替格瑞洛及氯吡格雷對急性冠脈綜合征介入治療后的療效比較

李曉紅，楊 明，韓 凌，陳 欣，陳 萍，胡文澤

針對急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是重要的手段。然而，無論是球囊擴張、應用裸支架，還是DES，均可能因為內(nèi)皮損傷、內(nèi)膜愈合延遲引發(fā)血小板活化，導致冠脈支架內(nèi)血栓及支架內(nèi)再狹窄等不良事件[1]。ACS患者PCI術(shù)后采用阿司匹林及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板可顯著減少其主要不良心血管事件(major adverse cardovascular events,MACE)。但眾多觀察發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷抗血小板有明顯個體差異，“氯吡格雷抵抗”的概率接近1/3[2]，這部分人群無法獲取理想的抗血小板效果。PLATO研究結(jié)果發(fā)布后，新型P2Y12受體拮抗藥替格瑞洛進入公眾視線，此后眾多臨床指南均建議，替格瑞洛作為ACS患者抗血小板優(yōu)選用藥。目前，關(guān)于替格瑞洛對血小板功能影響的試驗數(shù)據(jù)多來源于歐美。由于替格瑞洛在國內(nèi)應用時間不長，其對國人的治療效果及安全性還需要更多數(shù)據(jù)。為此，本研究旨在比較替格瑞洛和氯吡格雷抗血小板的效果及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2014-06至2015-06我科收治的ACS患者68例，其中男46例，女22例，年齡40～80歲，全部患者均行PCI術(shù)。隨機分為兩組：替格瑞洛組34例，氯吡格雷組34例。入選標準：(1)根據(jù)臨床癥狀結(jié)合輔助檢查確診為ACS；(2)經(jīng)冠狀動脈造影證實，存在1支及以上冠脈主干或其主要分支管腔狹窄≥70%，且行PCI治療；(3)近7 d未應用替格瑞洛、氯吡格雷。排除標準 ：(1)嚴重肺部疾患者；(2)惡性腫瘤，多臟器衰竭患者，預期壽命>1年的患者；(3)既往有消化道潰瘍及出血、血液疾病、腦出血史；(4)血小板計數(shù)<80×109/ml或>450×109/ml；(5)目前服用華法林者；(6)嚴重的肝臟、腎臟功能不全者；(7)阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛過敏者。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均應用阿司匹林(拜阿司匹林，德國拜耳公司)，急診行PCI者予拜阿司匹林300 mg口服，術(shù)后次日起予拜阿司匹林100 mg，1次/d口服；擇期行PCI者常規(guī)予拜阿司匹林100 mg，1次/d口服。在此基礎上，替格瑞洛組：急診行PCI者予替格瑞洛(倍林達，阿斯利康公司)180 mg口服，術(shù)后次日起予替格瑞洛90 mg，2次/d 口服；擇期行PCI者常規(guī)予替格瑞洛 90 mg，2次/d 口服。氯吡格雷組：急診行PCI者予氯吡格雷(波立維，賽諾菲萬安特公司)300 mg口服，術(shù)后次日起予氯吡格雷75 mg，1次/d 口服；擇期行PCI者常規(guī)予氯吡格雷75 mg，1次/d口服。兩組均于PCI術(shù)后24 h內(nèi)及7 d后晨起空腹采靜脈血，采血2 h內(nèi)采用TEG儀(型號：GE5000，美國Haemoscope公司)檢測ADP路徑的血小板抑制率。

1.3 評定標準 (1)予替格瑞洛或氯吡格雷治療后，血小板ADP受體抑制率(ADP%) ≥50%為有效達標，20%～49%為反應低或者不敏感，<20%為無效。(2)住院期間及隨訪過程中MACE：包括靶血管及非靶血管再狹窄，血栓形成，再次心肌梗死、全因性死亡等。(3)出血的相關(guān)定義[3]:主要危及生命的出血，致命性腦出血或血色素降低≥50 g/L或輸注懸浮紅≥4 U，需升壓藥或手術(shù)矯正的低血壓；伴心包填塞的心包內(nèi)出血； 低血容量性休克。其他主要出血，功能顯著喪失，如眼內(nèi)出血伴失明，輸注懸浮紅2～3 U或血紅蛋白下降30～50 g/L。次要出血，需要藥物干預或治療。輕微出血，其他出血無需干預者。

