十二指腸腺癌診治進展

韋楊年

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院肝膽外科，廣西 南寧 530011)

十二指腸腺癌( duodenum adenocarcinoma，DA) 是臨床上較為罕見的惡性腫瘤，屬于十二指腸粘膜的上皮源性惡性腫瘤，不包括胃癌、胰腺癌、膽總管及壺腹部起源的十二指腸腺癌。該病由Hamburger于1746年首次提出，并對其進行了具體的描述。DA可能與吸煙、飲食、家族性腸道腺瘤樣息肉變等有關(guān)。好發(fā)病部位主要集中在降部，年齡在50歲以上為主，男性多于女性。DA起病較隱匿，發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期診斷困難，出現(xiàn)臨床癥狀或者并發(fā)癥時，大多數(shù)患者已經(jīng)屬于中晚期，出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移或者局部侵犯，病理分期在Ⅲ期或Ⅳ期，預(yù)后差。因此，認(rèn)識DA的病因、診斷、治療及預(yù)后，是對提高臨床醫(yī)生的診治水平尤為重要?，F(xiàn)對該病目前診療進展做一綜述。

1 病因?qū)W及發(fā)病機制

解剖因素：十二指腸癌約占小腸腺癌的55.7%[1]。按十二指腸球部、降部、橫部、升部劃分，大多數(shù)DA發(fā)生在十二指腸降部，其次是橫部和升部，而十二指腸球部，發(fā)生癌變極為罕見[2]。Goldner B等研究發(fā)現(xiàn)，在724例DA中，僅有5例是位于十二指腸球部，認(rèn)為可能與此處十二指腸的生理、免疫有關(guān)[3]。

致癌因素：DA的致病因素尚不明確?？赡芘c膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下形成致癌作用的膽蒽和甲基膽蒽有關(guān)，也可能因膽汁和胰液的分泌紊亂和十二指腸液酸堿度異常造成十二指腸粘膜損傷病變有關(guān)[4]。

飲食因素：有研究認(rèn)為與飲食有關(guān)，如精細(xì)面食、缺乏粗纖維食物、糖和紅肉的攝入過多而水果和蔬菜的攝入量減少，是小腸腺癌發(fā)生的危險因素，這些因素與引起結(jié)直腸癌的危險因素是相類似[5]。Kakushima等研究表明，DA多發(fā)生于十二指腸降部，吸煙是男女性發(fā)病共同的危險因素。而與幽門螺旋桿菌感染以及引起結(jié)腸癌相關(guān)性疾病的兩個因素中，在男性DA患者中這兩個因素是高危因素[6]。然而，有研究認(rèn)為，這些因素與DA的發(fā)生相關(guān)性較小，而與十二指腸腺瘤，如家族性腺瘤性息肉病(FAP)和家族性結(jié)腸息肉癥有顯著相關(guān)[7]。

發(fā)病機制：目前在發(fā)病機制不明確。研究認(rèn)為，與β-連環(huán)蛋白通路有關(guān)[8]。Niwa等分析了十二指腸腺瘤與十二指腸腺癌的病理：在腺癌中ALDH1的表達水平較腺瘤中升高；而在Wit/β-連環(huán)蛋白通路突變中，腺癌較腺瘤表達的陽性率更高[9]?？偟膩碚f目前在分子生物學(xué)方面，仍然沒有突破性進展。

2 臨床癥狀

DA起病隱匿，早期缺乏特異的臨床表現(xiàn)。出現(xiàn)黃疸、腹痛、發(fā)熱、黑便及消化道梗阻等與病變的部位有關(guān)。目前對早期腫瘤診斷尚無特殊手段，僅少數(shù)乳頭周圍癌可引起黃疸而有助于早期診斷。大多數(shù)病人出現(xiàn)典型癥狀已屬于中晚期。

