何旭霞 李景南

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院1(100730)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科2

腸道菌群是人體的正常組成成分，據(jù)估計(jì)，腸道微生物數(shù)量可多達(dá)1014，在胃腸道功能障礙、神經(jīng)系統(tǒng)異常等多種疾病中起有重要作用。近年，腸道菌群在腦-腸軸中的作用及其對(duì)功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorders, FGIDs)發(fā)病的影響已成為研究熱點(diǎn)。功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)是最常見(jiàn)的FGIDs之一，可分為餐后不適綜合征(PDS)和上腹痛綜合征(EPS)[1]。隨著對(duì)腸道菌群和腦-腸軸研究的深入，兩者的相關(guān)性逐漸受到重視。本文就腸道菌群對(duì)腦-腸軸和FD可能的影響作一綜述。

一、腸道菌群與腦-腸軸的相互作用機(jī)制

腸道菌群的作用包括物質(zhì)轉(zhuǎn)化、提供屏障作用、調(diào)節(jié)固有免疫和獲得性免疫等[2]。腦-腸軸是神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道功能的雙向聯(lián)結(jié)通路，涉及內(nèi)分泌、免疫、神經(jīng)等多種調(diào)節(jié)機(jī)制，在FGIDs[如腸易激綜合征(IBS)]、神經(jīng)精神性疾病(如自閉癥、帕金森病、情緒與感覺(jué)障礙)、慢性疼痛等疾病的發(fā)生過(guò)程中起重要作用[3]。

近年隨著無(wú)菌動(dòng)物以及定向菌群感染動(dòng)物培養(yǎng)、動(dòng)物行為模型建立等研究手段的發(fā)展，腦-腸-菌群軸的概念被提出并受到廣為重視。腦-腸-菌群軸包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)、腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system, ENS)、腸道菌群以及多種相關(guān)通路，可調(diào)節(jié)腸上皮屏障通透性、腸黏膜免疫、腸道動(dòng)力和敏感性、腸道神經(jīng)傳遞等[3]，在神經(jīng)-體液-免疫水平上影響眾多人體生理病理過(guò)程。

有研究發(fā)現(xiàn)正常腸道菌群的缺失與中樞神經(jīng)遞質(zhì)和受體的改變直接相關(guān)，部分菌群的改變甚至是機(jī)體行為模式改變的原因，而非結(jié)果[4]。除CNS外，小鼠研究[5]還證實(shí)中末端小腸ENS的發(fā)育和成熟與腸道菌群密切相關(guān)。此外，對(duì)腸道菌群與焦慮相關(guān)行為的研究[6]發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌小鼠大腦皮層、海馬體、杏仁體內(nèi)的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)有所下降。目前認(rèn)為，腸道菌群對(duì)機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和發(fā)展起重要的調(diào)節(jié)作用，并可能參與了社會(huì)行為模式、精神心理變化、應(yīng)激反應(yīng)、學(xué)習(xí)與記憶等多種神經(jīng)功能。

腸道菌群與帕金森病、阿茲海默病、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病具有相關(guān)性[7]。腸道菌群影響神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制可能包括神經(jīng)、體液、免疫等因素。在腸道菌群與腦腸互動(dòng)模型中，ENS外聯(lián)腸道菌群、相關(guān)內(nèi)分泌和代謝因子，內(nèi)聯(lián)腸壁免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，起協(xié)同調(diào)控神經(jīng)功能和免疫反應(yīng)的作用[8]。腸道菌群可誘導(dǎo)腸上皮屏障的改變，激活腸黏膜免疫反應(yīng)，促進(jìn)相關(guān)生物活性物質(zhì)的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)和ENS，并通過(guò)促進(jìn)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)而降低血腦屏障通透性，調(diào)控大腦功能和高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)，最終引發(fā)神經(jīng)退行性變和其他下行調(diào)節(jié)通路變化(如胃腸道功能改變)[7]。腸道菌群可產(chǎn)生的活性物質(zhì)包括細(xì)胞因子、5-羥色胺、去甲腎上腺素、短鏈脂肪酸(SCFAs)等，其中SCFAs對(duì)維持結(jié)腸上皮細(xì)胞形態(tài)和腸道正常功能具有重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn)SCFAs還具有神經(jīng)活性，向大鼠注射高劑量丙酸可誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥和行為改變[9]，這可能與其上調(diào)緊密連接相關(guān)蛋白表達(dá)、改變血腦屏障完整性、調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的成熟和活化有關(guān)[8]，此外，SCFAs可能通過(guò)G蛋白偶聯(lián)通路起調(diào)節(jié)中樞的作用，甚至可通過(guò)組蛋白去乙?；确绞狡鸨碛^遺傳修飾的作用[10]。上述研究結(jié)果證實(shí)CNS和ENS與腸道免疫系統(tǒng)、腸道菌群等在多種生理病理反應(yīng)中均具有聯(lián)合調(diào)節(jié)作用，有望開(kāi)拓相關(guān)疾病的診療思路，但腸道菌群對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)甚至免疫系統(tǒng)的具體作用機(jī)制仍待深入研究。

