詹璐，胡薇

(海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院，上海200433)

手術是甲狀腺疾病及甲狀旁腺疾病常用的治療方式，正常甲狀旁腺體積小、位置深，而且甲狀旁腺常存在位置變異，術中查找較困難[1]。因此，甲狀旁腺的顯影定位技術具有重要的臨床意義。近年來，除了傳統(tǒng)定位方法，各種顯影定位新技術不斷涌現(xiàn)，術前顯影定位常用方法有99mTc-MIBI雙時相顯像、超聲、CT、MR等，可為術者提供重要信息，如甲狀旁腺的數(shù)量、位置、大小以及異位甲狀旁腺的存在與否。術中定位方法有亞甲藍染色為代表的正顯影法及納米碳染色為代表的負顯影法，99mTc-MIBI聯(lián)合γ探測儀以及NIR近紅外自身熒光(NIR)成像技術等。最新研究探索的一些技術有碘125 (125I)定位標記技術、11C Met-PET、18F-FET-PET、甲狀旁腺動脈造影。本文總結了近幾年甲狀旁腺顯影及定位技術的研究現(xiàn)狀，分為術前和術中定位技術進行介紹，并分析了各定位技術的優(yōu)缺點。

1 術前甲狀旁腺顯影定位技術

1.1 超聲 超聲檢查常用于甲狀旁腺疾病的診斷及術前定位。在國外，術前診斷的敏感性為70%～90%，特異性為90%～98%，陽性預測值為86%～98%，準確率為74%～94%[2]。在國內(nèi)，超聲檢出率為75.74%，并顯示檢出甲狀旁腺的大小與血清甲狀旁腺素(PTH)水平呈正相關[3]。

超聲在甲狀旁腺疾病診斷和術前定位方面的優(yōu)勢是：應用簡單經(jīng)濟，無輻射損傷，可反復檢查。但超聲同樣有很多缺陷：難以檢出直徑小于10 mm的甲狀旁腺腺瘤；難以區(qū)分病變甲狀旁腺與甲狀腺結節(jié)，尤其是甲狀腺邊緣的外凸結節(jié)和位于甲狀腺背側的結節(jié)；很難發(fā)現(xiàn)異位甲狀旁腺；很難區(qū)分病變的甲狀旁腺與周圍組織之間的相鄰關系，并且在某種程度上取決于超聲檢查者的診斷經(jīng)驗和儀器水平。

1.2 常規(guī)CT 常規(guī)CT是甲狀旁腺疾病常用診斷和定位方法。當甲狀旁腺增生呈腺瘤樣變時，在CT上可表現(xiàn)為邊界清楚、密度均勻的類圓形軟組織密度影，其密度較甲狀腺低，CT值為40～50 HU。而且，可通過増強CT將甲狀旁腺腺瘤與甲狀腺結節(jié)、淋巴結鑒別，増強后的甲狀腺結節(jié)邊緣較平掃時清晰，而增強前后的甲狀旁腺腺瘤邊界無明顯變化，而淋巴結通常表現(xiàn)為低至中度強化。

常規(guī)CT在甲狀旁腺疾病的診斷及術前定位中的優(yōu)勢是：可通過CT了解甲狀旁腺的位置及其與周圍組織的關系，以指導手術的進行。但也存在以下缺陷：難以發(fā)現(xiàn)直徑10 mm或異位及輕度增生的甲狀旁腺；患者在行CT增強檢查時可能出現(xiàn)對比劑過敏的不良反應。

1.3 4D-CT 4D-CT是一種新興的甲狀旁腺顯像方法，自2006年首次被報道以來，越來越廣泛地應用于定位甲狀旁腺腺瘤。在Hamidi等[1]的研究中調(diào)查了58例患者的62個病灶(6個多腺體疾病)，4D-CT診斷遺漏13個病灶，與B超遺漏32個和99mTc-MIBI遺漏22個相比，4D-CT檢查對腺瘤病灶檢出率為77.4%，B超為38.5%，99mTc-MIBI為46%，表明4D-CT具有較高的敏感性。另外Forghani等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在使用4D-CT定位甲狀旁腺腺瘤的掃描過程中，分別在25、55 s時，甲狀旁腺腺瘤、甲狀腺和淋巴結之間有一些參數(shù)差異有統(tǒng)計學意義，并且甲狀旁腺腺瘤與淋巴結在25 s時差異最大，而甲狀旁腺腺瘤與甲狀腺在55 s時差異最大。

