鐵代謝及鐵蛋白與心血管疾病關(guān)系的現(xiàn)狀分析

徐煒棉　郭金蓮　王燕琴

摘 要：鐵是一種雙面元素，鐵穩(wěn)態(tài)的紊亂對部分組織有害。研究表明心臟是受鐵代謝紊亂影響的主要器官之一。鐵代謝障礙無論是缺乏還是超載，都與心血管疾病的發(fā)生率和死亡率增加有關(guān)。鐵蛋白是研究鐵狀態(tài)的唯一指標(biāo)，被認(rèn)為是診斷鐵狀態(tài)的最佳單一測定。就目前研究結(jié)果來看，多種心血管疾病與鐵代謝紊亂有關(guān)，如冠心病、心力衰竭、心肌病、阿霉素導(dǎo)致的心肌損傷及心肌缺血再灌注。明確鐵代謝紊亂引起細(xì)胞損傷的機(jī)制，并進(jìn)一步研究鐵蛋白與鐵代謝紊亂所引起的心血管疾病的相關(guān)性，可以為臨床上提供便捷、準(zhǔn)確的檢測方法，并可指導(dǎo)臨床治療。

關(guān)鍵詞：鐵超載；鐵缺乏；鐵蛋白；心血管疾病

中圖分類號：R541；R543 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.22.012

文章編號：1006-1959（2018）22-0039-04

Analysis of the Relationship between Iron Metabolism and Ferritin and Cardiovascular Diseases

XU Wei-mian1，GUO Jin-lian1，WANG Yan-qin2，LU Jun-kun3

（1.Graduate School of Jiamusi University，Jiamusi 154000，Heilongjiang，China；

2.Department of Ultrasound，Jiamusi University Hospital，Jiamusi 154000，Heilongjiang，China；

3.Department of Cardiology，Subject Two，the First Affiliated Hospital of Jiamusi University，Jiamusi 154000，Heilongjiang，China）

Abstract：Iron is a double-sided element， and the disorder of iron homeostasis is harmful to some tissues. Studies have shown that the heart is one of the major organs affected by iron metabolism disorders. Iron metabolism disorders， whether lacking or overloading， are associated with an increased incidence of cardiovascular disease and mortality. Ferritin is the only indicator of iron status and is considered to be the best single assay for diagnosing iron status. According to the current research results， a variety of cardiovascular diseases are associated with iron metabolism disorders， such as coronary heart disease， heart failure， cardiomyopathy， myocardial damage caused by doxorubicin， and myocardial ischemia-reperfusion. To clarify the mechanism of cell damage caused by iron metabolism disorder， and further study the correlation between ferritin and cardiovascular diseases caused by iron metabolism disorder， it can provide a convenient and accurate detection method for clinical， and can guide clinical treatment.

Key words：Iron overloadI；Iron deficiency；Ferritin；Cardiovascular diseases

鐵不僅參與血紅蛋白和紅細(xì)胞的生成，還是氧運(yùn)輸和儲存的重要組成部分，同時(shí)鐵還是部分酶系統(tǒng)和代謝過程的一部分，然而鐵是一種雙面元素，鐵穩(wěn)態(tài)的紊亂對部分組織有害。缺鐵主要與飲食攝入不足、女性圍絕經(jīng)期出血以及非甾體抗炎藥引起的消化道出血等有關(guān)，而鐵超載是由于腸道吸收增加、胃腸外給藥或飲食攝入增加導(dǎo)致不同器官中過量鐵累積。心臟是受鐵代謝紊亂影響的主要器官之一。鐵代謝紊亂，無論是缺乏還是超載，都與心血管疾病發(fā)病率增加和死亡率增加有關(guān)[1-3]。從目前的研究結(jié)果看，嚴(yán)重的鐵超載與心臟損傷有關(guān)，而缺鐵與心衰患者的預(yù)后不良有關(guān)。鐵蛋白是研究鐵狀態(tài)的唯一指標(biāo)，被認(rèn)為是診斷鐵狀態(tài)的最佳單一測定，是鐵缺乏癥的高度特異性指標(biāo)。H亞基和L亞基按不同比例組成鐵蛋白，其中含H亞基多的鐵蛋白主要位于心臟，含L亞基多的則主要存在于肝臟和脾臟中。在體內(nèi)，鐵蛋白一方面可將過量的亞鐵轉(zhuǎn)化成無害的三價(jià)鐵貯存，以降低二價(jià)鐵對細(xì)胞的毒性作用；另一方面通過在腸粘膜細(xì)胞中與過多的鐵結(jié)合，減少鐵吸收入血，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)鐵吸收的作用。本文從以下幾個(gè)方面對目前有關(guān)鐵代謝及鐵蛋白與心血管疾病的研究現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)。