二、腸道菌群對(duì)腸道功能的影響

腸道功能包括免疫、動(dòng)力、感覺(jué)等多方面，其失調(diào)與腸道菌群紊亂有關(guān)。腸道菌群的定植與腸道免疫屏障密切相關(guān)。腸相關(guān)淋巴樣組織、腸道集合淋巴結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)等免疫相關(guān)結(jié)構(gòu)的發(fā)育和成熟均需要來(lái)自腸道菌群的信號(hào)[11]。在腸上皮細(xì)胞界面上，腸道細(xì)菌可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，從而影響相關(guān)疾病的發(fā)展。研究[12]發(fā)現(xiàn)，肝螺桿菌可促進(jìn)小鼠結(jié)腸和盲腸中Th1和Th17細(xì)胞的活化，提高促炎因子IL-1β、IL-23水平，從而誘導(dǎo)結(jié)腸炎的發(fā)生。腸道菌群還可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs細(xì)胞)的產(chǎn)生，如某些梭菌可誘導(dǎo)小鼠腸內(nèi)Tregs細(xì)胞聚集，減少I(mǎi)gE的產(chǎn)生，從而緩解結(jié)腸炎表現(xiàn)，此外，這些梭菌還可產(chǎn)生SCFAs，后者也能產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用，并進(jìn)一步影響ENS和CNS的功能[13]，但具體調(diào)節(jié)通路尚未明確。有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群能影響表觀遺傳修飾，通過(guò)調(diào)節(jié)DNA甲基化而影響腸道內(nèi)與固有免疫、內(nèi)皮細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡和組織代謝相關(guān)基因的表達(dá)[14]。

腸道菌群在正常腸道運(yùn)動(dòng)功能和動(dòng)力調(diào)節(jié)中具有重要作用。予便秘為主型IBS患者特定益生菌(BifidobacteriumlactisDN-173010)治療后，腸道擴(kuò)張水平顯著下降，腸道傳輸速度上升，相關(guān)臨床癥狀明顯減少[15]。在帕金森病小鼠模型中，腸道菌群為腸道動(dòng)力和胃腸功能紊亂的因素之一，其機(jī)制可能是腸道菌群釋放相關(guān)分子，誘導(dǎo)腦-腸軸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進(jìn)神經(jīng)炎癥和α-突觸核蛋白聚集[16]。腸道菌群影響腸道動(dòng)力可能是通過(guò)細(xì)菌代謝產(chǎn)物、腸道神經(jīng)內(nèi)分泌因子、腸道免疫應(yīng)答等直接或間接作用而實(shí)現(xiàn)的。給予抗菌藥物進(jìn)行治療后，小鼠腸道動(dòng)力顯著下降，同時(shí)某些Toll樣受體(TLRs)表達(dá)有所上升，以逆轉(zhuǎn)抗菌藥物的負(fù)性作用，提示細(xì)菌可識(shí)別微生物相關(guān)分子模式(MAMPs)，通過(guò)TLRs途徑激活下游免疫、神經(jīng)等反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)腸道動(dòng)力[17]。