4D-CT主要優(yōu)勢是：可以很好地區(qū)分甲狀旁腺與周圍的甲狀腺結節(jié)、淋巴結等，為醫(yī)生提供精確的解剖信息，提高術中定位的準確性。而且4D-CT突破了超聲難以診斷多發(fā)性腺瘤的弊端[5]，對多發(fā)性腺瘤的診斷有較好的敏感度。

1.4 MRI MRI在甲狀旁腺疾病的診斷和定位中使用相對較少。差異成像主要通過使用不同的甲狀腺和甲狀旁腺切除術率進行。損傷的甲狀旁腺通常在T1WI上顯示相等或略低的信號，在T2WI上顯示出高信號，囊性變部分則無強化。研究表明，MRI對損傷的甲狀旁腺的檢出率可高達83.9%[6]。

MRI的優(yōu)勢是：可以清楚地顯示甲狀旁腺和周圍組織的解剖結構，并可以識別甲狀腺、血管、淋巴結和胸腺等組織；而且具有流空效應，不用對比劑也能清楚分辨信號不同的病變和血管，可避免對比劑使用對患者可能產(chǎn)生的不良反應。MRI的缺陷在于檢查時間較長且費用高。

1.599mTc-MIBI顯影技術99mTc-MIBI是廣譜的腫瘤顯像劑，對甲狀旁腺腺瘤有高度敏感性，對異位甲狀旁腺的定位有重要意義。目前臨床上，99mTc-MIBI雙時相顯像法常用于定位病變甲狀旁腺[7]。99mTc-MIBI雙時相成像的原理是利用甲狀腺和甲狀旁腺對99mTc-MIBI清除率不同，從而定性和定位診斷機能亢進的甲狀旁腺組織，因為正常甲狀腺組織可輕度攝取99mTc-MIBI，但其代謝快，注射99mTc-MIBI 5～20 min時(早期相)甲狀腺部位有放射性濃聚，而注射后約2 h(延遲相)時甲狀腺處的放射性濃聚顯影變淡。而増生的甲狀旁腺組織或甲狀旁腺腺瘤大量攝取99mTc-MIBI，而且代謝緩慢，約2 h時攝取達到峰值，此外，在延遲相時仍存在一定濃度的放射性核素。因此，早期相及延遲相都有放射性濃聚者為甲狀旁腺，只有早期相有放射性濃聚者為甲狀腺。在臨床實踐中，多將上述雙時相時間定為20 min和2 h，通過此時間差來避免甲狀腺攝取對病變甲狀旁腺顯像的干擾。

另外，當99mTc-MIBI雙時相顯像法為陰性，而且臨床高度懷疑甲狀旁腺功能亢進時，減影法(99mTc-O4-和99mTc-MIBI聯(lián)合顯像)可提高甲狀旁腺腺瘤檢出率，因為99mTc-O4-只能被甲狀腺組織攝取，在99mTc-MIBI雙時相法后行99mTc-O4-顯像，然后使兩者圖像相減，從而得出甲狀旁腺顯像[7]。此法可作為99mTc-MIBI雙時相顯像法的補充檢查，但由于減影法所需要的時間較長，要求患者較長時間保持同一體位不動，體位的移動及減影技術操作都有可能造成假陽性或假陰性。

99mTc-MIBI雙時相顯像法和減影法的優(yōu)勢在于：可以很好地顯示甲狀旁腺腺瘤，其敏感度高達80%～100%，有利于定位異位甲狀旁腺腺瘤。其主要缺陷在于99mTc-MIBI具有放射性損害，而且其難以檢出直徑<10 mm的甲狀旁腺腺瘤。