1鐵蛋白與冠心病

1981年，蘇利文提出“鐵假說”，認(rèn)為鐵超載可能與冠心病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，該假設(shè)是基于鐵超載參與體內(nèi)氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量氧自由基，同時(shí)還促進(jìn)低密度脂蛋白氧化，這又會損害血管并加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。隨后大量研究也發(fā)現(xiàn)鐵超載參與冠心病的發(fā)生發(fā)展，且鐵蛋白與冠脈狹窄程度Genisini積分顯著相關(guān)，鐵蛋白>200 μg/L，其心肌梗死發(fā)生率是≤200 μg/L的2.2倍[4]。近幾年一些研究表明[5，6]，鐵蛋白與冠心病的發(fā)生發(fā)展沒有關(guān)聯(lián)，而轉(zhuǎn)鐵蛋白與冠心病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，與鐵蛋白相比，轉(zhuǎn)鐵蛋白受炎癥等影響較小。目前針對鐵與冠心病的相關(guān)性研究結(jié)果并不一致，這可能與不同研究選用的鐵代謝指標(biāo)不同，以及研究人群、研究方法、樣本量的差異等有關(guān)。若證實(shí)鐵參與冠心病的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)鐵蛋白與冠心病存在相關(guān)性，則可通過早期檢測鐵蛋白數(shù)值，指導(dǎo)臨床適當(dāng)限制鐵攝入和應(yīng)用螯合劑等方法來預(yù)防和減少冠心病的進(jìn)展，從而減少心血管事件的發(fā)生。

2鐵蛋白與心力衰竭

在心衰患者中，缺鐵非常普遍，發(fā)生率為30%～50%，但常常容易被忽視，由于它導(dǎo)致心臟和外周肌肉功能障礙，伴有鐵缺乏的心力衰竭的患者預(yù)后更差，故缺鐵與心衰臨床預(yù)后較差和死亡風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)[7]。因此，除了慢性腎功能不全、貧血和糖尿病之外，鐵缺乏還作為慢性心力衰竭的新合并癥以及新的治療靶目標(biāo)出現(xiàn)。鐵缺乏（ID）定義為血清鐵蛋白<100 μg/L（絕對ID）或鐵蛋白100～299 μg/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<20%（功能性ID）。研究發(fā)現(xiàn)[8]，在慢性心力衰竭患者中，缺鐵患者占40%，缺鐵與患者的生活能力下降和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并且被視為預(yù)測心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，給予患者補(bǔ)鐵治療后再住院風(fēng)險(xiǎn)有所改善。不同的病理生理機(jī)制可以解釋低鐵蛋白水平與HF事件之間的關(guān)聯(lián)。首先，在缺鐵的情況下，肌肉氧化酶和呼吸蛋白的濃度和活性降低，導(dǎo)致細(xì)胞能量學(xué)損傷；其次，肌組織結(jié)構(gòu)的改變，如線粒體腫脹等，從而影響ATP的生成；再次，鐵缺乏影響細(xì)胞增殖周期，有絲分裂停滯在G1/S期和細(xì)胞凋亡；另外，與貧血無關(guān)，它可能會增加兒茶酚胺水平，導(dǎo)致心臟肥大[9，10]?？傊?，這些細(xì)胞內(nèi)和神經(jīng)激素的紊亂可能與心衰的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。從目前研究結(jié)果看，絕對鐵缺乏與早期再入院風(fēng)險(xiǎn)過高有關(guān)，若該研究結(jié)果成立，則可通過靜脈補(bǔ)鐵改善患者生產(chǎn)和生活能力。然而近幾年有研究顯示鐵代謝障礙，無論是低或高鐵蛋白血清水平，都與一般人群中發(fā)生心力衰竭事件的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，即使并沒有發(fā)生貧血，這些研究結(jié)果表明，鐵的不平衡可能在心力衰竭的發(fā)展中起作用，進(jìn)一步研究顯示與鐵蛋白水平正常的患者相比，鐵蛋白水平低的患者比鐵蛋白水平高的患者心力衰竭的患病風(fēng)險(xiǎn)更高[11]。然而上述研究主要是集中在射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭（HFrEF）上，而有關(guān)鐵缺乏在急性心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）中所起作用的證據(jù)則十分有限。

