金帆

近年來，生命科學(xué)的蓬勃發(fā)展，使得人類不僅能夠更好地“認識生命”，甚至開始“設(shè)計生命”，充當(dāng)新時代的“造物主”；在“上帝已死”的時代，人類自身開始扮演起近乎“上帝”的角色。本文在介紹生命科技前沿領(lǐng)域——合成生物學(xué)的基礎(chǔ)上，指出合成生物學(xué)及其技術(shù)確實能夠揭示出生命的某些特質(zhì)。但僅僅如此是不夠的，微觀的受控實驗需要與宏觀的哲學(xué)認知互相結(jié)合、交互印證，才能逐步加深我們對生命的理解。

2010年以來，人工智能和生命科技作為科技發(fā)展的兩大前沿，呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的態(tài)勢，并對人類生活發(fā)生著日益深入、廣泛的影響。2010年，基因科學(xué)家溫特爾（John Craig Venter）帶領(lǐng)他的團隊在實驗室合成了第一個人工合成細胞，命名為“辛西婭”（Synthia），并稱它是第一種“以計算器為父母的自我復(fù)制的生物”。今年，人類的創(chuàng)造物“阿爾法狗”以3：0大敗柯潔，成為圍棋界的“上帝之手”。人類對世界的認知似乎開始逐漸擺脫肉體感官，進入精密工具操作、介入和干預(yù)的階段，人類自身似乎開始扮演近乎“上帝”的角色。盡管人類認識和操控世界（包括人體自身）的能力越來越強，但是，人對生命的理解，對人類大腦和意識的了解，都遠遠跟不上對生物細節(jié)知識的了解和操縱。

本文將簡單介紹近幾年新興的合成生物學(xué)，并揭示它對如何理解生命有什么意義。目前，合成生物學(xué)已經(jīng)制造出一些控制生命的個別過程的生物組件，并開始應(yīng)用于與我們生活密切相關(guān)的環(huán)保、醫(yī)療、食品制造等領(lǐng)域。也就是說，人類“設(shè)計生命”的巨變正在發(fā)生，已在路上！我認為，在此過程中，生命科技的研究者不能缺少宏觀哲學(xué)思考，必須有意識地去認識“生命是什么”，才能使生命科技更有效地造福于人類。

合成生物學(xué)與“設(shè)計生命”

經(jīng)過多年的知識積累和技術(shù)準(zhǔn)備，人類已經(jīng)開始通過工程化的設(shè)計理念，對生物體進行有目標(biāo)的設(shè)計、改造乃至重新合成，從而創(chuàng)建賦予非自然功能的“合成生命體”，這個領(lǐng)域被稱為合成生物學(xué)，其通過基因回路的設(shè)計和植入可實現(xiàn)對細胞行為的精確控制。

生命系統(tǒng)的基因回路是通過數(shù)十億年演化形成的，但科學(xué)家可通過工程化的逆向設(shè)計，如按照拼接邏輯電路的方法來設(shè)計基因回路，達到控制生命的目的。比如，若我們想控制細胞內(nèi)某個基因的表達出現(xiàn)周期性振蕩，就可參考數(shù)字電路中經(jīng)典振蕩器的設(shè)計——將三個非門串起來，如果輸入1，輸出就變成0；如果輸入0，輸出就變成1，通過將1由輸出返回輸入，使回路在0和1之間振蕩。UCLA生物學(xué)家就是利用同樣的原理將三個由基因表達系統(tǒng)構(gòu)成的非門進行串聯(lián)，從而實現(xiàn)了基因表達振蕩器。[1]該基因振蕩器可以調(diào)節(jié)細胞的自然發(fā)育節(jié)奏及其內(nèi)部運作過程。

換言之，目前合成生物學(xué)的研究步驟是先繪制出一幅理解生命現(xiàn)象的原理圖，再按照這幅圖來對生命過程進行設(shè)計，設(shè)計出來的生物組件要完成設(shè)計目標(biāo)。本來，理解復(fù)雜的生命系統(tǒng)極其艱難，合成生物學(xué)和技術(shù)，可以通過對初級基因片段的設(shè)計、拼接，并比較設(shè)計、拼接的結(jié)果和最初的預(yù)想，進而由點及面地理解生命。這就為人類理解復(fù)雜的生命系統(tǒng)提供了一個新思路。