1.618F-FET-PET Krakauer等[8]在研究中嘗試將18F-FET-PET應用于甲狀旁腺腺瘤的定位，發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺瘤中沒有明顯的FET攝取差異，可能是由于甲狀旁腺組織中缺乏特定的跨膜轉運蛋白分子的表達，因此認為F-FET似乎不是甲狀旁腺腺瘤術前定位成像的可行示蹤劑。

但是2017年Huber等[9]在對26例甲狀旁腺功能亢進患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，26例患者在手術中均使用18F-FET-PET后成功發(fā)現(xiàn)腺瘤的準確率為96.2%，認為18F-FET-PET是檢測甲狀旁腺瘤的一種非常準確的方法。

1.711C Met-PET 在1994年和1996年，來自瑞典的一個小組首次描述了使用11C Met-PET定位高功能甲狀旁腺組織的情況，報告顯示大概有85%的患者[10]成功定位。而后自2008年以來，關于11C Met-PET/CT的圖像報告越來越多。在Weber等[11]的一項關于在常規(guī)成像技術(如超聲或99mTc-MIBI)定位失敗患者的前瞻性研究中，發(fā)現(xiàn)Met-PET/CT能夠在73%的患者中準確定位單腺體腺瘤，治愈率達96%。該研究發(fā)現(xiàn)Met-PET/CT是一種高度敏感的定位方法，尤其是在常規(guī)成像技術(如超聲或99mTc-MIBI)失敗的情況下，但Met-PET/CT技術的缺陷為相對高的費用以及所需檢測儀器的限制。

1.8125I標記技術 在對甲狀旁腺定位技術探索中有一種新技術，是使用125I作為甲狀旁腺定位標記。在de Danschutter等[12]的研究中，對10例患者進行了B超引導下的125I定位和手術，目的是評估在術前使用125I定位病變甲狀旁腺的可行性。研究發(fā)現(xiàn)10例患者中8例準確定位并成功手術，而由于2例患者甲狀旁腺的解剖位置難以放置125I粒子，導致定位不理想，標記錯誤。因此在甲狀旁腺手術中使用125I進行術前定位是一種相對安全的技術，但在標記過程中存在有創(chuàng)操作，并且可能會出現(xiàn)125I標記周圍的血腫，影響手術視野。因此需要更多的研究來將這項技術與其他術前定位技術進行比較，并且需要改進技術以減少并發(fā)癥的發(fā)生。

1.9 甲狀旁腺動脈造影 甲狀旁腺動脈造影術包括雙側鎖骨下動脈造影術、雙側甲狀腺頸動脈造影術和普通頸動脈造影術。甲狀旁腺動脈造影的延遲靜脈相圖像可以明確靜脈解剖，指導選擇性和超選擇性靜脈取樣，并解釋靜脈取樣的結果。然而，由于甲狀旁腺組織與頸部甲狀腺組織密切相關，因此即使使用放大和減影技術，并與4D-CT等初步甲狀腺掃描結果進行對比，也不可能將腫大甲狀旁腺強化與甲狀腺結節(jié)強化區(qū)分開來。所以一些操作者首先進行甲狀旁腺靜脈取樣術(PVS)，然后再進行動脈造影，以定位高功能甲狀旁腺組織。Taslakian等[13]在對患者進行造影時發(fā)現(xiàn)在動脈造影術中，腺瘤表現(xiàn)為明顯的邊緣、圓形或橢圓形，從上頸到上縱隔的任何地方均呈均勻的紅色。而正常的甲狀旁腺動脈不可見，因為它們的功能被抑制，腺體變小。

近年研究表明，PVS加甲狀旁腺動脈造影術對異位或甲狀旁腺瘤的敏感性較高，敏感性為50%～95%[14]。而且其并發(fā)癥發(fā)生率極低，其術中并發(fā)癥包括腹股溝血腫、深靜脈血栓形成、過敏或藥物反應、腎功能衰竭等。特異性并發(fā)癥可能包括頸椎靜脈的導管或導絲損傷，但這些特異性并發(fā)癥的發(fā)生率極低，其主要缺陷在于手術的成功很大程度取決于手術醫(yī)生對典型和變異靜脈解剖的了解。

