胡 歡 綜述，李 萍 審校，程曉曙

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西南昌 330006)

心肌肥厚是心臟面對血流動力學(xué)壓力過載時作出的適應(yīng)性反應(yīng)，生理性肥厚可以在持續(xù)運(yùn)動鍛煉后發(fā)生[1]，其特點(diǎn)是心臟收縮功能正常，心肌組織結(jié)構(gòu)正常，這種肥厚被認(rèn)為是可逆的；而當(dāng)心臟處于慢性持續(xù)壓力狀態(tài)如高血壓和瓣膜疾病時，則會發(fā)生病理性肥厚，常伴有心臟收縮功能下降，心肌纖維化以及細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生[2]。目前心肌肥厚的分子機(jī)制仍然不是十分清楚。線粒體是心肌細(xì)胞的“能量工廠”，同時也與細(xì)胞的氧化應(yīng)激和程序性細(xì)胞死亡密切相關(guān)。有研究報道，線粒體功能障礙與心肌肥厚、高血壓以及心肌缺血再灌注損傷有關(guān)[3]。線粒體能量代謝，線粒體氧化應(yīng)激以及線粒體參與的鈣穩(wěn)態(tài)等都與心肌肥厚的發(fā)生與發(fā)展相關(guān)，因此，把線粒體功能障礙作為心肌肥厚預(yù)防與治療的重要靶點(diǎn)非常有意義[4]。

1 線粒體生理和病理生理作用

線粒體是胞質(zhì)細(xì)胞器，幾乎存在于所有人類和動物細(xì)胞中，主要包括4個功能區(qū)：線粒體外膜、線粒體膜間隙、線粒體內(nèi)膜及線粒體基質(zhì)。線粒體有自己的DNA，即線粒體DNA(mtDNA)，但是大部分線粒體蛋白由核DNA編碼，在胞質(zhì)中合成，然后被運(yùn)輸進(jìn)入線粒體發(fā)揮功能[5]。線粒體在細(xì)胞代謝中起核心作用，涉及丙酮酸脫羧、三羧酸循環(huán)、脂肪酸脫羧或者支鏈氨基酸的β-氧化等。線粒體的主要功能是合成腺苷三磷酸(ATP)，為細(xì)胞供能，主要有兩個步驟：還原代謝物和輔酶[如煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和黃素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)]的氧化和二磷酸腺苷的磷酸化，此過程即為氧化磷酸化(OXPHOS)[6]。此外，線粒體參與鈣穩(wěn)態(tài)的維持，程序性細(xì)胞死亡調(diào)控，活性氧(ROS)的產(chǎn)生和控制等。如線粒體內(nèi)膜上有線粒體解耦聯(lián)蛋白(UCPs)家族，這些蛋白能夠消除呼吸鏈中形成的質(zhì)子梯度，使ATP合成過程中的底物的氧化發(fā)生解耦聯(lián)，減少ATP的產(chǎn)生。而且，UCPs能加快線粒體的呼吸，從而減輕ROS的生成，起到抗氧化應(yīng)激的作用[7]。

2 線粒體功能障礙的主要表現(xiàn)

線粒體功能障礙主要表現(xiàn)在以下幾個方面：線粒體合成ATP能力的下降，細(xì)胞活性氧(ROS)的增加，程序性細(xì)胞死亡的加重，細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的失衡以及線粒體DNA(mtDNA)突變等[8]。線粒體功能障礙直接影響了細(xì)胞損傷與死亡的進(jìn)展，在心血管疾病中，線粒體功能障礙與血管平滑肌的病理、肌纖維的中斷、細(xì)胞分化的異常密切相關(guān)。如線粒體功能障礙時，線粒體融合蛋白2(Mfn2)和分裂蛋白1(Drp1)的表達(dá)異常，涉及血管平滑肌的增生和心血管鈣化產(chǎn)生的病理過程[9]。線粒體功能的正常，是心臟及血管組織發(fā)揮其正常生理作用的堅實基礎(chǔ)。