合成生物學(xué)在21世紀(jì)快速發(fā)展。有一個組織，2003年麻省理工學(xué)院（MIT）創(chuàng)辦的國際遺傳工程機器大賽（International Genetically Engineered Machine Competition）簡稱iGEM，是合成生物學(xué)領(lǐng)域的一個半學(xué)術(shù)、半民間的國際性學(xué)術(shù)競賽合作的重要組織，目前有百多個、包括中國十幾個高校參與。iGEM每年舉行大賽，參賽者是由本科生組成團隊，參賽內(nèi)容是把生物零件（BioBrick），即把零件（Part）組裝成裝置（Device），再把裝置（Device）組成系統(tǒng)（System），實現(xiàn)基因組件的模塊化，由此構(gòu)建有特定功能的人工生物模塊、系統(tǒng)，實現(xiàn)對復(fù)雜生物系統(tǒng)的操縱和測量。iGEM另一個基本理念是開源共享，所有參與團隊都必需公開他們的研究成果，同時也可無償享用他人已研發(fā)出來的生物模塊。由于有越來越多的基因片段的發(fā)現(xiàn)和共享，拼接技術(shù)的應(yīng)用門檻大大降低。另外，與以前拼接基因片段需花費高額費用，并且只有在專業(yè)實驗室才能完成相比；現(xiàn)在，費用在呈指數(shù)下降，本科生經(jīng)培訓(xùn)就能做。因此，在合成生物技術(shù)大為普及的情況下，如何拼裝基因片段？如何設(shè)計生物？更重要的是，如何實現(xiàn)基因拼接、生物設(shè)計的模塊化？理念（idea）變得愈發(fā)重要，它正在倒逼科學(xué)家們加深對生命的認識。

整體上看，合成生物學(xué)作為新興科學(xué)技術(shù)，仍處于初級階段。對合成生物學(xué)發(fā)展的最大限制仍然是人類對生命系統(tǒng)的理解。盡管科學(xué)家可以按照電路控制對基因進行設(shè)計和調(diào)控，但任何生命都是一個多重控制調(diào)節(jié)回路的復(fù)雜系統(tǒng)，人工設(shè)計的電路系統(tǒng)并不能整體上仿真這一系統(tǒng)。即使合成生物實現(xiàn)了對生命現(xiàn)象的局部模擬，但這一設(shè)計是否最優(yōu)，對生命整體會產(chǎn)生什么樣的新問題，都是在科研和開發(fā)中不得不考慮的。

概言之，合成生物學(xué)及其技術(shù)從生命最低層的局部現(xiàn)象入手，做可控實驗，并在應(yīng)用中不斷受到檢驗，能夠反映出生命的某些特質(zhì)。但僅僅如此是不夠的，微觀的受控實驗需要與我們對生命的宏觀哲學(xué)認知互相結(jié)合、交互印證，才能逐步加深我們對生命的理解。

生命的衰老和死亡

生命系統(tǒng)是經(jīng)歷了數(shù)十億年演化而形成的。即便科學(xué)家可以弄清楚每個蛋白的功能組件，也可以弄清楚每一個生命基因，但對于它們?nèi)绾谓M成一個復(fù)雜的生命系統(tǒng)，仍然是未知的。生物學(xué)界討論“生命是什么”時，常常會從一個重要生命現(xiàn)象入手，這就是生命的衰老和死亡。從生命科學(xué)家角度看，進化論在今天依然是理解生命起源和演化的重要理論。