腸道菌群還可改變機(jī)體內(nèi)臟敏感性，從而引發(fā)FGIDs腹部癥狀[18]。菌群移植實(shí)驗(yàn)提示IBS患者腸道內(nèi)結(jié)構(gòu)失調(diào)的菌群可增加大鼠對(duì)結(jié)腸擴(kuò)張的敏感性，反之，抗菌藥物和益生菌可逆轉(zhuǎn)這種作用，從而改善IBS相關(guān)臨床癥狀[19]。腸道真菌菌群失調(diào)也可引起內(nèi)臟敏感性升高，殺真菌劑、可溶性β-葡聚糖或脾酪氨酸激酶抑制劑可降低內(nèi)臟高敏感[20]。一項(xiàng)最新的研究[21]發(fā)現(xiàn)，在Paneth細(xì)胞缺陷的小鼠中，腸道大腸桿菌數(shù)量顯著增長(zhǎng)，引起內(nèi)臟敏感性增高，提示免疫水平與腸道菌群共同影響了腸道感覺(jué)功能。利福昔明是治療FGIDs的常用藥，在抗菌藥物相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，利福昔明可改變大鼠回腸內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)，使乳酸菌豐度相對(duì)增加，從而降低內(nèi)臟敏感性[22]。上述研究結(jié)果不僅證實(shí)腸道菌群對(duì)腸道感覺(jué)具有調(diào)節(jié)作用，還可為改善FGIDs乃至神經(jīng)精神疾病等提供新途徑。

三、腸道菌群與FD

FD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與胃十二指腸運(yùn)動(dòng)異常、胃十二指腸高敏感、胃十二指腸感染、腸道菌群紊亂、遺傳因素、社會(huì)心理和神經(jīng)因素、環(huán)境因素等多方面調(diào)控異常有關(guān)[23]。其中，腸道菌群數(shù)量和結(jié)構(gòu)紊亂是包括FD在內(nèi)的多種FGIDs的重要病因之一?？谇痪涸谑改c的定植可能導(dǎo)致FD發(fā)病，而小腸內(nèi)容物(包括膽汁和小腸細(xì)菌)向胃內(nèi)反流可能導(dǎo)致胃液菌群結(jié)構(gòu)改變，從而產(chǎn)生癥狀[24]。幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染可影響胃酸分泌和消化道激素水平，為引發(fā)FD相關(guān)臨床癥狀的病因之一[25]。有研究證實(shí)與FD明確有關(guān)的病原體包括彎曲桿菌屬、沙門(mén)菌屬、大腸桿菌O157、諾如病毒、藍(lán)氏賈第鞭毛蟲(chóng)等[26]，而鏈球菌、厭氧普雷沃菌、韋榮球菌屬和放線菌等可能與FD的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[27]。然而，特定菌種對(duì)FD影響的機(jī)制仍未闡明，可能與調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、調(diào)節(jié)腸道免疫、改善腸道微環(huán)境等有關(guān)[28]。益生菌制劑已逐漸用于FD的治療，雙歧桿菌YIT 10347可明顯緩解健康人群的胃腸道不適，如餐后不適、上腹痛等[29]。小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)可增加腸道產(chǎn)氣，進(jìn)而引發(fā)腹部飽脹感、腹痛、腹瀉等消化不良癥狀。有研究證實(shí)腸黏膜某些菌群豐度與FD患者的生活質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，如以普氏菌為腸道優(yōu)勢(shì)菌群的患者疼痛感減輕[27]?？傊?，腸道菌群異常可引發(fā)多種胃腸道癥狀，其機(jī)制可能是通過(guò)腦-腸-菌群軸影響機(jī)體的神經(jīng)-體液-免疫網(wǎng)絡(luò)，突出表現(xiàn)為對(duì)CNS和胃腸道功能的調(diào)節(jié)。

腸道菌群調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能的作用可能是通過(guò)分泌多種生物活性因子，進(jìn)而影響腸黏膜屏障、神經(jīng)炎癥反應(yīng)等而實(shí)現(xiàn)的。全基因組轉(zhuǎn)錄譜相關(guān)研究[30]發(fā)現(xiàn)無(wú)菌小鼠杏仁體內(nèi)多種基因轉(zhuǎn)錄水平顯著改變，其中許多基因與大腦生理活動(dòng)如神經(jīng)信號(hào)傳遞、神經(jīng)元可塑性、神經(jīng)元代謝、形態(tài)等有關(guān)。而有研究表明，某些應(yīng)激情況下，大腦的情感喚醒中樞或皮層調(diào)節(jié)環(huán)路等區(qū)域會(huì)傳遞下行信號(hào)，腦干的中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)或延髓頭側(cè)腹外側(cè)區(qū)等區(qū)域?qū)⒔邮苄盘?hào)并向脊髓背根神經(jīng)節(jié)投射，后者可整合內(nèi)臟疼痛信號(hào)，這一感知通路在FD發(fā)病中起重要作用[31]。Zeng等[32]的影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)FD患者大腦皮層的感覺(jué)和穩(wěn)態(tài)傳入?yún)^(qū)域灰質(zhì)密度有所降低，而這些灰質(zhì)與焦慮、抑郁、皮質(zhì)疼痛調(diào)節(jié)有關(guān)。上述研究結(jié)果從解剖角度證實(shí)FD發(fā)病與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)，提示腸道菌群可能通過(guò)影響神經(jīng)系統(tǒng)功能而導(dǎo)致FD的發(fā)生。

