保婦康栓治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染性疾病有效性和安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

季昭臣，楊豐文，張立雙，張明妍，金鑫瑤，趙宏杰，李 越，鄭文科

人乳頭瘤病毒是一種環(huán)狀雙鏈脫氧核糖核酸病毒。按皮損性質(zhì)，分為高危型和低危型，15種高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）與宮頸癌和宮頸早期損傷有直接關(guān)系，也是女性宮頸癌和高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變的主要原因之一。高危型中，HPV16、18、31和45亞型與宮頸鱗癌關(guān)系最為密切，而HPV16、18和45亞型最易導(dǎo)致宮頸腺癌[1]。宮頸HR-HPV感染是宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌發(fā)病的必要條件之一，宮頸癌逐漸發(fā)展成為女性最常見的惡性腫瘤之一，而在病因?qū)W的預(yù)防、盡早確診手段和早期治療方案等方面的不足，也是導(dǎo)致發(fā)病率高的主要原因。因此,研究宮頸癌的流行病學(xué)資料及對(duì)其病因的控制和預(yù)防對(duì)于疾病的轉(zhuǎn)歸非常重要。若女性宮頸持續(xù)感染HR-HPV不但為宮頸癌的發(fā)生埋下隱患，且加劇了病毒在人群中傳播的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，該類疾病的治療主要依靠二吲哚甲烷、咪喹莫特、干擾素、治療性HPV疫苗和中藥栓劑等，用藥方法包括口服、病灶周圍注射、患處涂抹等[2]。保婦康栓主要成份為莪術(shù)油和冰片等，具有行氣破瘀，生肌止痛的功效，在臨床廣泛應(yīng)用。目前，已有一定數(shù)量的保婦康栓治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染性疾病的臨床研究發(fā)表，但缺乏系統(tǒng)的歸納和總結(jié)。本文對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，以期為臨床保婦康栓的正確使用提供證據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）試驗(yàn)對(duì)象：明確診斷為HR-HPV病毒感染的患者；2）干預(yù)措施：治療組應(yīng)用保婦康栓或者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用保婦康栓，對(duì)照組采用常規(guī)治療、空白對(duì)照或手術(shù)治療等，如為聯(lián)合用藥，則兩組常規(guī)治療方案須保持一致；3）結(jié)局指標(biāo)：不限；4）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）數(shù)據(jù)不全且無(wú)法獲取的文獻(xiàn)；2）對(duì)照組用藥為中藥的文獻(xiàn)；3）高危型人乳頭瘤病毒感染合并其他疾病的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 英文文獻(xiàn)檢索以“ChineseMedicine”和“HR-HPV”或“high risk human papillomavirus”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、數(shù)據(jù)庫(kù)和Cochrane library；中文檢索以“保婦康栓”和“人乳頭瘤病毒”或“HRHPV”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和SinoMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索起止時(shí)間為建庫(kù)至2017年3月。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取。首先閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究；根據(jù)標(biāo)題和摘要不能確定的下載全文并進(jìn)行判斷。最后進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧討論解決。

采用預(yù)先制定的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括：1）文獻(xiàn)的基本信息：標(biāo)題、作者、發(fā)表雜志、年份。2）研究對(duì)象特征：研究對(duì)象的基本情況、分組情況、病程、基線、診斷及納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)和盲法的使用情況。3）干預(yù)措施、療程、隨訪等。4）結(jié)局指標(biāo)：有效性指標(biāo)、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.2.3推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，根據(jù)隨機(jī)方法、分配隱藏、受試者盲法、結(jié)果評(píng)價(jià)盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚等7個(gè)方面評(píng)價(jià)研究質(zhì)量。方法運(yùn)用正確為低風(fēng)險(xiǎn)（Low risk），方法未具體描述為不明風(fēng)險(xiǎn)（Unclear risk），方法運(yùn)用不正確為高風(fēng)險(xiǎn)（High risk）。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用Revman5.3軟件對(duì)收集的信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。效應(yīng)量選擇計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），兩者都計(jì)算95%可信區(qū)間（95%CI）。對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)P＞0.1且I2＜50%時(shí)認(rèn)為研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；當(dāng)P≤0.1或I2≥50%時(shí)認(rèn)為異質(zhì)性較大，則首先查找異質(zhì)性來(lái)源，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；或者放棄合并，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本信息 檢索得到中文文獻(xiàn)283篇，英文文獻(xiàn)0篇。經(jīng)查重及篩選后最終納入13個(gè)RCT。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