3 診斷

3.1 內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查

DA的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)以及內(nèi)鏡檢查、胃腸造影等輔助檢查。內(nèi)鏡檢查特別是十二指腸鏡是DA最主要的診斷手段。十二指腸鏡對DA的確診率高，可以直接觀察病變的部位、大小、外觀，而且通過內(nèi)鏡針刺抽吸活檢行病理檢查確診，對早期診斷具有重要價值。十二指腸第3、4段的腫瘤是內(nèi)鏡檢查的“盲區(qū)”，需要結(jié)合十二指腸氣鋇雙重造影來提高診斷率。CT掃描能提供腫瘤位置、分期、浸潤程度及與鄰近器官的關(guān)系，確定有無遠處轉(zhuǎn)移，在制定治療方案上有重要意義。腹部B超在診斷上的作用有限，可初步了解腫瘤浸潤周圍組織情況，有助于黃疸患者甚至有轉(zhuǎn)移灶的診斷和鑒別診斷。ERCP和PTC主要用于診斷十二指腸乳頭周圍癌腫以及與膽總管下段癌和胰頭癌的鑒別診斷。膠囊內(nèi)鏡對十二指腸第3、4段腫瘤具有很好的診斷價值[10]，目前國內(nèi)尚未普遍使用進行早期診斷的篩查手段。

3.2 病理組織學(xué)表現(xiàn)

十二指腸癌肉眼形態(tài)大多為息肉型，余為潰瘍型、縮窄型和彌漫浸潤型。以腺癌最多見。其中包括低分化腺癌、高分化腺癌、乳頭狀腺癌、黏液腺癌等，另外有類癌如纖維類癌等。乳頭周圍癌的大體病理多呈浸潤潰瘍型和息肉型；乳頭上部癌的病理表現(xiàn)多呈息肉型；乳頭下部癌多呈縮窄型。

3.3 基因突變檢測

基因檢測為多樣性。Aparicio等研究63例小腸腺癌，發(fā)現(xiàn)高表達KRAS基因V600E、BRAF突變，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性也呈陽性，其中有高表達的dMMR突變較CRC突變的病例預(yù)后好[11]。Shenoy S等研究發(fā)現(xiàn)，DA中PIK3CA基因突變高達93%[12]。Anais laforest等在2014年對83例SBA(其中DA36例)通過316個基因組芯片測序，檢測出突變率>5%的8個基因：KRAS、TP53、APC、Smad4、PIK3CA、ERBB2、BRAF、FBXW7。其中ERBB2突變率>12%與DA顯著相關(guān)[13]。Matsubara A等，也發(fā)現(xiàn)了在胃、小腸腺癌中廣泛存在KRAS基因突變[14]。隨著基因檢測的發(fā)展，針對基因突變的靶點進行治療成為可能，尤其對于不能耐受手術(shù)，中晚期患者延長生命值得期待。

4 治療進展

4.1 外科手術(shù)

手術(shù)治療是目前DA最有效、最根本的治療方式。根治性手術(shù)切除主要包括胰十二指腸切除術(shù)和十二指腸部分切除術(shù)。術(shù)式的選擇主要依據(jù)腫瘤的部位和浸潤的深度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷提高，對于早期十二指腸癌可以嘗試通過內(nèi)鏡下進行切除。Oka等[15]對早期十二指腸癌進行內(nèi)鏡下切除，取得了滿意的治療效果。但是該治療方式仍具有很大的局限性，病例較少，無法進行前瞻性比較，長期效果及有效性還需進一步探討和評估。但不管使用哪種手術(shù)方法，R0切除仍然是手術(shù)最重要的目標(biāo)，直接影響預(yù)后結(jié)果。Poultsides等[16]回顧分析紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(MSKCC)DA的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5年R0和R1的患者無瘤生存率分別為55%和0%。

手術(shù)與預(yù)后關(guān)系：文獻報道原發(fā)性十二指腸癌行胰頭十二指腸切除術(shù)后的5年生存率約為20%[17]。目前，十二指腸癌的預(yù)后影響因素值得肯定的是行手術(shù)治療者的生活質(zhì)量及5年生存率等方面優(yōu)于未行手術(shù)者。對于影響原發(fā)性十二指腸癌預(yù)后的主要因素，目前較多學(xué)者支持包括有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期及切除緣有無癌細(xì)胞殘留等因素。文獻報道認(rèn)為，鉤突系膜組淋巴結(jié)和胰十二指腸后組淋巴結(jié)均為十二指腸乳頭癌轉(zhuǎn)移的第一站，均可獨立影響十二指腸乳頭癌術(shù)后生存率[18]。

