李香丹,李今子,高帆,崔允美

(延邊大學(xué)附屬醫(yī)院,吉林延吉133000)

癲癇是最常見的神經(jīng)內(nèi)科綜合征之一。當(dāng)前，全世界癲癇患者已經(jīng)逾5 000萬，我國就有將近1 000萬的癲癇患者。我國癲癇患者由于長期缺乏針對性治療，有25%轉(zhuǎn)化為難治性癲癇[1,2]。癲癇發(fā)作以大腦神經(jīng)元異常放電而導(dǎo)致的突然、短暫、反復(fù)腦部功能失常為主要臨床表現(xiàn)，病理上表現(xiàn)為膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元損傷、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞再生、中樞神經(jīng)脫髓鞘、免疫因子異常、內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)等[3]，故有免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制[4]、腦神經(jīng)損傷發(fā)病機(jī)制[5]、內(nèi)分泌發(fā)病機(jī)制[6]等癲癇發(fā)病機(jī)制學(xué)說。圍繞上述學(xué)說，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了廣泛的腦損傷相關(guān)癲癇標(biāo)志物、免疫因子類癲癇標(biāo)志物、耐藥性相關(guān)癲癇標(biāo)志物、激素類癲癇標(biāo)志物的研究?，F(xiàn)綜述如下。

1 腦損傷相關(guān)癲癇標(biāo)志物

腦損傷相關(guān)癲癇標(biāo)志物主要包括S100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和髓鞘堿性蛋白(MBP)。

1.1 S100β蛋白 S100β蛋白是廣泛存在于人體心臟、骨骼肌、腎臟的鈣結(jié)合蛋白，其表達(dá)水平與癲癇患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞及血腦屏障的受損程度密切相關(guān)[7，8]。林青等[9]在研究海人酸致癲癇大鼠模型時發(fā)現(xiàn)，敲除S100β蛋白基因大鼠較正常大鼠更易發(fā)生癲癇，且癲癇病情較重，因此其推測S100β蛋白具有預(yù)防癲癇發(fā)生的作用。Sakatani等[10]研究癲癇兒童血清、腦脊液S100β蛋白表達(dá)情況時發(fā)現(xiàn)，雖然癲癇兒童血清S100β蛋白表達(dá)變化不顯著，但癲癇兒童腦脊液中S100β蛋白表達(dá)量顯著高于健康兒童。孟喜君等[11]研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液S100β蛋白在患者癲癇發(fā)作的24 h內(nèi)呈現(xiàn)持續(xù)升高的趨勢，且患者腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞受損程度也不斷提高。S100β蛋白在癲癇發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制包括兩個方面：一是S100β蛋白促使腦膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生壞死、活化、增生[12]。二是S100β蛋白參與并介導(dǎo)Ca2+的信號傳遞過程[13]。

1.2 NSE NSE是廣泛分布于人體各系統(tǒng)的特異性烯醇化酶，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)水平最高，是神經(jīng)元損傷的特異性、敏感性的活體標(biāo)志物[14]。NSE能夠準(zhǔn)確反映癲癇患者神經(jīng)元損傷程度。Tanabe等[15]研究顯示發(fā)現(xiàn)健康人群體液中NSE水平較低，約為1 ng/mL，但當(dāng)神經(jīng)元細(xì)胞膜受到損傷或神經(jīng)元組織壞死時，NSE會立刻被組織細(xì)胞釋放并透過損傷的血腦屏障進(jìn)入腦脊液，從而導(dǎo)致血清NSE水平提升，且提升幅度與腦損傷程度呈正相關(guān)。邊立功等[16]研究戊四氮誘發(fā)癲癇大鼠模型時發(fā)現(xiàn)，大鼠腦脊液NSE水平在癲癇發(fā)作10 min時和240 min時會出現(xiàn)兩次顯著提升，并持續(xù)到發(fā)作24 h時才有所下降。郝偉紅等[17]比較了重癥和輕癥癲癇患者24 h內(nèi)腦脊液NSE水平，結(jié)果顯示重癥癲癇患者腦脊液NSE水平顯著高于輕癥癲癇患者，提示腦脊液NSE水平可以反映癲癇的嚴(yán)重程度，是診斷癲癇病情的重要標(biāo)志物。上述研究結(jié)果顯示，癲癇患者血清NSE水平較健康人群顯著升高，且在癲癇發(fā)作的12 h內(nèi)可達(dá)到峰值，然后在24 h內(nèi)有所下降。血清NSE水平與癲癇患者早期神經(jīng)元損傷密切相關(guān)，是確定癲癇患者是否存在早期腦損傷的重要標(biāo)志物[18，19]。