納入文獻(xiàn)均為中文，最早發(fā)表于2011年，最晚發(fā)表于2016年。13項(xiàng)研究共納入1 424例宮頸HR－HPV感染患者，其中試驗(yàn)組753例，對(duì)照組671 例。其中 6 個(gè)研究[3－7，15]試驗(yàn)組為保婦康栓，7 個(gè)研究[8－14]試驗(yàn)組為婦康栓聯(lián)合西藥，對(duì)照組為西 藥[3－4，8－14]、安慰劑[5－7]和手術(shù)[15]，療程 3～12 個(gè)月不等。納入研究基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Study flow diagram

2.2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 隨機(jī)方法：4項(xiàng)研究[4，7，10，12]使用了“隨機(jī)數(shù)字表法”，評(píng)為 Low risk，其余9個(gè)研究?jī)H提及“隨機(jī)”但并未描述具體方法，評(píng)為Unclear risk；分配隱藏：13個(gè)研究均未提分配隱藏，評(píng)為Unclear risk；盲法：13個(gè)研究均未提及受試者盲法，但納入的宮頸HR－HPV各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)為客觀指標(biāo)，是否使用盲法對(duì)檢測(cè)結(jié)果影響不大，故評(píng)價(jià)為L(zhǎng)ow risk；結(jié)果評(píng)價(jià)盲法：1項(xiàng)研究[5]提及，其余12個(gè)研究均未提，均評(píng)價(jià)為L(zhǎng)ow risk。結(jié)果數(shù)據(jù)完整性：13個(gè)研究病例數(shù)據(jù)均完整，評(píng)為L(zhǎng)ow risk；選擇性報(bào)告：因無(wú)法獲取13個(gè)RCT的注冊(cè)方案，故無(wú)法判斷是否存在選擇性偏倚，評(píng)為Unclear risk；其他偏倚：13個(gè)研究的特征不明確，無(wú)法判斷其他偏倚來(lái)源，評(píng)為Unclear risk。見圖2。

2.3 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果 9個(gè)研究報(bào)告了宮頸HR－HPV轉(zhuǎn)陰率[5－9，12－15]；6 個(gè)研究報(bào)告了總有效率[3－4，8，10－12]；1項(xiàng)研究結(jié)果匯報(bào)了宮頸炎指標(biāo)積分[4]；1項(xiàng)研究匯報(bào)了3月后、6月后的總轉(zhuǎn)陰率[5]；2項(xiàng)研究匯報(bào)了宮頸炎治療效果[6－7]；1項(xiàng)研究匯報(bào)了HCII檢測(cè)比值[7]；1項(xiàng)研究匯報(bào)了TCT檢查[9]；1項(xiàng)研究匯報(bào)了復(fù)發(fā)率[12]；1項(xiàng)研究匯報(bào)了臨床療效比較[14]。

2.3.1 主要結(jié)局 宮頸HR－HPV轉(zhuǎn)陰率：9個(gè)研究[5－9，12－15]報(bào)告了保婦康栓單用或聯(lián)合西藥治療宮頸HR－HPV的轉(zhuǎn)陰率，共納入患者936例，其中治療組503例，對(duì)照組433例。根據(jù)聯(lián)合用藥情況及對(duì)照組干預(yù)措施的不同進(jìn)行亞組分析，由于總的異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。亞組分析結(jié)果顯示與空白對(duì)照相比，保婦康栓在HR－HPV轉(zhuǎn)陰率方面具有明顯療效（RR=2.90，95%CI[1.92，4.36]）（P＜0.000 01）；保婦康栓與冷凍手術(shù)相比，療效優(yōu)勢(shì)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.17,95%CI[0.84，1.62]）（P=0.36）；在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合使用保婦康栓，療效更好（RR=1.39，95%CI[1.23，1.57]）（P＜0.000 01），見圖3。