3鐵蛋白與心肌病

心肌病可被分為原發(fā)性和繼發(fā)性心臟病。原發(fā)性心肌病的病因常常無法解釋，因此他們的治療僅限于一般心力衰竭管理。相比之下，在繼發(fā)性心肌病中，對潛在病因的識別和采取有效的措施，可在早期防止心力衰竭的發(fā)展。近年來，鐵過載性心肌病（IOC）一詞被用來描述由心肌中鐵積聚導(dǎo)致的心肌病繼發(fā)形式。近來吸引研究者注意的是：一方面，鐵過載與某些血液疾病相關(guān)聯(lián)；另一方面，鐵過載的準(zhǔn)確識別和有效管理現(xiàn)在已經(jīng)成為可能。鐵過載性心肌病診斷要求：①鐵超載（血清鐵蛋白>300 ng/ml，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度>55%）；②CMR T2值<20 ms；③心臟病證據(jù)。

鐵超負(fù)荷的主要形式被稱為遺傳性或原發(fā)性血色病，它是由編碼鐵代謝相關(guān)蛋白質(zhì)的基因突變引起的常染色體疾病[12]。這種情況下的鐵超載是由于腸鐵吸收增加和鐵代謝進(jìn)一步紊亂所致。目前根據(jù)涉及的基因突變分為4種類型，其中在類型2中，內(nèi)分泌和心臟并發(fā)癥更明顯，心臟衰竭在30歲之前是常見的死亡原因[11]。繼發(fā)性鐵超負(fù)荷主要是由過量的胃腸道外給藥引起的，主要與輸血依賴性的遺傳性或獲得性貧血有關(guān)，如遺傳性血紅蛋白病、骨髓增生異常綜合征（MDS）、骨髓纖維化、再生障礙性貧血、鐵粒幼細(xì)胞性貧血。與繼發(fā)性鐵超負(fù)荷相關(guān)的其他疾病包括慢性肝病，如酒精性肝硬化、遲發(fā)性卟啉病、終末期腎病靜脈注射鐵劑、極度飲食攝入，以及一些影響鐵代謝的罕見疾病，如先天性轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥等。

鐵以鐵蛋白、含鐵血黃素和游離鐵的形式儲存在肌細(xì)胞中，后者是最活躍的。游離鐵通過Fenton反應(yīng)將亞鐵轉(zhuǎn)化為三價(jià)鐵，產(chǎn)生有毒的羥自由基，同時(shí)，通過L-型鈣通道增加二價(jià)鐵運(yùn)輸也導(dǎo)致心肌細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運(yùn)紊亂和興奮-收縮偶聯(lián)受損，這可能反過來參與了心臟舒張和收縮功能障礙的發(fā)展。除了直接的心肌損傷外，鐵超負(fù)荷還可能通過對其他器官的影響間接影響心臟。例如，肝功能障礙，內(nèi)分泌?。ㄌ悄虿。谞钕俟δ軠p退癥，甲狀旁腺功能減退癥）以及由鐵超載引起的免疫缺陷可能有助于鐵過載性心肌病的發(fā)生發(fā)展[13]。在心臟中，鐵沉積最初發(fā)生在心室肌，隨后出現(xiàn)在心房心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)[14]。心外膜鐵濃度一般高于心內(nèi)膜下的濃度，但最近研究顯示嚴(yán)重IOC患者的不同心室層面鐵沉積無明顯區(qū)別[15]。