首先有必要區(qū)分兩種進化論。一種是源自于達爾文、成型于20世紀(jì)五六十年代生物學(xué)家的研究生命科學(xué)的進化論，另一種是作為文化符號、意識形態(tài)的進化論或社會達爾文主義。后一種進化論，其“和現(xiàn)代意識形態(tài)互相結(jié)合，不僅假裝解釋了人類豐富的精神歷史，還蠻橫地?zé)o限肯定現(xiàn)在，并進一步限制了人類探求更高人性可能的動力”。而作為科學(xué)理論的進化論雖然“有時過分宏觀而使某些細節(jié)顯得模糊不清，但它還是為進化生物學(xué)搜集數(shù)據(jù)和闡釋事實提供了相對完整的概念框架。也許在某些方面對進化論過度使用違背了科學(xué)精神，但它畢竟是我們在生物學(xué)中為數(shù)不多的選擇之一”。[2]endprint

達爾文進化論包含兩點核心內(nèi)容：物競天擇（nature selection）和個體利益（individual benefit），后者是前者的基礎(chǔ)，也就是基于個體利益的自然選擇。進化論在19世紀(jì)末到20世紀(jì)中后期，大量吸收了遺傳學(xué)、特別是基因研究成果，簡化地說，在以下三個方面有了很大發(fā)展：（1）進化的基本單位不是個體，而是種群基因庫的變化；（2）種群間的隔離是物種形成和演化的必要條件，因此，自然選擇只是對親緣內(nèi)的選擇（kin selection）；（3）個體基因的突變可以為種群基因庫帶來具有多樣性的遺傳變異基因；在自然演化中，自然選擇逐步淘汰不能適應(yīng)環(huán)境的基因類型，使種群基因庫向增加對環(huán)境適應(yīng)性的方向演化。進化論已大大完善，但質(zhì)疑者仍大有人在。其中一個重要問題是：根據(jù)自然選擇推理，生命個體延續(xù)時間越長、個體獲得利益越多，但為什么生物在數(shù)十億年的演化過程中，并沒有演化出一個壽命無限的物種？如何理解衰老和死亡，就成為解釋生命本質(zhì)的重要議題之一。

對這個問題，彼得·梅達瓦（Peter Brian Medawar）、威廉姆斯（George Christopher Williams）和漢米爾頓（William Donald Hamilton）等生物學(xué)家在20世紀(jì)五六十年代提出一種新假說，指出這是因為物種進化的自然選擇能力在其性成熟并生完第一代之后便迅速下降。例如，假設(shè)有一種致死性的遺傳病，如果該病是在5歲或性成熟前發(fā)作，那么就不可能傳給后代，自然選擇可以淘汰帶有這種致病基因的個體。如果有的病在40歲或50歲以后高發(fā)，比如糖尿病、冠心病一類老年病，發(fā)生在性成熟并完成生育之后，該基因就會遺傳給后代。也就是說，進化的選擇力度隨著年齡的增加而下降，令自然選擇無法發(fā)展出一套對抗衰亡的進化以消除人類這些老年病。

其實，生命衰亡涉及一個更普遍、萬物皆有的現(xiàn)象——老化（aging），它并非生命所特有，如電池、車輪、軸承都有老化的過程，其本質(zhì)是功能退化。這里的功能是指什么？數(shù)學(xué)上有一種說法，即一個函數(shù)的功能是一個映像，這個映像與函數(shù)集合，二者互相獨立，沒有關(guān)系。但如果這一映像與函數(shù)集合互相關(guān)聯(lián)、產(chǎn)生了聯(lián)系，它就是有功能的?？梢酝普撜f，功能起源于意向性。比如一堆鐵，我們可以將其制作成刀具、軸承，去實現(xiàn)鐵的某項功能，這種功能和主體設(shè)計的目標(biāo)是互相耦合的。使用這一功能過程中，會受到兩方面干擾，從而降低其與主體的耦合度。一是外部環(huán)境隨機、無差別的擾動，如自然風(fēng)化引起的腐蝕；二是主體的意向性操作，這是非隨機的、定向的擾動。也就是說，只要使用它，其功能必然退化，使用次數(shù)越多，功能退化得越快。

