肖建，肖衛(wèi)東

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南昌330006)

肝內(nèi)膽管癌是僅次于肝細(xì)胞肝癌的第二常見的肝臟惡性腫瘤，全世界范圍內(nèi)，其發(fā)病率約占消化系統(tǒng)惡性腫瘤的3%，占膽管癌發(fā)病構(gòu)成比的8%～10%，其發(fā)病有明顯的地域差異，發(fā)病最高的為東南亞地區(qū)[1]。肝內(nèi)膽管癌早期通常無特異性癥狀，少數(shù)患者可能會有惡心不適、惡病質(zhì)、腹痛、盜汗、黃疸等表現(xiàn)，20%～25%的肝內(nèi)膽管癌為偶然發(fā)現(xiàn)[2]。外科手術(shù)治療是肝內(nèi)膽管癌惟一可能達(dá)到根治的治療方式。雖然肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病率較其他消化系統(tǒng)惡性腫瘤要低，但其給人類健康帶來的危害卻不容忽視?，F(xiàn)就肝內(nèi)膽管癌的外科治療進展作一綜述。

1 肝切除的范圍與手術(shù)切緣

根據(jù)不同的病灶位置及周邊器官浸潤情況，肝內(nèi)膽管癌的肝切除術(shù)式大致可分為大范圍肝切除、小范圍肝切除、半肝切除、擴大半肝切除、肝葉切除、肝段切除、肝局部除以及聯(lián)合部分腹腔臟器切除。肝內(nèi)膽管癌的手術(shù)治療過程中，為了獲得根治性切除，可能會傾向于切除更多的肝臟來獲取安全的切緣。但有研究稱，大范圍肝切除不但對術(shù)后整體生存率并無影響，而且還會增加手術(shù)后的并發(fā)癥[3]。手術(shù)切緣按腫瘤切除后邊界浸潤情況，可分為R0、R1、R2。文獻報道肝內(nèi)膽管癌的R0切除率可達(dá)到88.8%[4]。Bektas等[5]研究發(fā)現(xiàn)R0切除或R1切除均可提高肝內(nèi)膽管癌的整體生存期。

對于手術(shù)切緣的寬度，亦有不同的觀點。Marukami等[6]認(rèn)為只要獲得R0切除，切緣的寬度并不影響肝內(nèi)膽管癌的復(fù)發(fā)以及復(fù)發(fā)的部位。但Spolverato等[7]研究顯示，10 mm及以上的切緣可延長患者術(shù)后生存期，手術(shù)切緣寬度越小其復(fù)發(fā)的風(fēng)險比例越大，然而Zhang等[3]研究卻認(rèn)為只要保證有5 mm及以上的切緣即可提高肝內(nèi)膽管癌的手術(shù)后整體生存率和無復(fù)發(fā)生存率。

2 肝門淋巴結(jié)清掃術(shù)

2.1 行肝門淋巴結(jié)清掃術(shù)的必要性 長期以來，對于肝內(nèi)膽管癌是否需行肝門淋巴結(jié)清掃術(shù)持有不同意見[8]。主要有以下觀點：第一種是肝門淋巴結(jié)清掃術(shù)可延長術(shù)后生存期，利于獲得準(zhǔn)確的腫瘤分期，強烈推薦常規(guī)行肝門淋巴結(jié)清掃術(shù)[9]；第二種是雖然肝門淋巴結(jié)清掃術(shù)不能延長術(shù)后生存期，但其有助于獲得準(zhǔn)確的組織病理分期，亦可為手術(shù)后或無法根治性切除的患者行輔助治療提供分期依據(jù)，建議常規(guī)行肝門淋巴結(jié)清掃術(shù)[10, 11]；第三種是不推薦常規(guī)行肝門淋巴結(jié)清掃術(shù)，因其對術(shù)后生存期、無復(fù)發(fā)生存期無益，特別是對無肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者[12]；第四種是認(rèn)為肝門淋巴結(jié)清掃術(shù)只適宜在經(jīng)嚴(yán)格選擇的病例中實施，不建議常規(guī)行肝門淋巴結(jié)清掃術(shù)[13]。肝內(nèi)膽管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約為 65.4%[10]。雖然有研究指出肝門淋巴結(jié)清掃會增加手術(shù)時間、術(shù)中出血量，增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[12]，但肝內(nèi)膽管癌有如此之高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，為了規(guī)避這種潛在的風(fēng)險，越來越多的研究者傾向于行肝門淋巴結(jié)清掃術(shù)。