2 術中甲狀旁腺顯影定位技術

2.1 亞甲藍染色 目前，亞甲藍在臨床實踐中被廣泛使用。只有當注射速度過快或藥物劑量過大(500 mg)時才會出現(xiàn)明顯的不良反應，使用亞甲藍染色來定位甲狀旁腺主要包括甲狀腺下動脈注射亞甲藍和術中靜脈輸注亞甲藍。

2.1.1 甲狀腺下動脈注射亞甲藍 目前，這種方法常用于甲狀腺癌手術，以染色甲狀旁腺，避免醫(yī)源性損傷甲狀旁腺[15]。具體操作為：在甲狀腺下動脈手術后，從甲狀腺下動脈注射1%亞甲藍注射液0.5～1.0 mL。5～15 min后，同側甲狀腺呈淺藍色，甲狀旁腺呈深藍色，顏色對比明顯。它可以通過肉眼區(qū)分，從而定位甲狀旁腺，包括異位甲狀旁腺。

此方法的優(yōu)勢在于：相對于靜滴來說，使用劑量小以減少不良反應的發(fā)生，而且術中定位清晰，簡單易行，價格便宜。而缺點是：在臨床應用中，當甲狀腺動脈注射亞甲藍時可能發(fā)生血管外滲漏，這可能與長期高鈣血癥和脆性引起的動脈硬化有關。一旦出現(xiàn)亞甲藍血管外滲漏，就會在術中發(fā)生藍視，解剖位置難以識別。

2.1.2 術中靜滴亞甲藍 自1968年首次應用術中靜滴亞甲藍的報道以來，國內(nèi)外有大量對此技術的研究和報道，比如Martindale等[16]、袁時芳等[17]，這些研究表明術中靜滴亞甲藍對患者甲狀旁腺的識別和定位是一種簡便快速、安全有效的一種方法。但對此方法的具體應用如亞甲藍的使用劑量、開始靜滴時間等缺乏統(tǒng)一標準。高劑量亞甲藍可能引起神經(jīng)毒性并發(fā)癥，為了避免并發(fā)癥，在劑量方面，Martindale等[16]建議亞甲藍的劑量不超過4 mg/kg。在開始輸注時間方面，由于甲狀腺和甲狀旁腺中亞甲藍的染色時間明顯不同，因此有必要闡明甲狀腺和甲狀旁腺中亞甲藍的代謝。尋找?guī)缀趸蛲耆噬乃{染色甲狀腺，而甲狀旁腺仍然是藍色染色一段時間。國內(nèi)外學者通過動物實驗建議，在接觸甲狀腺前30 min開始靜脈輸注亞甲藍。

此方法的優(yōu)勢在于：術中定位清晰，可縮短手術時間，以減低患者因高血鉀危象而術中透析的可能性，同時簡單易行，價格便宜，縮短手術時間。缺點是：大劑量的亞甲藍可能會出現(xiàn)嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；與5-HT再攝取抑制劑SRIs共用可出現(xiàn)神經(jīng)毒性不良反應，術前必須停用；亞甲藍系氧化還原劑，故禁止用于葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD酶)缺乏的患者。

2.2 納米碳染色 近年來，臨床上在實施甲狀腺手術時，常采用納米炭混懸液來染色顯影示蹤。納米炭是一種具有淋巴趨向性的顯影劑，向甲狀腺腺體內(nèi)注射時甲狀腺迅速黑染，而甲狀旁腺始終保留原色，與黑染的甲狀腺對比呈“負顯影”[18]，其原理是：由于活性納米碳顆粒的直徑約為150 nm，毛細血管內(nèi)皮細胞的間隙為20～50 nm，毛細淋巴管內(nèi)皮細胞間隙為120～150 nm，所以納米碳無法進入血管，但可迅速進入淋巴管，并被巨噬細胞吞噬后聚集在淋巴結內(nèi)，使淋巴結黑染。目前研究報道的普遍解釋為甲狀旁腺與甲狀腺各自有一套解剖上互不相通的淋巴系統(tǒng)。但是陳翠花等[19]研究發(fā)現(xiàn)，向甲狀旁腺腺體內(nèi)注射納米炭混懸液，甲狀旁腺僅局部黑染，甲狀腺不被黑染，所以其提出甲狀旁腺可能存在淋巴系統(tǒng)先天缺失或發(fā)育不全。該技術常被用于在甲狀腺癌手術中準確判斷并原位保護甲狀旁腺，目前未發(fā)現(xiàn)在甲狀旁腺手術中運用的報道。