1.3 MBP MBP蛋白是人體神經(jīng)組織所特有的活性蛋白，主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞和施旺細(xì)胞在細(xì)胞質(zhì)通過非壓縮作用合成[20，21]。國內(nèi)研究顯示，急性癲癇發(fā)作大鼠腦脊液MBP蛋白水平從發(fā)作后24 h開始就顯著高于健康大鼠，且在48 h時達(dá)到最高峰[22]。國外學(xué)者Palm等[23]報道了相似結(jié)果，并推測腦脊液MBP蛋白表達(dá)峰值較晚出現(xiàn)的原因在于急性癲癇發(fā)作對神經(jīng)纖維的損傷較輕，但隨著癲癇病情的持續(xù)發(fā)展，使神經(jīng)纖維損傷加重，由此導(dǎo)致氧自由基、炎性因子等有害細(xì)胞因子的繼發(fā)性釋放，從而導(dǎo)致大鼠腦脊液MBP蛋白水平在發(fā)作后24～48h內(nèi)持續(xù)升高。陳俊國等[24]報道慢性顳葉癲癇大鼠模型腦脊液MBP蛋白水平高于健康大鼠。MBP蛋白是神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中含量最高的蛋白，約占30%左右，在神經(jīng)纖維快速轉(zhuǎn)錄、腦組織髓鞘形成中均發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。BMP是反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷程度和急性脫髓鞘病變的重要標(biāo)志物[25，26]。

2 免疫因子類癲癇標(biāo)志物

主要包括TNF-α、IL-6、生長抑素。

2.1 TNF-α TNF-α是由免疫淋巴系統(tǒng)巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞分泌的，參與多種病理生理過程，并調(diào)節(jié)炎癥因子平衡，同時調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡的重要免疫類因子[27，28]。余涵等[29]發(fā)現(xiàn)癲癇小鼠血清TNF-α水平是健康小鼠的2.64倍，且癲癇發(fā)作后7～10 d內(nèi)均處于較高水平。劉益民等[30]研究發(fā)現(xiàn)，癲癇幼鼠血清TNF-α水平與癲癇發(fā)作持續(xù)時間和幼鼠月齡呈正相關(guān)。Willert等[31]發(fā)現(xiàn)癲癇患兒發(fā)作時腦脊液TNF-α水平提升，且患兒腦損傷程度越重腦脊液TNF-α水平越高，提示TNF-α在癲癇腦損傷發(fā)展過程中起到重要作用。但當(dāng)前尚不清楚TNF-α在癲癇病情發(fā)展中的作用機(jī)制，普遍認(rèn)為可能與癲癇發(fā)作時淋巴免疫系統(tǒng)巨噬細(xì)胞過度釋放TNF-α有關(guān)。TNF-α高表達(dá)激活Caspase-3誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步增加癲癇患者腦損傷[32，33]。

2.2 IL-6 IL-6是由巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等分泌的具有高度生物學(xué)活性的細(xì)胞因子[34]。任志軍等[35]發(fā)現(xiàn)IL-6基因過度表達(dá)可促進(jìn)小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)海馬組織和小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致海馬區(qū)腦電圖改變并誘發(fā)癲癇發(fā)作。IL-6參與癲癇發(fā)生發(fā)展的機(jī)理研究較多。李光乾等[36]認(rèn)為IL-6能誘導(dǎo)腦組織內(nèi)MHC抗原表達(dá)，誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化、調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫應(yīng)答。Valton等[37，38]認(rèn)為IL-6過表達(dá)可導(dǎo)致神經(jīng)毒性，從而激活機(jī)體腦脊液和血漿內(nèi)Caspase-3，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，加重癲癇患者腦損傷。。