2.2 淋巴結(jié)清掃與腫瘤大小的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、邊界與肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，對肝內(nèi)膽管癌生存預(yù)后有影響。Kim等[11]認(rèn)為瘤體直徑是影響生存預(yù)后的相關(guān)危險因素，此外Vitale等[9]研究表明60歲以下及腫塊型的肝內(nèi)膽管癌患者，可從肝門淋巴結(jié)清掃術(shù)中獲益。

3 聯(lián)合血管切除術(shù)

在影像學(xué)上，若血管周被腫瘤組織包繞超過180°，則視為血管侵犯[14]。肝臟惡性腫瘤合并門靜脈、下腔靜脈侵犯通常認(rèn)為是手術(shù)治療的相對禁忌證，但亦有不少學(xué)者認(rèn)為合并肝靜脈、門靜脈、下腔靜脈侵犯的肝臟惡性腫瘤可行手術(shù)切除、人造血管重建[15]。近年來，進展期肝內(nèi)膽管癌合并血管切除亦有不少文獻報道。Miyata等[16]報道68例行手術(shù)治療的肝內(nèi)膽管癌病例，分為合并中肝靜脈切除(27例)組和未行中肝靜脈切除(41例)組，結(jié)果兩組的無復(fù)發(fā)生存率、5年整體生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，Reames等[17]報道了一項納入1 087例肝內(nèi)膽管癌的多中心回顧性研究，該研究發(fā)現(xiàn)大血管切除與否，對術(shù)后30、90 d的病死率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后整體生存率和無復(fù)發(fā)生存率并無影響，認(rèn)為在肝內(nèi)膽管癌手術(shù)治療中實施下腔靜脈切除、門靜脈切除或兩者聯(lián)合切除是安全可行的。

4 聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(ALPPS)

ALPPS于2012年由德國的Schnitzbauer首次提出，為部分處于晚期的肝癌患者提供了一種可能根治的方法[18]。ALPPS的第1步手術(shù)為肝臟的離斷、門靜脈結(jié)扎，隨著肝臟的增生，達(dá)到足夠殘肝體積后行第2步的擴大肝切除，近年來亦出現(xiàn)了諸多改進和變異的ALPPS術(shù)式。ALPPS主要的適應(yīng)證是肝切除后殘肝體積不足(正常肝臟，殘肝體積<30%；肝硬化等異常肝臟，殘肝體積<40%)，通常應(yīng)用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、晚期原發(fā)性肝癌合并肝硬化的治療[19]。目前針對肝內(nèi)膽管癌的ALPPS報道少見，難以整體評價其預(yù)期手術(shù)療效。Nadalin等[20]報道了一項納入15例行ALPPS的單中心研究，其中只有4例為肝內(nèi)膽管癌，經(jīng)過ALPPS的兩步手術(shù)后：1例因術(shù)后感染于手術(shù)后30 d內(nèi)死亡；1例因肝外膽管復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移于術(shù)后4個月死亡；另2例于術(shù)后2個月時出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)，經(jīng)化療后，術(shù)后17個月仍存活。Schadde等[21]回顧國際ALPPS注冊中心的320例行ALPPS資料發(fā)現(xiàn)，只有13例(4%)是因肝內(nèi)膽管癌而行ALPPS，其中2例于術(shù)后90 d內(nèi)死亡(1例死于感染性休克，1例死于神經(jīng)性厭食所致惡病質(zhì))。