腸道菌群可引起腸道功能失調(diào)，包括腸道免疫、動(dòng)力、感覺(jué)等多方面異常，這一機(jī)制在FD發(fā)病中亦起有重要作用。胃腸道免疫功能異常，包括十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、十二指腸肥大細(xì)胞異常聚集、黏膜炎癥反應(yīng)、黏膜屏障異常等，均可能誘發(fā)FD癥狀的產(chǎn)生。研究證實(shí)，腸道黏膜屏障改變和免疫異常激活可通過(guò)招募嗜酸性粒細(xì)胞、損傷黏膜下神經(jīng)叢等途徑，導(dǎo)致FD相關(guān)腸內(nèi)外臨床癥狀[33]。高達(dá)30%的FD胃部癥狀與移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)(MMC) III期(即強(qiáng)烈收縮期)運(yùn)動(dòng)逆行發(fā)生或未發(fā)生有關(guān)[34]，且焦慮等精神共病可使胃容受性降低，引發(fā)腹部癥狀，這可能是通過(guò)降低內(nèi)臟迷走神經(jīng)反射而引起的[35]。此外，胃腸道對(duì)機(jī)械擴(kuò)張、酸和其他腸腔內(nèi)刺激的高敏感與FGIDs患者臨床癥狀嚴(yán)重度呈正相關(guān)[36]。FD患者胃擴(kuò)張時(shí)杏仁體處于持續(xù)激活狀態(tài)，使感覺(jué)喚醒中樞過(guò)度刺激，從而引發(fā)內(nèi)臟高敏感和較高水平的疼痛感受力[31]。應(yīng)激狀態(tài)下TRPV1(一種在迷走神經(jīng)或脊神經(jīng)末梢表達(dá)的陽(yáng)離子通道)被激活，引發(fā)溫暖、疼痛等異常胃腸道感受，而FD患者TRPV1激動(dòng)劑辣椒素的敏感性增高[37]，這可能是導(dǎo)致腹部不適等胃腸道癥狀的原因之一。由此可見(jiàn)，腸道菌群調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、腸道動(dòng)力、內(nèi)臟敏感性的作用可能是其影響FD發(fā)生的病理基礎(chǔ)之一。

綜上所述，腸道菌群可能從多種途徑影響神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道功能，進(jìn)而誘發(fā)FD等FGIDs的臨床表現(xiàn)。以感染后功能性消化不良(PI-FD)為例，目前有研究提出PI-FD可能與腸道炎癥細(xì)胞反應(yīng)(包括嗜酸性粒細(xì)胞和CCR2+巨噬細(xì)胞增多)、炎癥因子招募、胃容受性受損等多方面異常有關(guān)[38]。

四、結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，腸道菌群通過(guò)腦-腸軸對(duì)消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等的作用正不斷被闡明?，F(xiàn)有研究結(jié)果提示腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)、腸道功能之間存在廣泛而深入的聯(lián)系，其共同構(gòu)成的腦-腸-菌群軸在人體健康與疾病層面上均起有不可或缺的作用。FD作為一組異質(zhì)性疾病，發(fā)病機(jī)制仍未明確，其中腦-腸-菌群軸發(fā)揮了舉足輕重的作用。現(xiàn)有研究成果已為FD(包括IBS等其他FGIDs)的臨床治療提供了思路，如應(yīng)用抗焦慮和抑郁藥帕羅西汀、促胃腸動(dòng)力藥多巴胺受體拮抗劑和 5-HT受體激動(dòng)劑、抑酸藥如質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑、根除Hp等手段以達(dá)到控制癥狀的目的?？傊?，深入研究腸道菌群對(duì)腦-腸軸的作用以及解析FD的發(fā)病機(jī)制具有重要意義，有助于FD的診療。