(zhì)中用鄰苯二甲酸二辛酯作為塑化劑，開發(fā)了三種選擇性電極，可用于賽洛唑啉的檢測(cè)，線性范圍分別為10?4～ 10?2,10?5～10-2和 10?5～10?2mol/ L，并將其應(yīng)用于兔子眼房水中賽洛唑啉的檢測(cè)。

2.2.2 化學(xué)發(fā)光法

Imani-Nabiyyi等[38]報(bào)道了應(yīng)用量子點(diǎn)輔助化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血液和尿液中萘甲唑啉的方法。魯米諾和KIO4在堿性介質(zhì)中反應(yīng)產(chǎn)生的較弱的化學(xué)發(fā)光可以被半胱氨酸包覆的碲化鎘量子點(diǎn)增強(qiáng)，但在溶液中加入萘甲唑啉后化學(xué)發(fā)光被淬滅，因此可利用此原理對(duì)萘甲唑啉進(jìn)行檢測(cè)。方法的線性范圍為0.5 ～ 200 nmol/ L，檢出限為 0.19 nmol/ L。

2.2.3 氣相色譜法

氣相色譜法（GC）檢測(cè)咪唑啉類藥物需要進(jìn)行衍生化。Siou fi等[39]報(bào)道了用氣相色譜電子捕獲檢測(cè)器檢測(cè)血液和尿液中賽洛唑啉的方法。血液或尿液樣品中加入萘甲唑啉作為內(nèi)標(biāo)，用二氯甲烷:乙醚（1:4）在pH 為10的條件下提取，提取液在吡啶的存在下用七氟丁酸酐衍生化。此方法檢測(cè)血液和尿液的線性范圍分別為35.61～1780.4 nmol/L 和 34.19～1794.7 nmol/L，檢出限為35 nmol/L。

2.2.4 氣相色譜質(zhì)譜法

Garg等[40]報(bào)道了使用GC-MS檢測(cè)血液和尿液中四氫唑啉的方法。樣品用液液萃取進(jìn)行前處理，以亞甲基氯-環(huán)己烷-異丙醇（9:9:2）作為萃取溶劑。此方法對(duì)于血液和尿液檢測(cè)的線性范圍為10～20 μ g/mL，線性范圍較窄，且靈敏度較低。之后，Lowery等[13]將上述方法應(yīng)用于較為干凈的血清樣品的檢測(cè)，可獲得稍高的檢測(cè)靈敏度和較寬的線性范圍（10～25 μg/mL）。

Strano-Rossi等[41]報(bào)道了用固相微萃取GC-MS篩查一系列興奮劑和麻醉劑的方法，該法可以對(duì)尿液中的咪唑啉類藥物如萘甲唑啉進(jìn)行檢測(cè)。

2.2.5 液相色譜質(zhì)譜法

與其他方法相比，LC-MS法具有前處理簡(jiǎn)便，不需要衍生化，靈敏度高，準(zhǔn)確性好的優(yōu)點(diǎn)。Hayes等[42]應(yīng)用液相色譜四級(jí)桿質(zhì)譜對(duì)鼠全血中羥甲唑啉的含量進(jìn)行了檢測(cè)。樣品用液液萃取進(jìn)行前處理，氘代羥甲唑啉為內(nèi)標(biāo)物，碳酸鈉為緩沖液，用無(wú)水乙醚提取，取有機(jī)相揮干后用乙腈-醋酸銨（50:50）溶解進(jìn)LC-MS分析。選用C18色譜柱，乙腈-醋酸銨溶液為流動(dòng)相，質(zhì)譜采用選擇離子掃描法進(jìn)行分析，線性范圍為0.67～167 ng/g, 定量限為1.0 ng/g。