5 肝移植

肝細(xì)胞肝癌是肝移植術(shù)的常見的適應(yīng)證，但對于不可切除的肝內(nèi)膽管癌是否適宜行肝移植術(shù)有很大的爭議，主要是因肝內(nèi)膽管癌肝移植術(shù)后整體生存期和無復(fù)發(fā)生存期較低[22]。美國肝病學(xué)會(AASLD)制定的2013年版指南將肝內(nèi)膽管癌作為肝移植的禁忌證[23]，此外，歐洲肝病學(xué)會(EASL)制定的2015年版指南亦不推薦膽管癌或混合型肝癌行肝移植治療[24]。但近年來有研究者報告小樣本的肝內(nèi)膽管癌行肝移植術(shù)的臨床資料。Fu等[25]分析了11例肝內(nèi)膽管癌行肝移植術(shù)的術(shù)后生存資料，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1、2、3和4年的無復(fù)發(fā)生存率均為51.9%，整體生存率均為50.5%，該研究者發(fā)現(xiàn)部分不可切除的肝內(nèi)膽管癌患者可經(jīng)肝移植獲得相對好的預(yù)后。Rana等[26]認(rèn)為聯(lián)合新輔助化療的原位肝移植可提高部分患者的長期預(yù)后、無復(fù)發(fā)生存率，應(yīng)擴大不可切除的肝內(nèi)膽管癌行肝移植的適應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。

6 肝內(nèi)復(fù)發(fā)后再次手術(shù)

肝內(nèi)膽管癌手術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，約為71%，最常見的復(fù)發(fā)部位是肝臟[27]。肝內(nèi)復(fù)發(fā)后，只有約9%的患者有機會再次行肝切除治療，此外復(fù)發(fā)后再次手術(shù)的療效較差，大部分患者在1年內(nèi)第二次復(fù)發(fā)[27]。對于手術(shù)治療后肝內(nèi)復(fù)發(fā)的肝內(nèi)膽管癌，絕大多數(shù)只能行化療、射頻消融治療或經(jīng)肝動脈灌注/栓塞治療。但亦有學(xué)者認(rèn)為再次肝切除對于部分復(fù)發(fā)的肝內(nèi)膽管癌生存有益[28]。Si等[29]回顧了72例經(jīng)R0切除后復(fù)發(fā)的肝內(nèi)膽管癌再次行肝切除術(shù)治療的資料，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的肝內(nèi)膽管癌經(jīng)再次手術(shù)后的1、2、3年二次手術(shù)后生存率及1、2、3年二次復(fù)發(fā)率分別為82.9%、53.0%、35.3%和53.2%、80.2%、92.6%，認(rèn)為再次肝切除術(shù)對于部分復(fù)發(fā)的肝內(nèi)膽管癌可獲得較好的生存預(yù)后，但復(fù)發(fā)病灶直徑>3 cm、多復(fù)發(fā)灶、肝硬化和1年內(nèi)復(fù)發(fā)均是影響再次手術(shù)預(yù)后的獨立危險因素。

總之，隨著肝臟外科手術(shù)技術(shù)的進步和發(fā)展，使得原先不能手術(shù)切除的，通過術(shù)前腫瘤降期、分步手術(shù)以及聯(lián)合臟器切除等可手術(shù)切除，甚至達(dá)到根治性切除。但肝內(nèi)膽管癌手術(shù)治療后遠(yuǎn)期預(yù)后差，仍有較高的復(fù)發(fā)率，同時在手術(shù)切緣、肝門淋巴結(jié)清掃、聯(lián)合血管切除、ALPPS手術(shù)、肝移植及肝內(nèi)復(fù)發(fā)后再次手術(shù)等方面尚未達(dá)成一致，仍有較多爭議。相信隨著肝臟外科及相關(guān)領(lǐng)域理論和技術(shù)的不斷發(fā)展，以及肝內(nèi)膽管癌基礎(chǔ)和臨床的深入研究，將會有越來越多的證據(jù)支持或改進現(xiàn)有的理念和技術(shù)，改善肝內(nèi)膽管癌患者的預(yù)后。