2.3 NIR成像技術 NIR成像技術由于具有高組織穿透、低背景熒光干擾、最小生物樣本光損傷等特點，近年來越來越受到圖像引導手術的重視。2014年，McWade等[20]首次報道了甲狀腺切除患者的甲狀旁腺自身熒光成像，采用了改進的NIR熒光成像系統(tǒng)。無論疾病狀態(tài)如何，均成功檢測到100%的甲狀旁腺自身熒光成像。在實際手術區(qū)域的白光圖像上覆蓋的甲狀旁腺熒光圖像清楚地區(qū)分了甲狀旁腺和周圍組織。甲狀旁腺釋放的熒光強度是周圍組織(如脂肪、肌肉、甲狀腺、神經(jīng)、氣管)的2.4～8.5倍。這說明了基于吲哚菁綠(ICG)的NIR熒光光譜系統(tǒng)在術中應用的可能性。ICG是一種NIR探針，具有更好的組織穿透性和生物相容性，目前已被應用于一般的外科手術，包括術中膽管造影、吻合口灌注評估等。更重要的是，術前只需靜脈注射，術后不需要另外的操作。ICG在病理甲狀旁腺中具有積累的特性，其熒光強度高于周圍組織。這些優(yōu)點使ICG成為甲狀旁腺定位的理想的NIR探針。

但是因為圖像上沒有關于周圍組織的信息，即NIR自身熒光圖像僅限于甲狀旁腺的識別。因此，需要將亮區(qū)和熒光圖像重疊，將甲狀旁腺從周圍組織中識別出來進行定位，這需要兩個相同的手術區(qū)域的獨立圖像，這是NIR成像技術的局限性。為了解決這個局限性， Kim等[21]開發(fā)了一種新的成像系統(tǒng)，在NIR成像系統(tǒng)中增加一個紅外(IR)光源可以減少該方法的局限性，并且可以在單個圖像上立即顯示甲狀旁腺和甲狀旁腺組織，同時觀察周圍組織。為了比較同一手術領域的可見圖像、自熒光圖像和NIR-IR圖像， Kim進行了以下三種情況的光記錄：獲取可見圖像(A)，獲取甲狀旁腺組織的自身熒光圖像(B)，同時檢測周圍組織的自身熒光(C)。在研究中使用NIR-IR自熒光成像方法對100%的患者準確檢測到了甲狀旁腺(陽性率100%)。此外，研究中發(fā)現(xiàn)患者的P/B比率 為1.95～5.20。這些結果表明，NIR-IR自身熒光可能是一種可行的術中對甲狀旁腺進行精確檢測和實時定位的方法。

NIR成像技術的優(yōu)勢在于：技術簡單、可重復，對患者和手術過程無不良影響，可以在手術中實時準確地預測PGs的位置，同時成本較低。缺點在于目前運用該技術的患者數(shù)量較少，所以仍需要進一步的研究證實該技術的有效性。