衰亡與老化具有某種同構(gòu)性。但生物機體的功能退化與一般性的功能退化不同之處是，非生物的功能退化可以藉由與外部環(huán)境隔離或者停止使用來阻止，而生物機體的功能與主體的耦合關(guān)系是無法割裂的。以呼吸為例，生物組織細胞必須仰賴線粒體進行呼吸以獲得能量。呼吸是一個氧化反應(yīng)過程，在呼吸的電子傳遞過程中會有約有 2%?3%的氧氣因不充分的還原過程變成具有高反應(yīng)活性的自由基（free radical）（充分的還原將氧氣還原成無害的水分子）。正是呼吸產(chǎn)生的自由基會對生物體內(nèi)的DNA構(gòu)成損傷，引致衰亡。但人類或其他生物能因此而不呼吸嗎？答案顯然是否定的。

功能修復(fù)可以減緩或者避免系統(tǒng)的老化或者與機體的衰亡，它包括兩種方式：一是無差別修復(fù)，即組織器官通過不斷的細胞分裂并以指數(shù)增加的方式來稀釋老化細胞對器官組織的影響，可見這種修復(fù)并未真正修復(fù)退化的機體，而是以新機體取代已退化的機體。對這種特殊修復(fù)方式，重要的是整個系統(tǒng)必須保持在高速生長、發(fā)育的狀態(tài)（如指數(shù)生長），只有這樣才可將老化細胞或物質(zhì)的比例限制在一個很低的分數(shù)。[3]

其實這樣的一種修復(fù)機制對任何一類組織系統(tǒng)乃至社會都是有效的，例如社會經(jīng)濟、人口在高速增長時，隨之出現(xiàn)的許多內(nèi)部矛盾都將被指數(shù)增長所稀釋，在這樣一段時間內(nèi)社會這樣的復(fù)雜系統(tǒng)可以保持在高效運行的狀態(tài)，或者說是年輕的狀態(tài)，一旦增長放緩或者停滯，種種的矛盾就顯現(xiàn)出來，隨著矛盾的積累必然降低系統(tǒng)運行的效率甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的社會危機。

需要說明的是，這種通過“以新替舊”來修復(fù)機體的機制，在理想狀態(tài)下似乎是永恒有效的。然而，資源空間是受限的，細胞分裂、數(shù)量增長的養(yǎng)料遲早會被消耗完，特別是指數(shù)級的增長正對應(yīng)著指數(shù)級的資源消耗，在一定時間內(nèi)，細胞增長所需的資源就會被消耗殆盡，無差別修復(fù)的進程隨之減緩并最后終止。換言之，這種修復(fù)機制是不可持續(xù)的。

這一結(jié)論也能幫助我們理解當(dāng)前全球現(xiàn)代性危機的起源：二戰(zhàn)后的科技革命已經(jīng)帶給了人類社會近70年的近指數(shù)增長，但當(dāng)這種增長不可避免地減緩或停止時，我們必將面對隨之而來的各種尖銳矛盾。

與無差別修復(fù)對應(yīng)的另一種修復(fù)機制是特異性修復(fù)。如現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療，它是針對功能退化的生理部位進行特定的修復(fù)。但如前所述，生命的存在可被歸為動力學(xué)的系統(tǒng)穩(wěn)定性，一旦出現(xiàn)對特定生理部位的外來干涉，勢必會產(chǎn)生某些與生命系統(tǒng)不相耦合的要素，這些要素的累積反過來會導(dǎo)致特異性修復(fù)機制自身的功能退化。例如，被稱為抗癌的靶向藥物在使用過程中，癌細胞會產(chǎn)生抗藥性，也就是這種特異性清除機制的退化。

類似的情況也經(jīng)常出現(xiàn)在管理系統(tǒng)中，所有的公司和組織都會針對公司碰到的問題，制定一些專門的規(guī)則去管理和約束員工，可以將這些規(guī)章看作對問題的某種特異性修復(fù)機制。通常來說，這些制度在開始的時候都是有效的，但隨著時間推移，員工總會找到辦法逃逸這種約束，這個時候公司就不得不再制定新的規(guī)則。但是，新規(guī)則越來越多、越來越細，這本身就反映出特異性修復(fù)機制自身的退化。

谷歌的未來科學(xué)家?guī)齑奈籂枺≧aymond Kurzweil）認為，伴隨大數(shù)據(jù)和精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，2029年，人類將看到永生的可能性，2045年將實現(xiàn)永生。我認為，這種智能治療也是一種特異性修復(fù)機制，它也必然會有一個功能退化的過程，生命的衰亡依舊是不可避免的。endprint

