改進非劣分類遺傳算法對鹽酸雷尼替丁脈沖片多目標區(qū)間優(yōu)化策略及效果評價

武 鵬 趙 磊,2 張 潔 范 瑾 李文瀚 潘金花 仇麗霞△

鹽酸雷尼替丁能夠抑制基礎(chǔ)胃酸分泌及刺激后的胃酸分泌，還可抑制胃蛋白酶的分泌。睡前服用，經(jīng)過一段時間的釋藥時滯，可在午夜發(fā)生酸突破現(xiàn)象時脈沖釋放，有效抑制夜間酸突破[1]，避免病人夜間服藥，從而提高病人的依從性。這種能夠按照疾病的節(jié)律變化定時、定量給藥的制劑稱為脈沖釋藥制劑[2]。釋藥時滯指藥物服用后到藥物開始釋放后累積釋藥量小于10%的時間，這段時間也稱為時滯期，藥物在時滯期內(nèi)不釋放或少量釋放，《藥典標準》要求：釋藥時滯達到某一指定范圍、指定時間累積釋放度達到最大。那么，釋藥時滯和累積釋放度如何才能滿足《藥典標準》的要求呢？這涉及到統(tǒng)計分析的多目標區(qū)間優(yōu)化[3-4]問題。目前，我國對脈沖釋藥制劑的研究尚處于實驗階段，在處方優(yōu)化分析方法上也不成熟，主要采用響應(yīng)面分析方法構(gòu)建空間響應(yīng)面，并繪制重疊等高線圖尋優(yōu)，給出一個解方案。該法在選取優(yōu)化方案時，既存在主觀性，又違背了多目標Pareto非劣解集的原則，同時也沒有考慮區(qū)間優(yōu)化目標的特點，甚至出現(xiàn)釋藥時滯達不到目標要求。2002年Deb等提出改進非劣分類遺傳算法(non-do min ated sorting genetic algorithm-II,NSGA-II)進行多目標優(yōu)化[5]，能給出多目標Pareto非劣解集[4,6-9]，但并不能直接對區(qū)間目標進行優(yōu)化。本文通過改變優(yōu)化策略，將區(qū)間均值代替區(qū)間目標，將區(qū)間優(yōu)化轉(zhuǎn)換為確定值優(yōu)化，再利用NSGA-II搜索解的隨機性特點，在其區(qū)間均值附近給出多目標的Pareto非劣解集，達到多目標區(qū)間優(yōu)化的目的，為脈沖釋藥制劑處方的多目標區(qū)間優(yōu)化提供一個更為合理、科學(xué)的統(tǒng)計學(xué)方法。

資料與方法

1.資料

鹽酸雷尼替丁脈沖片脈沖釋藥主要是通過外部的包衣控制的，影響該藥包衣的主要因素有：乙基纖維素在包衣中所占的比重(X1)和包衣增重水平(X2)，考察脈沖片的釋藥時滯(Y1)和時滯后的累積釋放度(Y2)，要求釋藥時滯(Y1)達到210分鐘～270分鐘，時滯后2小時的累積釋放度(Y2)盡可能大。該例中，兩個需要優(yōu)化的目標函數(shù)一個為區(qū)間范圍，另一個為最大值。采用兩因素三水平的析因設(shè)計見表1，析因設(shè)計試驗結(jié)果見表2。

表1 析因設(shè)計表

表2 析因設(shè)計試驗結(jié)果

從表2中可以看出，按照試驗設(shè)計選擇的試驗點進行試驗，并沒有出現(xiàn)使兩個目標同時達到規(guī)定要求的方案，因此對其進行處方優(yōu)化選擇滿足要求的解方案。

2.方法

(1)模型建立方法

以釋藥時滯(Y1)和時滯后的累積釋放度(Y2)為應(yīng)變量，包衣中乙基纖維素占比重(X1)和包衣增重水平(X2)為自變量，建立二次多項式模型，表達式如下：

(2)區(qū)間優(yōu)化目標的轉(zhuǎn)換及目標函數(shù)

(3)模型建立與優(yōu)化統(tǒng)計

軟件模型建立使用SAS 9.2。采用課題組創(chuàng)建的MATLAB外掛工具箱——SGALABbeta5008完成NSGA-Ⅱ算法。

SGALABbeta5008外掛工具箱參數(shù)設(shè)置為：最大進化代數(shù)為100代，初始種群數(shù)30個，單點交叉概率為0.8，變異概率為0.05，隨機搜索30次。

結(jié) 果

建立包衣中乙基纖維素所占比重(X1)和包衣增重水平(X2)為自變量與釋藥時滯(Y1)和時滯后的累積釋放度(Y2)間的關(guān)系。經(jīng)多因素篩選，所得到二次多項式模型如下(采用后退法建立模型α=0.10)：