目前IOC的兩種表型已經(jīng)確定：①擴(kuò)張型：其特征在于左心室重塑導(dǎo)致心腔擴(kuò)張和LVEF降低；②限制型：其特征在于通過限制左心室充盈引起左心室舒張功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致肺動(dòng)脈高血壓和隨后的心室擴(kuò)張[16]。在疾病的早期階段，心肌鐵超負(fù)荷表現(xiàn)為舒張期左心室功能障礙，此時(shí)測得血清鐵蛋白濃度明顯升高。舒張期左心室功能受限，具有假性正?；蛳拗菩猿溆Ｊ?，伴/不伴左心房擴(kuò)大[17，18]。如果鐵過載的原因依然存在，并且沒有開始適當(dāng)?shù)蔫F螯合療法，則大多數(shù)IOC患者發(fā)生左心室重塑，最終導(dǎo)致左心室擴(kuò)張和LVEF降低，即所謂的IOC擴(kuò)張型[16]。或者限制左心房充盈和右心室擴(kuò)張，增加肺動(dòng)脈壓，但此時(shí)保留LVEF（限制型）[17，18]。值得注意的是，雖然超聲心動(dòng)圖可以確定鐵對心肌結(jié)構(gòu)和功能的影響，但在血紅蛋白病和其他血液病患者中，左心室舒張功能障礙和LVEF降低可能被貧血引起的高輸出狀態(tài)所掩蓋，且不能準(zhǔn)確預(yù)測心肌鐵含量。心臟磁共振成像（CMR）與T2測定可定量評估心肌鐵負(fù)荷和準(zhǔn)確LVEF，然而，該技術(shù)的廣泛實(shí)施仍然受到部分發(fā)展中國家供應(yīng)有限的限制[19]。而基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室檢查包括血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度可以診斷鐵超負(fù)荷，血清鐵蛋白預(yù)測因子隨輸血次數(shù)呈線性增加，故為監(jiān)測鐵螯合療法提供了一種簡單的方法。通過鐵螯合劑可以更好地控制鐵超載，如果出現(xiàn)心力衰竭的癥狀和體征和/或功能性或結(jié)構(gòu)性心臟功能障礙的客觀證據(jù)，應(yīng)對患者進(jìn)行強(qiáng)化鐵螯合治療和常規(guī)心力衰竭藥物治療，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑和β受體阻滯劑，在出現(xiàn)急性心力衰竭的患者中，根據(jù)臨床需要使用袢利尿劑、正性肌力藥、腎替代療法和機(jī)械循環(huán)支持。通過測定鐵蛋白的量指導(dǎo)臨床鐵螯合療法治療鐵過載是預(yù)防和治療鐵過載性心肌病的關(guān)鍵。