總之，我們可以從三個層次來理解生命的衰亡，（1）最基本的老化，即功能退化，這是自然規(guī)律；（2）空間和資源的有限性，使得無差別修復(fù)無法永久持續(xù)下去，受到遏止；（3）特異性修復(fù)機制的功能本身也會退化，使其最終無法修復(fù)老化的機體。換言之，生命衰亡的本質(zhì)是，在內(nèi)外情境的變動下，生命系統(tǒng)的穩(wěn)定性遭到破壞。

如何理解生命的不朽

十分有意思的是，盡管每個生命都將面臨衰老和死亡，但作為整體的生命卻可以是不朽的（這里的不朽是指在長達數(shù)十億年的穩(wěn)定性，嚴(yán)格來說，行星、恒星乃至宇宙都有其壽命）。以微生物為例，現(xiàn)在可以看到35億年前形成的化石上就有細菌。換言之，細菌這種生命形式經(jīng)過長時間的洗禮仍舊存活到了今天。一直到21世紀(jì)初，基本上把細菌當(dāng)作單細胞生物來研究?，F(xiàn)在，研究細菌的生存，已轉(zhuǎn)向?qū)毦后w的研究。如個別細菌如何組成群體，其結(jié)為群體后反過來對個體會發(fā)生什么影響？

細菌常常以細菌生物被膜（Bacterial biofilm，BF）的形式存在，細菌附著到某一固體上，如石頭、河床、船舷等表面，然后開始生長、分裂，逐漸形成一個密集群體。細菌生物被膜作為集群存在的一種生命形式，是通過釋放微小的信號分子，來實現(xiàn)不同細菌之間的互相溝通，同時這些信號分子也會影響周邊細菌的生理功能、行為以及基因表達。當(dāng)作為集群的細菌生長到某一程度，就會釋放出一些單獨的細菌，它們到達另一個表面、界面或固體上，開始新一輪的生命循環(huán)周期。所謂細菌生命的不朽，與其集群或組織的存在形態(tài)緊密相關(guān)。由此就涉及以下兩方面議題：

第一，任何組織、包括細菌生物被膜在內(nèi)，其內(nèi)部必然存在分工，分工才能實現(xiàn)功能的多樣性。那么，這種多樣性是如何產(chǎn)生的？組織是如何實現(xiàn)在結(jié)構(gòu)、功能上的區(qū)別以及它們之間的協(xié)調(diào)？研究個體與組織的關(guān)系，在近幾年非常熱門，這些關(guān)系可以是競爭、合作，或者其他類型。仍以細菌為例，在平面培養(yǎng)板上放入某一細菌的不同族群，它們之間會互相攻擊，但最后沒有明顯的勝方，維持了生態(tài)系統(tǒng)的生物多樣性（biodiversity）；相反，如果是放在混合均勻、環(huán)境均一的燒瓶里，就無法維持生物的多樣性。[4]

這給我們一個啟發(fā)：多樣性出現(xiàn)在一個各子系統(tǒng)已形成確定關(guān)系的系統(tǒng)中，它們需要適度的空間隔離，在一個均質(zhì)的環(huán)境下是不會出現(xiàn)多樣性的。其實，類似現(xiàn)象在人類文明進程中也存在。從古文明到軸心文明時代，由于不同文明在空間上的相互隔離，使得多元的文明形態(tài)相繼形成。但自近代以來，全球化啟動并一直處于加速發(fā)展中，世界文明的發(fā)展空間日益均質(zhì)化，多元文明形態(tài)也逐漸趨于一元。在日趨均質(zhì)的環(huán)境下，能否又如何保持多樣性的存在及其系統(tǒng)要素之間的動態(tài)平衡，這是人文學(xué)界和科學(xué)界共同面臨的問題。