1.NSGA-Ⅱ?qū)}酸雷尼替丁脈沖片處方優(yōu)化

由于所優(yōu)化的目標函數(shù)是某個區(qū)間范圍，而現(xiàn)有的NSGA-Ⅱ優(yōu)化程序只能優(yōu)化最大值問題，因此需要對目標函數(shù)進行轉(zhuǎn)換，選擇約束范圍的中間點作為最大值點進行優(yōu)化，目標函數(shù)的轉(zhuǎn)換如下：

Q1=-[(-322.389+6.078X1+6.500X2)-240]2

使用MATLAB遺傳算法SGALABbeta5008外掛工具箱，對轉(zhuǎn)換后的兩個目標函數(shù)進行優(yōu)化，隨機搜索30次尋找Pareto最優(yōu)解集。

圖1 最大適應(yīng)度進化圖

圖2 平均適應(yīng)度進化圖

由最大適應(yīng)度和平均適應(yīng)度進化圖1和圖2可知，多目標遺傳算法NSGA-Ⅱ在進化5代左右后，搜索趨于穩(wěn)定；說明NSGA-Ⅱ具有動態(tài)性和良好的收斂性。NSGA-Ⅱ隨機搜索的30個Pareto非劣解見表3。

表3 鹽酸雷尼替丁Pareto非劣解集

從表3中可以看出，30號方案中當包衣中乙基纖維素所占比重達到80.07%且包衣增重水平達到7.29%的時候，鹽酸雷尼替丁脈沖片的釋藥時滯達到211.62分鐘，且時滯后的累積釋放度可達到91.11%。經(jīng)過NSGA-II優(yōu)化隨機搜索的30個Pareto最優(yōu)解中，有23個解方案的釋藥時滯達到了210～270分鐘且時滯后的累計釋放度大于80%。

2.優(yōu)化效果比較

原文方案中，當乙基纖維素在包衣中所占比例為78.75%，包衣增重水平為7%時，所得釋藥時滯為203.51分鐘，累積釋放度為95.57%，但其釋藥時滯不在規(guī)定的210～270分鐘范圍內(nèi)，未達到目標要求。從臨床藥用角度看，鹽酸雷尼替丁脈沖片主要是抑制夜間酸突破，睡前服用后的釋藥時滯控制非常重要，如果釋藥時滯低于目標下限，有效成分就會提前脈沖釋放，而不能在午夜酸突破時達到最理想的釋放狀態(tài)，雷尼替丁的臨床效果不能最大化。本文2、30號兩個非劣解方案中：2號方案在乙基纖維素包衣占比例80.76%，包衣增重水平為6.83%時，所得釋藥時滯為212.86分鐘，累積釋放度為90.58%。30號方案則是當乙基纖維素在包衣中所占比例為80.07%，包衣增重水平為7.29%時，得釋藥時滯為211.62分鐘，累積釋放度為91.11%。兩個方案的釋藥時滯均達到規(guī)定的標準，且累積釋放度均達到90%以上。

表4 選取方案與原文結(jié)果的比較

原文獻使用響應(yīng)面分析法獲得最優(yōu)處方，通過構(gòu)建的空間響應(yīng)面和重疊等高線圖觀察分析尋找最優(yōu)處方，得到的優(yōu)化方案不僅沒有達到規(guī)定的時滯范圍，而且選取一解作為最優(yōu)方案違背了多目標優(yōu)化的原則。而利用NSGA-II優(yōu)化轉(zhuǎn)變后的目標函數(shù)所得到的結(jié)果與原文結(jié)果相比更為合理，且得到的一系列Pareto非劣解大部分都分布在規(guī)定的區(qū)間范圍內(nèi)。因此，使用NSGA-II對轉(zhuǎn)換后的目標函數(shù)進行處方優(yōu)化效果更加令人滿意。

討 論

本文由于條件所限僅進行了探索性研究而未能進行回代驗證，因此還需進一步進行實例驗證；且現(xiàn)有的MATLAB遺傳算法工具箱無法直接解決多目標區(qū)間優(yōu)化問題，需要編寫直接解決該問題的優(yōu)化程序，對MATLAB工具箱進行完善。

結(jié) 論

本研究通過新的優(yōu)化方法對轉(zhuǎn)換后的目標函數(shù)進行優(yōu)化，研究區(qū)間均值代替區(qū)間目標后，再利用NSGA-II對轉(zhuǎn)換后的目標函數(shù)進行優(yōu)化，在處理脈沖釋藥制劑多目標區(qū)間優(yōu)化問題時，得到的結(jié)果較為滿意。同時也克服了當前脈沖釋藥制劑處方優(yōu)化方法只能得到唯一解的弊端，為研究者提供一個可供選擇的Pareto非劣解集。因此，優(yōu)化策略的轉(zhuǎn)變結(jié)合NSGA-II可作為脈沖釋藥制劑處方優(yōu)化的一種更為合理和科學(xué)的方法。

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