3 線粒體功能障礙與心肌肥厚

3.1線粒體能量代謝障礙與心肌肥厚 作為機(jī)體新陳代謝最活躍的器官，心臟的線粒體水平非常高。心臟收縮與舒張功能需要巨大的能量支持，而心臟高水平線粒體正好滿足了這一需求。生理情況下，心臟利用的ATP超過95%由氧化磷酸化過程產(chǎn)生，還有約5%來自糖酵解。在心肌細(xì)胞中，約2/3的ATP用于心肌的收縮，另外的1/3則用于維持細(xì)胞膜和肌漿網(wǎng)的各種離子泵，以實現(xiàn)心肌細(xì)胞的電活動。線粒體功能障礙時，線粒體的氧化磷酸化水平下降，ATP的合成減少，還會影響肌漿網(wǎng)鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，有利于心肌肥厚的發(fā)生與發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，在心肌肥厚中，線粒體脂肪酸氧化相關(guān)的酶表達(dá)水平下降，脂肪酸的氧化率也下降，氧化代謝水平的下降很有可能是心臟收縮功能下降重要因素。在心肌肥厚的進(jìn)展中，線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物和ATP合酶的活性也下降[10]。而XIA等[11]研究發(fā)現(xiàn)，利用線粒體ATP敏感K+通道開放劑二氮嗪可以抑制苯腎上腺素誘導(dǎo)乳鼠心肌細(xì)胞的肥厚過程。線粒體ATP敏感鉀通道的活性受到ATP的調(diào)節(jié)[12]，因此可以推測線粒體ATP合成功能的失衡會影響ATP敏感K+通道的開放，從而對心肌肥厚過程產(chǎn)生影響。

3.2線粒體氧化應(yīng)激與心肌肥厚 線粒體氧化應(yīng)激是心肌肥厚發(fā)展的重要分子機(jī)制，氧化應(yīng)激水平的增加會導(dǎo)致與心肌肥厚相關(guān)信號通路的激活，而抗氧化劑則能抑制這個過[13]?；钚匝?ROS)的產(chǎn)生與絲裂原活化蛋白(MAP)激酶和核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活有關(guān)，二者參與了心肌肥厚的發(fā)生與發(fā)展過程。許多研究證實減少活性氧能減輕心肌肥厚的程度，DAI等[14]通過小鼠過表達(dá)線粒體過氧化氫酶發(fā)現(xiàn)其能阻止血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)心肌肥厚的過程。另外，CHESS等[15]通過主動脈縮窄誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚模型研究發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑四甲基哌啶能延緩心肌肥厚，左室重構(gòu)，心臟收縮功能紊亂以及氧化應(yīng)激的進(jìn)展。而四甲基哌啶是一種超氧化物歧化酶(SOD)類似物，能發(fā)揮抗線粒體氧化應(yīng)激的作用。因此，抑制線粒體的氧化應(yīng)激很有可能是治療心肌肥厚的有效靶點(diǎn)。

3.3線粒體鈣穩(wěn)態(tài)的失衡與心肌肥厚 線粒體主要通過攝取和排出Ca2+來維持線粒體內(nèi)的鈣穩(wěn)態(tài)，因此線粒體內(nèi)存在一定水平的Ca2+。早在1960年，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)線粒體能夠轉(zhuǎn)運(yùn)Ca2+,線粒體Ca2+的攝取主要通過鈣離子單向轉(zhuǎn)運(yùn)體(MCU)完成[16]。MCU位于線粒體內(nèi)膜上，在生理條件下介導(dǎo)線粒體鈣吸收，參與了心肌能量代謝和鈣離子穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。MAMMUCARI等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在骨骼肌細(xì)胞中過表達(dá)腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的MCU后，其線粒體Ca2+內(nèi)流增加，引起了肌原纖維肥厚，而沉默MCU后則抑制了胞質(zhì)鈣離子內(nèi)流進(jìn)入線粒體的過程，導(dǎo)致了肌纖維的萎縮。而線粒體Ca2+的外流則主要由Na+-Ca2+交換體(NCX)、Ca2+反向轉(zhuǎn)運(yùn)體和線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔(mPTP)介導(dǎo)。TOTH等[18]研究認(rèn)為，在心肌細(xì)胞中，Na+-Ca2+交換體(NCX)有助于心肌Na+和Ca2+穩(wěn)態(tài)的維持,其功能異常會引起Ca2+釋放異常，損傷心肌的電活動和收縮功能，這與心肌肥厚的進(jìn)展相關(guān)聯(lián)；部分阻斷Na+-Ca2+交換體(NCX)，有助于提高心力衰竭狀態(tài)下的心肌收縮功能。MARCIL等[19]則發(fā)現(xiàn)，在主動脈-腔靜脈瘺術(shù)誘導(dǎo)大鼠的心肌肥厚模型研究中，與假手術(shù)大鼠相比，心肌肥厚大鼠來源的線粒體其線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔(mPTP)更容易受到Ca2+超載的刺激而開放，使線粒體發(fā)生腫脹進(jìn)而受到損傷，從而加速心肌肥厚向心力衰竭的進(jìn)展，而糾正線粒體Ca2+超載則可能延緩這一過程。胞質(zhì)Ca2+穩(wěn)態(tài)的失衡以及各種Ca2+通道發(fā)生變化是心肌肥厚的重要病理生理標(biāo)志，而線粒體Ca2+穩(wěn)態(tài)的失衡直接影響著胞質(zhì)Ca2+的平衡，因此，深入了解線粒體鈣穩(wěn)態(tài)與心肌肥厚的關(guān)系，有助于尋找和發(fā)現(xiàn)有效治療和預(yù)防心肌肥厚的新策略。