2 結(jié) 果

2.1 基線情況對比 兩組性別、年齡、合并高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、急性心肌梗死等均無統(tǒng)計學差異，兩組應用他汀類、ACEI/ARB類、β受體阻滯藥物差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性(表1)。

表1 兩組行PCI治療的急性冠脈綜合征患者基線情況比較 ；(n；%)]

2.2 藥物ADP抑制率比較 替格瑞洛組及氯吡格雷組基線ADP抑制率無統(tǒng)計學差異。治療7 d后，替格瑞洛組ADP抑制達標率顯著高于氯吡格雷組(P<0.01，表2)。

組別ADP抑制率(%)基線用藥7d后ADP抑制達標率(%)替格瑞洛組16.25±6.1576.15±12.88①94.1①氯吡格雷組15.95±6.0851.08±8.3261.8

注：與氯吡格雷組比較，①P<0.01

2.3 不良事件比較 出院后2個月隨訪，(1)MACE發(fā)生：氯吡格雷組為2例(5.9%)，其中1例心血管死亡，為心力衰竭合并惡性心律失常；1例再發(fā)心肌梗死。替格瑞洛組未出現(xiàn)MACE事件。(2)出血情況：兩組均未出現(xiàn)主要危及生命的出血。替格瑞洛組未觀察到其他主要出血，氯吡格雷組出現(xiàn)1例嚴重消化道出血，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。替格瑞洛組出現(xiàn)4例輕微出血(11.8%)，其中牙齦出血2例，便潛血陽性1例，皮膚瘀斑1例；氯吡格雷組出現(xiàn)4例輕微出血(11.8%)，其中球結(jié)膜出血1例，便潛血陽性1例，鼻出血1例，皮膚瘀斑1例。兩組出血事件相比無統(tǒng)計學差異。(3)替格瑞洛組因呼吸困難停藥1例(2.9%)。

3 討 論

文獻[4]報道，ACS 患者1年病死率為15%、3年為25%、4年之后高達39%。阿司匹林及P2Y12受體拮抗藥氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板是治療ACS的常用藥物，然而氯吡格雷須經(jīng)肝酶細胞色素P450(cytochrome P450)系統(tǒng)作用后才可抗血小板，且此藥與ADP受體P2Y12的結(jié)合不可逆，故存在作用延遲、個體差異大、藥物易互相作用、患者易出血等不足[5]。另外，因為CYP2C19基因多態(tài)性，亞洲人約1/3有氯吡格雷抵抗或低反應[6，7]。綜上原因，此藥物療效不盡如人意。新藥替格瑞洛為可逆的選擇性P2Y12受體拮抗藥，不受肝酶細胞色素P450的影響，能迅速、有效地抗血小板聚集。文獻[8]報道，ACS患者應用替格瑞洛12個月，心源性死亡、心肌梗死及腦卒中復合終點的相對風險再下降16%，心血管死亡相對風險再降低21%[8]。文獻[9]研究隨機入選了21 162例患者，結(jié)果顯示替格瑞洛能夠明顯降低主要心腦血管不良事件(MACCE)概率[9]。國內(nèi)一項研究顯示，對于行PCI術(shù)治療后的冠心病患者，進行CYP2C19基因型檢測，將中慢代謝型人群抗血小板治療更改為替格瑞洛可減少術(shù)后6個月MACE事件的發(fā)生，且不增加出血性事件的發(fā)生[10]。另一項關(guān)于老年NSTE-ACS患者的研究表明，替格瑞洛組1年內(nèi)MACCE發(fā)生概率較氯吡格雷組低差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組嚴重心肌缺血復發(fā)率、出血事件及藥物相關(guān)呼吸困難則無統(tǒng)計學差異[11]。

本研究采用TEG測定比較替格瑞洛及氯吡格雷的抗血小板作用。就血小板抑制效果而言，用藥7 d后替格瑞洛組ADP路徑抑制率和抑制達標率均高于氯吡格雷組，與國內(nèi)外試驗數(shù)據(jù)基本一致，說明替格瑞洛可以使行PCI的ACS病例ADP路徑抑制更明顯。隨訪2個月后，氯吡格雷組發(fā)生MACE事件為2例，其中1例因心力衰竭合并惡性心律失常死亡，1例再發(fā)心肌梗死。替格瑞洛組未出現(xiàn)心血管死亡，再發(fā)心肌梗死及支架內(nèi)血栓。但兩組MACE事件差異無統(tǒng)計學意義，與國內(nèi)外研究不甚相符，考慮與樣本量少，觀察時間短有關(guān)。兩組出血事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，與上述研究結(jié)果一致。替格瑞洛藥物相關(guān)性呼吸困難是常見的不良反應及停藥的重要因素，有0.9%患者會因此停藥[12]。誘發(fā)呼吸困難的原因目前并不明確，有學者認為，它抑制腺苷脫氨酶導致血中腺苷濃度升高導致呼吸困難。但研究顯示，這種呼吸困難沒有造成心肺功能損害[13]。