2.499mTc-MIBI顯影聯(lián)合γ探測儀99mTc-MIBI顯影聯(lián)合γ探測儀的基本原理是：99mTc-MIBI在甲狀腺中的代謝速率比甲狀旁腺快，利用時間差來鑒別甲狀腺和甲狀旁腺。具體方法為：于術前1 h靜脈注射99mTc-MIBI，使用手持式γ探針于皮膚外甲狀腺峽部處進行探測，以此放射量作為背景參考計數(shù)。然后術中用γ探測儀在可疑的甲狀腺區(qū)域探測并計數(shù)核素熱點，若此核素熱點數(shù)值/背景參考計數(shù)>1.5，便判定所探測處為異常甲狀旁腺組織并切除[22]。術中使用99mTc-MIBI顯影聯(lián)合γ探測儀探測甲狀旁腺，異位甲狀旁腺同樣能被快速探測到，采用此種放射性核素標記法，術中病變甲狀旁腺的檢出率為97.9%～100%，且未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥[23]。此外，在甲狀旁腺二次手術中，由于患者頸部組織粘連嚴重，解剖結構難以辨認，容易損傷周圍組織神經(jīng)損傷。99mTc-MIBI顯影聯(lián)合γ探測儀利用“核素熱點數(shù)值/背景參考計數(shù)”準確區(qū)分甲狀旁腺、甲狀腺及脂肪組織，能夠快速定位甲狀旁腺組織，節(jié)省手術時間，降低術中不良反應的發(fā)生率，所以99mTc-MIBI顯影聯(lián)合γ探測儀在甲狀旁腺二次手術中有重要作用。

99mTc-MIBI顯影聯(lián)合γ探測儀的優(yōu)勢是：在術中能夠快速、精確地定位甲狀旁腺，縮短手術時間，減短頸部切口長度，并減少并發(fā)癥發(fā)生率。缺點是成本昂貴，難以全面開展；99mTc-MIBI有放射性，會對患者及醫(yī)護人員造成損害。

3 影響顯影定位結果的因素

在對甲狀旁腺造影及定位技術探索的同時，國內(nèi)外也有一些關于可能影響造影結果的因素的研究。Ozderya等[24]在對關于99mTc-MIBI顯影技術的研究中，發(fā)現(xiàn)在147例患者中，99mTc-MIBI掃描分別有77、39、31例甲狀旁腺瘤呈陽性、陰性和可疑，然后在將147例患者的各項指標進行對比分析時發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺腺瘤的透明質化與MIBI掃描陰性的可能性增加有關，而其他的一些指標如血清Ca、PTH、腺瘤體積、細胞含量等與MIBI掃描陰性無相關性。Ayers等[25]研究發(fā)現(xiàn)，外源性左旋甲狀腺素會影響超聲的定位，但對99mTc-MIBI顯影定位無影響。推測可能是由于這些甲減患者的甲狀腺回聲結構發(fā)生變化，從而對B超檢測甲狀旁腺產(chǎn)生了影響 。因此Ayers等提出對于甲減的患者來說，99mTc-MIBI顯影定位可能優(yōu)于B超。

4 小結

目前來說，最常用的術前定位技術是99mTc-MIBI雙時相顯像技術，另外B超和CT也較常用，而新興的一些技術，如125I定位標記技術、18F-FET-PET 、11C Met-PET、甲狀旁腺動脈造影等尚處在小規(guī)模使用階段，還需大規(guī)模研究對比其定位作用。甲狀旁腺的術前定位有助于手術，但是存在許多缺點，例如價格昂貴和操作復雜，并且術者很難在術中獲取直觀的定位信息。術中定位技術可給予手術醫(yī)生直觀的定位信息，最常見的方法包括:亞甲藍染色為代表的正顯影法及納米碳染色為代表的負顯影法、99mTc-MIBI聯(lián)合Y探測儀，新興的技術有NIR成像技術。納米碳染色法主要用于甲狀腺癌手術中染色甲狀腺及淋巴結，以保護甲狀旁腺，目前尚未運用于甲狀旁腺手術中。99mTc-MIBI聯(lián)合Y探測儀使用昂貴并且操作復雜，而且存在放射性危害。NIR成像技術尚處于起步階段，仍需更多臨床應用來評估其有效性。就目前來說，相比之下，只要控制注射劑量和注射時間，亞甲藍染色相對簡單且便宜，而且能實現(xiàn)準確的定位，從而縮短手術時間，提高手術成功率。