3.4線粒體動力學(xué)紊亂與心肌肥厚 線粒體是動態(tài)細(xì)胞器，會發(fā)生融合和分裂，線粒體融合、分裂及二者之間的動態(tài)轉(zhuǎn)換，共同稱作線粒體動力學(xué)。調(diào)控線粒體動力學(xué)主要有以下幾種蛋白：線粒體融合蛋白1(Mfn1)和線粒體融合蛋白2(Mfn2)調(diào)節(jié)線粒體的融合；視神經(jīng)萎縮蛋白1(OPA1)、動力相關(guān)蛋白1(Drp1)和線粒體分裂蛋白1(Fis1)與線粒體的分裂相關(guān)。CHANG等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在主動脈縮窄誘導(dǎo)小鼠發(fā)生心肌肥厚的模型中，藥物或者基因靶向抑制Drp1能阻止小鼠心肌肥厚的進(jìn)展，其抗心肌肥厚的機(jī)制可能與胞質(zhì)鈣離子和活性氧有關(guān)，因為，HONG等[21]研究發(fā)現(xiàn)Drp1通過增加胞質(zhì)鈣離子濃度和活性氧的水平而參與了動脈血管平滑肌細(xì)胞的收縮和增殖過程。而線粒體融合蛋白2(Mfn2)參與線粒體的融合過程，GUAN等[22]在小鼠主動脈縮窄和AngⅡ誘導(dǎo)的心肌肥厚模型中發(fā)現(xiàn)Mfn2的表達(dá)水平下降，而且，過表達(dá)Mfn2能減輕心肌肥厚的程度，這有可能與Mfn2減少了活性氧(ROS)水平和降低線粒體膜的去極化水平有關(guān)。因此，線粒體融合/分裂蛋白很有可能是心肌肥厚預(yù)防與治療潛在的靶點(diǎn)。

3.5線粒體DNA(mtDNA)的變異與心肌肥厚 線粒體有自己的DNA，即mtDNA,它是一個閉環(huán)雙鏈DNA分子，16.5 kb。mtDNA包含兩個啟動子，輕鏈和重鏈啟動子，二者啟動轉(zhuǎn)錄成mRNA,編碼合成電子傳遞鏈的13個亞基，22個tRNAs和2個rRNA亞基。心肌肥厚的發(fā)生常與心肌細(xì)胞線粒體DNA的缺失相關(guān)[23]。PATEL等[24]在大鼠腹主動脈縮窄引起的心肌肥厚模型中，發(fā)現(xiàn)左室心肌細(xì)胞中線粒體DNA的濃度明顯下降。另外，早些年就有研究發(fā)現(xiàn)人原發(fā)性心肌病與線粒體DNA的變異和缺失有關(guān)，而近年來，MARIN-GARCIA等[25]認(rèn)為線粒體DNA的修復(fù)是一種治療心力衰竭新的有效的治療手段。關(guān)注線粒體DNA與心肌疾病的發(fā)生與發(fā)展，及早檢測與心肌疾病密切相關(guān)的線粒體DNA突變的位點(diǎn)，有助于臨床的診斷與治療，這也符合精準(zhǔn)醫(yī)療的理念。

4 展 望

心肌細(xì)胞中含有大量的線粒體，心臟和血管組織高度依賴線粒體的穩(wěn)態(tài)。線粒體功能障礙和心肌肥厚發(fā)生與進(jìn)展的機(jī)制研究可能有助于建立有效治療病理性心肌肥厚策略，近年來，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)數(shù)種藥物能靶向調(diào)控線粒體蛋白，以希望能對心臟起到保護(hù)作用。在臨床前期研究中，已經(jīng)明確線粒體是心臟保護(hù)的重要靶點(diǎn)，專家共識文件也指出線粒體功能是治療心力衰竭重要的靶點(diǎn)[26]。但是，一些靶向調(diào)控線粒體蛋白的藥物因為療效低或者毒性比較高而沒有達(dá)到有效的臨床意義。因此，在病理性心肌肥厚中，關(guān)注線粒體功能障礙，探索發(fā)現(xiàn)更多的線粒體蛋白靶點(diǎn)，改善靶向調(diào)控線粒體蛋白藥物的功效和細(xì)胞毒性是今后研究的重點(diǎn)。