至今為止，歐美指南建議ACS患者應用阿司匹林和P2Y12受體拮抗藥時，替格瑞洛優(yōu)先于氯吡格雷。在中國，對于替格瑞洛的臨床應用，已得到中國非ST段抬高ACS指南、PCI指南及急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南的推薦[14-16]。本研究表明，對于行PCI的ACS人群，替格瑞洛的抗血小板效用較氯吡格雷可靠，且不良反應并未升高，相對安全。但是，ACS人群PCI術(shù)后氯吡格雷或替格瑞洛應用均需≥12個月，而本研究觀察隨訪僅2個月，中遠期療效及安全性仍需繼續(xù)進行評估；另外，本研究為單中心研究，樣本量較小，有待進一步擴大樣本量獲取證據(jù)。

[1] 李志立，曹義戰(zhàn)，艾永飛，等. 藥物洗脫支架術(shù)后急性亞急性血栓發(fā)生的原因及救治分析[J].中國急救醫(yī)學，2014，34(4)：327-330.

[2] Gurbel P A, Antonino M J, Tantry U S. Recent developments in clopidogrel pharmacology and their felation to clinical outcomes[J].Expert Opin Drug Metab Toxiclo,2009,5(8)；989-1004.

[3] James S，Akerblom A， Cannon C P，etal. Comparison of ticagrelor，the first reversible oral P2Y12receptor antagonist，with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes:Rationale，design，and baseline characteristics of the PLATelet inhibition and patient Outcomes ( PLATO) trial[J].Am Heart J，2009，157: 599-605.

[4] Sangu P V，Ranasinghe I， Aliprandi C B，etal. Trends and predictors of rehospitatlisation following an acute coronary syndrome: report from the Australian and New Zealand population of the Global Registry of Acute Coronary Events(GRACE) [J]. Heart， 2012， 98(23): 1 728-1731.

[5] 張冬青，田鳳軍 . 替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的臨床療效觀察[J].中國實用醫(yī)藥， 2013, 8(31)：154-155.

[6] 梁 茜，楊希立，張健瑜，等.CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷治療后心血管事件發(fā)生關(guān)系的研究[J].實用醫(yī)學雜志，2013，29(23)：3883-3884.

[7] 孫亞勤，楊勝利，黃 潔.CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷抵抗對冠心病介入術(shù)預后的影響[J].武警醫(yī)學，2015，26(8)：858-862.

[8] 楊玉輝，鄭衛(wèi)星，黃明芳. 替格瑞洛中國急性冠脈綜合征患者中的早期療效及安全性觀察[J]. 中國藥物警戒，2014，11(7)：390-393.

[9] Bonaca M P，Bhatt D L，Cohen M，etal. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction [J]. New Engl J Med，2015，372(19)：1791-1800.

[10] 吳 浪，楊勝利，張 璐. CYP2C19基因型指導經(jīng)皮冠脈介入治療術(shù)后抗血小板治療的有效性及安全性 [J].武警醫(yī)學，2016，27(9)：924-927.

[11] 黃毅雄，劉如晨，李田昌.替格瑞洛對高齡非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者療效及安全性的回顧性分析[J].中華老年多器官疾病雜志， 2016, 15(10) ：749-752.

[12] Storey R F，Becker R C，Harrington R A，etal.Characterization of dyspnoea in PLAT()study patients treated with ticagrelor or clopidogrel and its association with clinical outcomes[J].Eur Heart J，2011，32(23)：2945-2953.

[13] Belchikov Y G,Koenig S J, Dipasquale E M. Potential role of endogenous adenosine in ticagrelor-induced dyspnea [J].Pharmacotherapy，2013，33(8)：882-887.

[14] 中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2012，40(5)：353-367.

[15] 中華醫(yī)學會心血管病學分會介人心臟病學組，中華心血管病雜志編輯委員會.中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南2012(簡本)[J].中華心血管病雜志，2012，40(4)：271-277.

[16] 中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2015，43(5)：380-393.