第二，組織內(nèi)部個體之間存在著競爭關(guān)系和合作關(guān)系，以維持生命演化過程中的系統(tǒng)穩(wěn)定性。生物是如何完成合作，以實現(xiàn)生命系統(tǒng)的動態(tài)平衡的呢？合作有不同形式，其中，博弈論的“以牙還牙”（tit for tat）是化解囚徒困境（Reiterated Prisoner's Dilemma）的有效策略。 其可分解為兩個步驟：（1）第一個回合選擇合作；（2）下一回合是否合作要看上一回對方是否合作，若對方上一回背叛，此回合我亦背叛；若對方上一回合合作，此回合繼續(xù)合作。換言之，在博弈過程中，我們不一定要比對手做得更好，或是去探索對方的弱點，而是怎么通過相互得益去誘發(fā)合作。這個策略最早是由數(shù)學(xué)家阿納托·拉普伯特（Anatol Rapoport）提出，后來在細菌研究中得到再一次證明。[5]

合作關(guān)系中還有另一種重要現(xiàn)象，即為什么組織內(nèi)個體有時會做出“利他性”的行為？表面上看，這與“個體利益”這一達爾文進化論的核心是背道而馳的。這就需要引入20世紀(jì)50年代以來進化論新進展中的另一個重要概念——親緣選擇（Kin selection）。此理論的代表人物英國生物學(xué)家漢密爾頓（W. D. Hamilton）提出一個非常著名的公式：RB>C ，其中，R是親緣屬性，兩個生物之間若無親緣關(guān)系，則R為0，若完全同根同族，則R為1；B是個體生物在群體中得到的利益，C是個體生物在利他行為中犧牲的利益，如果RB>C，則親緣選擇發(fā)生。這樣的一個原理在螞蟻、昆蟲這個級別，已經(jīng)被很多很漂亮的實驗證明了。但是在微生物領(lǐng)域，這個理論仍受到挑戰(zhàn)。因為微生物里面有一個如何完成親緣識別的問題。

需要強調(diào)的是，綜觀生命的不同層次，雖然都能發(fā)現(xiàn)親緣選擇現(xiàn)象的存在，但親緣選擇在生命演化過程中依舊是結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的，例如偽裝成小老虎的小豬可以騙過母虎而不受到攻擊甚至得到母虎的喂養(yǎng)，可見欺騙和偽裝的出現(xiàn)令親緣選擇在演化過程中變得結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定。此外，生物基因可能產(chǎn)生突變，如果這種突變基因使生物只去享受公共產(chǎn)品（public goods），但卻不從事生產(chǎn)，使之逐漸壯大并在與其他基因的競爭中獲勝，那么，也會導(dǎo)致合作的分崩離析。這也就是所謂的“公地的悲劇”：雖然合作可以令群體受益，但是出現(xiàn)自私或者只考慮自私利益的個體時將導(dǎo)致合作的崩塌，從這個層面來說，合作的出現(xiàn)是結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的，其很容易被自私者所破壞。[6]

為什么合作在自私者面前如此“脆弱”，但自然界還是演化出了這種合作模式呢？就這一問題，筆者團隊做出了一些學(xué)術(shù)成果，解釋了這個問題。我們發(fā)現(xiàn)綠膿桿菌生產(chǎn)會分泌一種載鐵小分子，其扮演公共產(chǎn)品的角色，可以幫助細菌捕獲環(huán)境中微量的鐵元素，供體系內(nèi)所有細菌使用。但這種分泌不是任意的，而是受到環(huán)境因素直接調(diào)控，當(dāng)周圍環(huán)境變得惡劣時，如營養(yǎng)不足或者有抗生素存在時，綠膿桿菌會自動關(guān)閉載鐵小分子的分泌系統(tǒng)，將所生產(chǎn)的這種小分子保留在自己體內(nèi)私用，這些私有化的產(chǎn)品（private goods）可以極大地增加細菌個體在惡劣環(huán)境中的生存能力。我們還發(fā)現(xiàn)，正是這樣一種受環(huán)境調(diào)控的私有化機制，保證了綠膿桿菌在有環(huán)境壓力的情況下相對那些自私的細菌產(chǎn)生生存優(yōu)勢，這種機制使得結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的合作變得結(jié)構(gòu)穩(wěn)定后不再受到自私者的破壞。endprint