4阿霉素導(dǎo)致的心肌損傷

阿霉素又稱多柔比星，為蒽環(huán)類抗生素，常作為抗腫瘤藥物而被廣泛用于臨床。然而大量回顧性研究表明，阿霉素存在嚴(yán)重的心臟毒性，且具有劑量依賴性。但是，由于阿霉素在腫瘤的治療中起重要作用，故仍然在臨床上被廣泛應(yīng)用。所以為減少阿霉素的心臟毒性作用，一方面在保證藥物療效的情況下，盡量減少其藥物劑量，另一方面使盡可能明確阿霉素所致心肌損傷及機(jī)制，以指導(dǎo)臨床預(yù)防和減少其心臟損傷。目前研究主要集中在氧自由基、鈣超載、鐵代謝紊亂等方面的影響。關(guān)于鐵代謝紊亂方面，正常情況下，心肌細(xì)胞中只有極少量具有生物活性的游離鐵，而鐵蛋白是心肌細(xì)胞中鐵的主要儲存形式，它可以防止鐵離子的溢出，從而避免其對細(xì)胞、組織的損害。但阿霉素進(jìn)入細(xì)胞后，形成阿霉素-Fe3+復(fù)合物，其本身不僅是強(qiáng)氧化劑，而且還可以釋放Fe3+，參與Haber-Weiss反應(yīng)，生成大量氧自由基，進(jìn)而破壞細(xì)胞內(nèi)的有機(jī)成分和生物膜，損傷細(xì)胞功能。目前臨床上主要是應(yīng)用鐵螯合劑右丙亞胺預(yù)防阿霉素所致慢性心臟毒性，但右丙亞胺也存在弊端，一方面可加重化療藥物引起的骨髓抑制，另一方面研究發(fā)現(xiàn)其可能會干擾癌癥的治療。近年來，研究表明，苦參堿可減少阿霉素所致的心肌損傷，其作用機(jī)制主要是保護(hù)線粒體功能、提高線粒體Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性、減少氧化應(yīng)激，從而達(dá)到保護(hù)心臟的作用，但是苦參堿對阿霉素所致心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用的相關(guān)機(jī)制仍有待于進(jìn)一步深入研究，這將為今后臨床上預(yù)防和治療阿霉素所致的心肌損傷提供新的思路和理論依據(jù)[20]。

5心臟缺血再灌注損傷

急性心肌梗死由于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，其死亡率明顯減少。然而，矛盾的是，再灌注會誘發(fā)損傷，從而導(dǎo)致心肌梗死后的不良結(jié)局。因此，幫助缺血心臟應(yīng)對再灌注的不良后果并保護(hù)其免受缺血/再灌注（I/R）損傷是至關(guān)重要的。目前對于I/R損傷機(jī)制的研究表明，它是多因素共同作用的結(jié)果，其中鐵超載是重要的因素之一。心肌細(xì)胞缺血30 min后，細(xì)胞內(nèi)pH值會下降，酸性環(huán)境下鐵蛋白會釋放結(jié)合的Fe3+，隨后被還原成Fe2+，進(jìn)而參與催化產(chǎn)生氧自由基。氧自由基包括超氧陰離子、過氧化氫和羥基，其中羥基是強(qiáng)氧化劑，它不被任何已知的生物抗氧化劑清除，并導(dǎo)致脂質(zhì)膜的過氧化。在生物體系中，它是在過渡金屬的存在下形成的，特別是作為催化劑的鐵。由于鐵傳播ROS的作用，中和它可能有效減少I/R 期間的組織損傷。

6總結(jié)

鐵含量異常，包括鐵缺乏和鐵超載，均會通過多種復(fù)雜的機(jī)制引起心肌細(xì)胞損傷，進(jìn)而影響心肌細(xì)胞功能，在臨床上則表現(xiàn)為各種心血管疾病。鐵代謝紊亂損傷心肌細(xì)胞的機(jī)制尚不十分明確，就目前研究結(jié)果來看，鐵超載主要是通過參與氧自由基生成，進(jìn)而造成細(xì)胞損傷，而鐵缺乏則主要是通過多種途徑影響ATP的生成?，F(xiàn)需亟待解決的問題是首先要明確鐵代謝紊亂引起細(xì)胞損傷的機(jī)制，其次是進(jìn)一步研究鐵蛋白與鐵代謝紊亂所引起的心血管疾病的相關(guān)性，從而為臨床上找到一種便捷、準(zhǔn)確的檢測方法提供理論依據(jù)，并可指導(dǎo)臨床治療。

參考文獻(xiàn)：

[1]Kremastinos DT，F(xiàn)armakis D.Iron overload cardiomyopathy in clinical practice[J].Circulation，2011，124（20）：2253-2263.