2.3.2 次要結(jié)局 總有效率：共有 6 篇研究[3－4，8，10－12]報(bào)告了保婦康栓單用或保婦康栓聯(lián)合西藥治療宮頸HR-HPV的總有效率，共納入患者724例，其中治療組368例，對(duì)照組356例。結(jié)果顯示保婦康栓與西藥相比，總有效率更好（RR=1.36，95%CI[1.11，1.66]）（P=0.003）。在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)用保婦康栓能明顯提高總有效率（RR=1.35，95%CI[1.16，1.57]）（P=0.000 1），見圖 4。

表1 納入研究基本特征Tab.1 The characteristics of included studies

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估匯總圖Fig.2 Risk of bias graph assessment

2.3.3 安全性評(píng)價(jià) 3個(gè)研究報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況。其中1個(gè)研究報(bào)告未發(fā)生不良反應(yīng)，另外兩個(gè)研究[3，13]顯示，保婦康栓組共有2例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，癥狀分別為陰道水腫、瘙癢和皮膚過(guò)敏；對(duì)照組共有4例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，分別為陰道水腫、瘙癢、皮膚過(guò)敏和胃腸不適。兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）且均未發(fā)現(xiàn)肝腎功能異?；蜓虺Ｒ?guī)異常。

3 討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入13個(gè)RCT研究，1 424例患者。Meta分析結(jié)果顯示保婦康栓與西藥相比，在宮頸HR-HPV轉(zhuǎn)陰率、總有效率等方面均具有優(yōu)勢(shì)。經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，保婦康栓具有如下作用：1）廣譜抗病原微生物、抗炎作用。2）促進(jìn)炎癥等損傷組織的更新修復(fù)。3）促進(jìn)機(jī)體免疫反應(yīng)。4）可使老年女性陰道細(xì)胞學(xué)發(fā)生改變。5）抗癌作用。

研究結(jié)果顯示保婦康栓聯(lián)合西藥對(duì)比西藥在總有效率方面異質(zhì)性較大，原因可能是：1）診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，納入研究多簡(jiǎn)單描述為“符合臨床診斷的患者”，可能導(dǎo)致納入患者的臨床病證存在不同質(zhì)問(wèn)題。2）納入的個(gè)別研究療程不一致，由于納入研究數(shù)量較少，未進(jìn)行亞組分析。3）總有效率評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不夠明確，可能無(wú)法全面準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)療效。

在納入文獻(xiàn)方法學(xué)部分，分配隱藏方面未受重視，13個(gè)研究均未提及；選擇性報(bào)告方面，因研究計(jì)劃未注冊(cè)，導(dǎo)致無(wú)法獲得準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)；結(jié)局指標(biāo)方面，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不夠統(tǒng)一，應(yīng)在今后的研究過(guò)程中予以重視。

圖3 保婦康栓單用或保婦康栓聯(lián)合西藥治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒轉(zhuǎn)陰率森林圖Fig.3 Forest plot of Baoyukang suppository alone or Baofukang combination of Western medicine treatment for cervical high-risk human papillomavirus negative rate

圖4 保婦康栓單用或保婦康栓聯(lián)合西藥治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒總有效率森林圖Fig.4 Forest plot of Baoyukang suppository alone or Baofukang combination of Western medicine treatment for cervical high-risk human papillomavirus total efficiency

綜上，保婦康栓治療宮頸HR-HPV臨床有效，且無(wú)論保婦康栓單用或聯(lián)合用藥，療效均優(yōu)于西藥，但由于納入研究質(zhì)量較低，研究結(jié)果的證據(jù)級(jí)別不高[16]，保婦康栓治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒的優(yōu)勢(shì)和特色尚需更多高質(zhì)量臨床研究來(lái)驗(yàn)證。建議今后RCTs研究應(yīng)將重點(diǎn)放在提高方法學(xué)質(zhì)量，避免低水平重復(fù)。相關(guān)研究的開展，應(yīng)該注重研究方案的頂層設(shè)計(jì)，在診斷標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)指標(biāo)、對(duì)照措施和試驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)性等方面進(jìn)一步提高水平，促進(jìn)研究的科學(xué)性和實(shí)用性[17]。在研究過(guò)程質(zhì)量控制方面進(jìn)行規(guī)范，加強(qiáng)對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)因素的控制，從而提升研究證據(jù)的級(jí)別，有效推動(dòng)臨床價(jià)值的實(shí)現(xiàn)。

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