4.2 化療

近年來，隨著基因檢測、對DA病理生物學(xué)特性的認(rèn)識、藥物的變革，化療對延長DA患者的生存期有了長足進步。但目前十二指腸腺癌缺乏統(tǒng)一的化療方案，方案以 FOLFOX(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑)方案多見，也有部分研究報道了一線采用 GEMOX(吉西他濱+奧沙利鉑)方案[19,20]。國內(nèi)外學(xué)者在這方面進行了一些探索，部分回顧性研究證實了晚期十二指腸癌患者接受化療后有一定的生存獲益[21]。劉俊寶等[22]觀察了56例晚期十二指腸癌患者，接受化療者中位OS為13.3個月，未接受化療者僅為5.6 個月。根據(jù)病理及基因檢測進行細(xì)分，尤其對于晚期患者以：鉑類+伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案，能夠顯著提高生存率[23]。有關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，在進展期小腸癌中,其EGFR或VEGF均存在過表達的情況。對于晚期患者在化療方案中，加用貝伐單抗能抑制腫瘤血管生成。貝伐單抗聯(lián)合化療應(yīng)用于DA，有助于改善預(yù)后，并且病人在使用過程中耐受力良好，不會造成明顯的毒副作用[24]。

4.3 放化療

輔助性放化療(chemoradiotherapy，CRT)對DA的治療作用尚不明確。Ecker BL等分析了694例行化療的DA患者與550例行CRT的DA患者，研究結(jié)果表明CRT對OS沒有影響,CRT與輔助化療無明顯優(yōu)勢，輔助放療并不顯著改善患者的存活率[25]。也有些研究表明，在病理類型Ⅱ及以下類型對放療敏感效果較好，5年生存率有所提高[26]。

5 治療效果

5.1 短期療效

胰十二指腸切除術(shù)復(fù)雜性高，風(fēng)險大，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率很高。胰瘺、術(shù)后出血、膽瘺、呼吸衰竭等是影響患者術(shù)后恢復(fù)及圍手術(shù)期病死率的主要因素。Solaini等報道PD術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率分別為40%和3.3%，術(shù)后胰瘺分別為14%和10.6%[27,16]。術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生可能與遠期生存率差有關(guān)[28]。

5.2 遠期療效

十二指腸腺癌預(yù)后較胰頭癌、膽總管癌好。在一項122例DA患者行PD術(shù)后超過22年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，10年OS為41%[16]。一項前瞻性隊列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)150例DA患者接受根治手術(shù)后1、3、5年生存率分別為：83.9%、66.7%和51.2%。中位生存期為53m[27]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，臨床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和IV期的DA5年生存率分別為65.9%、50.4%、31.4%、和11.9%，遠處轉(zhuǎn)移或不可切除的DA患者中位生存期2～8月[29]。

6 預(yù)后因素

影響預(yù)后的因素包括：患者年齡、遠處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)比例、淋巴結(jié)數(shù)、腫瘤分級、腫瘤分期、切緣狀況，淋巴管或神經(jīng)浸潤。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍然是一個最重要的預(yù)后因素[16,30]。研究表明，淋巴結(jié)陰性的患者3年生存率為87.5%，而淋巴結(jié)陽性的患者生存率僅為21%。其中，淋巴結(jié)清掃徹底可以更準(zhǔn)確地預(yù)測預(yù)后[31]。

7 結(jié)語

十二指腸腺癌是一種罕見但侵襲性高的惡性腫瘤。由于患者缺乏特征性的癥狀和體征，早期診斷困難。R0切除是手術(shù)最重要的目標(biāo)，淋巴結(jié)陽性是最重要的預(yù)后因素之一。目前原發(fā)性十二指腸癌的診斷率及治療效果尚不理想，術(shù)后生存時間及無瘤生存時間仍可有待改善，因此早期診斷、早期治療和根治性切除以及綜合治療是提高原發(fā)性十二指腸癌的遠期生存率的關(guān)鍵。術(shù)后或中晚期患者可行化療提高生存期。但由于DA病例少，筆者認(rèn)為在國內(nèi)應(yīng)提倡多中心聯(lián)合研究，或與國際間的合作，以便更好地進行對DA的進一步認(rèn)識，并提高診療方案，更好地提高患者生活質(zhì)量和生存期。