[2]Hsu HS，Li CI，Liu CS，et al.Iron deficiency is associated with increased risk for cardiovascular disease and all-cause mortality in the elderly living in long-term care facilities[J].Nutrition，2013，29（5）：737-743.

[3]De SD，Krishna S，Jethwa A.Iron status and its association with coronary heart disease： systematic review and meta-analysis of prospective studies[J].Atherosclerosis，2015，238（2）：296-303.

[4]Salonen JT，Nyyssonen K.High stored iron levels are associated with excess risk of myocardial infarction in eastern Finnish men[J].Circulation，1992，86（3）：803-811.

[5]施瑩.血漿鐵蛋白，鐵代謝關(guān)鍵基因及其交互作用與冠心病的相關(guān)性[D].華中科技大學(xué)，2011.

[6]閆麗榮.冠心病患者血漿鐵蛋白與轉(zhuǎn)鐵蛋白關(guān)系的研究[J].中國循環(huán)雜志，2014，29（2）：111-114.

[7]Klip IT，Comincolet J，Voors AA，et al.Iron deficiency in chronic heart failure：an international pooled analysis[J].American Heart Journal，2013，165（4）：575-582.

[8]Jankowska EA，Rozentryt P，Witkowska A，et al.Iron deficiency：an ominous sign in patients with systolic chronic heart failure[J].European Heart Journal，2010，31（15）：1872-1880.

[9]Silverberg DS，Wexler D，Schwartz D.Is Correction of Iron Deficiency a New Addition to the Treatment of the Heart Failure？[J].Int J Mol Sci，2015，16（6）：14056-14074.

[10]Hoes MF，Grote BN，Kijlstra JD，et al.Iron deficiency impairs contractility of human cardiomyocytes through decreased mitochondrial function[J].European Journal of Heart Failure，2018，20（5）：910-919.

[11]Silvestre OM，Goncalves A，Jr NW，et al.Ferritin levels and risk of heart failure-the Atherosclerosis Risk in Communities Study[J].European Journal of Heart Failure，2017，19（3）：340-347.

[12]Wang W，Knovich MA.Serum ferritin：Past，present and future[J].Biochim Biophys Acta，2010，1800（8）：760-769.

[13]Belhoul KM，Bakir ML，Kadhim AM，et al.Prevalence of iron overload complications among patients with b-thalassemia major treated at Dubai Thalassemia Centre[J].Annals of Saudi Medicine，2013，33（1）：18-21.

[14]Wood JC.Cardiac iron across different transfusion-dependent diseases[J].Blood Rev，2008，22（suppl 2）：S14-S21.

[15]Carpenter JP，He T，Kirk P，et al.On T2 magnetic resonance and cardiac iron[J].Circulation，2011，123（14）：1519-1528.

[16]Kremastinos DT，F(xiàn)armakis D，Aessopos A，et al.Beta-thalassemia cardiomyopathy： history， present considerations， and future perspectives[J].Circ Heart Fail，2010（3）：451-458.

[17]Aessopos A，F(xiàn)armakis D，Deftereos S，et al.Thalassemia heart disease： a comparative evaluation of thalassemia major and thalassemia intermedia[J].Chest，2005，127（5）：1523-1530.

[18]Aessopos A，F(xiàn)armakis D，Hatziliami A，et al.Cardiac status in well-treated patients with thalassemia major[J].Eur J Haematol，2015，73（5）：359-366.

[19]Pattanakuhar S，Phrommintikul A，Tantiworawit A，et al.Increased sympathovagal imbalance evaluated by heart rate variability is associated with decreased T2 MRI and left ventricular function in transfusion-dependent thalassemia patients[J].Biosci Rep，2018，38（1）：BSR20171266.

[20]盧均坤.苦參堿對阿霉素誘導(dǎo)大鼠心肌損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2016，31（05）：572-576.

收稿日期：2018-9-15；修回日期：2018-9-25

編輯/王海靜