2.3 生長抑素 徐向平等[40]發(fā)現(xiàn)，急性癲癇患者腦脊液中生長抑素水平顯著高于健康人。生長抑素可起到興奮性遞質(zhì)的作用，參與了癲癇發(fā)作過程。劉學(xué)源等[41]報道，癲癇和熱性驚厥患者腦脊液生長抑素水平存在顯著差異性，表明生長抑素在熱性驚厥患者和癲癇患者病情發(fā)展中的作用不盡相同，可以作為癲癇與熱性驚厥診斷鑒別的參考依據(jù)。但王銘維等[42]研究顯示，癲癇病患者的生長抑素水平顯著下降，推測與抑制癲癇樣放電有關(guān)。

3 耐藥性相關(guān)癲癇標(biāo)志物

P蛋白(PGP)嵌于腦脊液細(xì)胞膜內(nèi)，具有藥泵功能，可將脂溶性藥物泵出細(xì)胞外，阻止藥物進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致藥效難以得到有效發(fā)揮而產(chǎn)生耐藥[44]。故PGP是耐藥性相關(guān)癲癇標(biāo)志物。Hirsch等[45]研究發(fā)現(xiàn)PGP具有多種耐藥基因編碼，但起主要作用的是mdrla和mdrlb這兩個基因。韋云飛等[46]研究發(fā)現(xiàn)在正常生理狀態(tài)下，腦脊液毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中大量表達(dá)PGP，但當(dāng)經(jīng)過藥物治療的癲癇患者腦脊液毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中PGP表達(dá)降低。韋云飛等[47]報道臨床治療1個療程后，難治性癲癇患者腦脊液PGP水平高于普通癲癇，二者均高于健康對照人群。基于以上研究結(jié)果，筆者認(rèn)為PGP可作為反映癲癇患者耐藥性的一種標(biāo)志物用于指導(dǎo)臨床治療癲癇。呂洋等[48]報道在癲癇患者臨床基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，給予PGP抑制劑可提升治療有效率12.3%。

4 激素類癲癇標(biāo)志物

卵巢類固醇激素是由膽固醇、雄激素細(xì)胞色素、脫氫異雄酮、細(xì)胞色素P450等物質(zhì)通過復(fù)雜氧化作用合成，在下丘腦、杏仁體、大腦視前區(qū)等部位分布，對大腦功能發(fā)揮有著重要影響[49]。Aviles等[50]發(fā)現(xiàn)卵巢類固醇激素可促進(jìn)雄性大鼠癲癇發(fā)作，而雌激素可以抑制雄性大鼠癲癇發(fā)作。曹長姝等研究發(fā)現(xiàn)雄性大鼠下丘腦、杏仁體及大腦視前區(qū)的卵巢類固醇激素免疫組化呈強(qiáng)陽性表現(xiàn)，而當(dāng)建立癲癇動物模型后，通過前體氫異雄酮、細(xì)胞色素P450的合成作用，卵巢類固醇激素在雄性大鼠下丘腦、杏仁體及大腦視前區(qū)呈陰性表達(dá)，提示卵巢類固醇激素在癲癇發(fā)作中可能起到重要的作用。Fromm等發(fā)現(xiàn)慢性癲癇幼鼠的卵巢類固醇激素表達(dá)水平高于模型制作前，且隨著時間推移，幼鼠癲癇嚴(yán)重程度與卵巢類固醇激素表達(dá)水平呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實了卵巢類固醇激素有促進(jìn)癲癇病情發(fā)展的作用。

綜上所述，當(dāng)前癲癇標(biāo)志物的研究主要集中于腦損傷癲癇標(biāo)志物，進(jìn)展較大，其他三類癲癇標(biāo)志物的相關(guān)研究液取得了一些進(jìn)展。由于腦脊液可以客觀動態(tài)的反映癲癇患者腦代謝狀態(tài)及腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，因此腦脊液相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物是研究重點，可以顯示各種高通量、超微量蛋白在癲癇病情發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮的作用。上述癲癇標(biāo)志物的研究可能為臨床癲癇病情發(fā)展的客觀評價及癲癇的臨床診治提供參考。隨著研究手段及實驗技術(shù)的提升，癲癇相關(guān)標(biāo)志物的研究需要向特定環(huán)境、特定部位、特定條件下的基因研究方向發(fā)展。

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