Saito等[43]報(bào)道了應(yīng)用液相色譜四級(jí)桿質(zhì)譜檢測(cè)血清中萘甲唑啉的方法。血清樣品經(jīng)整體硅膠柱旋轉(zhuǎn)萃取后進(jìn)LC-MS進(jìn)行檢測(cè)。色譜柱為C18反相柱，采用選擇離子掃描模式對(duì)母離子進(jìn)行檢測(cè)，線性范圍為25～500 ng/mL，檢出限和定量限分別為10和25 ng/mL，方法回收率大于70 %。此外，作者還對(duì)萘甲唑啉在血清中的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，結(jié)果表明在室溫下保存24 h和4 ℃下保存1周、-30 ℃下保存1個(gè)月、冷凍-解凍3個(gè)循環(huán)后進(jìn)行檢測(cè)均保持穩(wěn)定。

Carr等[12]報(bào)道了液液提取、HPLC-MS檢測(cè)血液和尿液中四氫唑啉的方法。在樣品中添加D4-四氫唑啉作為內(nèi)標(biāo)物，調(diào)節(jié)pH值為10.4，用含有30%乙酸乙酯的氯丁烷溶液作為萃取溶劑，將樣品離心后取上清液進(jìn)LC-MS分析，該方法定量檢出限為

0.050 ng/ml。之后，Carr等應(yīng)用上述LC-MS的方法研究了治療劑量給藥后人體血清和尿液中四氫唑啉的濃度，發(fā)現(xiàn)成年人在滴2滴四氫唑啉眼藥水后，血清中的藥物濃度為0.068 ～ 0.380 ng/mL，在尿液中為13 ～ 210 ng/mL。

3 總結(jié)與展望

國(guó)內(nèi)外關(guān)于非處方咪唑啉類藥物在不同給藥方式下，尤其是口服后，在生物體內(nèi)的代謝規(guī)律研究還不全面，且已有研究多針對(duì)四氫唑啉，這是由于四氫唑啉在美國(guó)使用最為普遍，而針對(duì)我國(guó)使用較多的賽洛唑啉和萘甲唑啉等相關(guān)研究還很少，因此需繼續(xù)深入研究多種非處方咪唑啉類藥物體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄規(guī)律，為相關(guān)案事件的司法鑒定提供更加全面的科學(xué)依據(jù)。

使用非處方咪唑啉類藥物進(jìn)行強(qiáng)奸、搶劫、詐騙的案件多為單次用藥，用藥劑量小，代謝速度快，藥物的體內(nèi)含量低，這就要求在辦理此類案件時(shí)需及時(shí)采樣，一般需在24h內(nèi)進(jìn)行。另外，此類案件經(jīng)常發(fā)生受害人清醒后報(bào)案時(shí)間已較晚，導(dǎo)致常規(guī)液體樣品（如血液和尿液）中目標(biāo)物已無(wú)法檢出，但目前對(duì)其他生物樣品如毛發(fā)中咪唑啉類藥物的檢驗(yàn)尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道，因此需進(jìn)一步研究單次用藥后咪唑啉類藥物在毛發(fā)中的穩(wěn)定性及代謝情況，為相關(guān)案件的定性提供依據(jù)。

在現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的檢測(cè)生物樣品中非處方咪唑啉類藥物的方法中，電化學(xué)法和化學(xué)發(fā)光法可適用于單一咪唑啉類藥物的分析，但若多種咪唑啉類藥物同時(shí)存在時(shí)選擇性較差；GC-MS和LC-MS能對(duì)多種藥物同時(shí)進(jìn)行準(zhǔn)確定性定量，并具有較高的檢測(cè)靈敏度，尤其是LC-MS，方法前處理簡(jiǎn)便、靈敏度高，是實(shí)際案件中檢測(cè)生物檢材的首選方法。不過(guò)現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外報(bào)道的方法大多針對(duì)單一咪唑啉類藥物，因此開發(fā)快速高效的同時(shí)檢測(cè)生物樣品中多種非處方咪唑啉類藥物的分析方法，并將其納入藥物影響下犯罪案件的整體分析篩查體系，將是今后研究的一個(gè)重要方向。

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