張悅，王藹明

(1.內蒙古民族大學臨床醫(yī)學院，通遼　028000；2.中國人民解放軍海軍總醫(yī)院生殖中心，北京　100048)

隨著IVF助孕技術的成熟和推廣，多胎妊娠率成增高趨勢。人群中自然多胎妊娠的發(fā)生率大致為1/89n-1(n=妊娠中的胎兒數(shù))。2013年，在美國IVF助孕治療后，<35歲不孕患者多胎妊娠率為20.3%[1]。在拉丁美洲，IVF助孕新鮮周期雙胎和三胎妊娠率分別為20.70%、1.09%[2]。IVF助孕治療后多胎妊娠率遠遠高出了自然妊娠多胎比例。而造成這一現(xiàn)象的主要原因是IVF助孕周期中一次性移植多枚胚胎。

針對醫(yī)源性多胎妊娠問題，目前越來越多的生殖協(xié)會推薦單胚胎移植方案。然而由于單胚胎移植可能降低成功妊娠率，因此遭到很多生殖中心醫(yī)生和不孕夫婦的強烈反對。如何在降低多胎妊娠風險、保證妊娠率和移植方案能夠讓患者接受的博弈中間找到一個較好的平衡點，找出一個適合我國國情的移植策略，需要我們共同努力。本文就從以下幾個角度，進行胚胎移植數(shù)目的分析和討論。

一、胚胎移植數(shù)目的相關規(guī)定

目前國際上對于胚胎移植數(shù)目尚無統(tǒng)一的標準，各國臨床指南不一。2017年，美國生殖醫(yī)學年會(ARSM)胚胎移植指南推薦[3]：患者<35歲，無論卵裂胚胎還是囊胚都應常規(guī)移植1枚；患者35～37歲，鼓勵進行單胚胎移植；患者38～40歲，可單胚胎移植或者移植數(shù)量不得超過3枚卵裂期胚胎或2枚囊胚；患者41～42歲，可單胚胎移植或移植數(shù)量不得超過4枚卵裂期胚胎或 3個囊胚。

關于我國胚胎移植數(shù)量的相關規(guī)定，2003年衛(wèi)生部發(fā)布《人類輔助生殖技術規(guī)范》[4]提出：每周期移植胚胎數(shù)不得超過3個，其中35歲以下婦女第一次移植周期不得超過2個。2016年，中華醫(yī)學會生殖分會第一屆實驗室學組發(fā)布《人類體外受精-胚胎移植實驗室操作專家共識》[5]提出：對于瘢痕子宮、雙子宮等畸形子宮、宮頸內口松弛、身高過于矮小等高?；颊?，建議進行單胚胎移植。根據(jù)我國醫(yī)學倫理和生命倫理學的基本原則如：嚴防醫(yī)源性疾病傳播原則、不傷害原則、雙重效應原則、最優(yōu)化原則的倫理思想[6]，結合IVF助孕技術快速發(fā)展的現(xiàn)狀，尤其是實驗室新技術對于妊娠成功率的提高，我國現(xiàn)行的相關規(guī)定是否出現(xiàn)滯后性值得我們思考。

二、多胚胎移植

1.多胚胎移植的原因：(1)不孕癥治療的費用太高。我國并未把輔助生殖納入醫(yī)保，全部自費，數(shù)據(jù)顯示我國輔助生殖花費平均10萬左右[7]。而對于贈卵輔助生育的病例，卵母細胞捐贈和冷凍胚胎費用更加昂貴。目前報道平均每個胚胎產生活產的比例僅為30%～35%，且理論上移植胚胎數(shù)與妊娠率成正相關，因此部分醫(yī)生和患者往往希望一次性移植多個胚胎，追求更高的成功妊娠率，而不考慮后果。(2)ART治療后妊娠流產率高。目前研究發(fā)現(xiàn)IVF助孕形成的單胎妊娠相對于自然單胎妊娠有更高的流產風險[8]，因此各個生殖中心為了相互競爭創(chuàng)造更高的活產率而進行多胚胎移植，有的生殖中心甚至移植3～4枚胚胎/次。(3)高齡和兩孩愿望。目前國際普遍存在不孕癥女性年齡增長問題，人們期望更早、更快懷孕，并且隨著中國二胎政策的到來，發(fā)達國家人口老齡化，國家政策鼓勵人們多生育后代。很多人希望一次生兩個一次性完成擁有兩個寶寶的愿望。從而移植多枚胚胎造成了醫(yī)源性多胎妊娠率提高。(4)人口素質對于胚胎移植數(shù)目的顯著影響。在大多數(shù)國家實施多胚胎移植時，日本并沒有實施嚴苛的單胚胎移植政策規(guī)定，但是依靠社會、道德約束和對IVF助孕認知力，日本在2012年單胚胎移植率為86.2%；而同年實行IVF助孕治療報銷、強制實行單胚胎移植政策的比利時單胚胎移植率僅為59.6%[9-10]，由此可見胚胎移植數(shù)量還和國民對于ART助孕技術的了解和認識、國民意識相關。

2.多胚胎移植的思考：莫莉菁等[11]報道ART中單卵雙胎在卵裂期胚胎移植、囊胚移植的發(fā)生率分別為0.86%、0.87%。因此多胚胎移植方案是造成醫(yī)源性多胎妊娠結局的主要原因。

從妊娠結局角度考慮，醫(yī)源性多胎妊娠提高了孕產婦和圍產兒的發(fā)病率和死亡率。Scher等[12]經過十年對1 141 351例出生、25 772例雙胎妊娠進行雙胎與單胎妊娠結局的對照研究顯示：雙胎妊娠的胎兒死亡率是單胎妊娠胎兒死亡率的5倍，雙胎妊娠新生兒死亡的風險是單胎妊娠的7倍，雙胎妊娠胎兒腦癱風險是單胎妊娠的4倍，雙胎妊娠新生兒小于2 500 g的出生率更高。相對于單胎妊娠，雙胎和多胎妊娠有較高的早產發(fā)生率，同時早產相關并發(fā)癥發(fā)生率也更高。研究報道單胎妊娠的早產發(fā)生率是8%，雙胎妊娠孕周小于37周的發(fā)生率是42%[13-14]。并且早產兒的后期診療費用對于家庭負擔過重，治療費用大約是足月嬰兒的10倍以上。此外多胎妊娠母親發(fā)生妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎盤早剝、剖宮產率、產后出血率、產后抑郁癥發(fā)生率均增高[15]。

從經濟角度考慮，試管嬰兒的全國成功率平均為40%～60%[16]，意味著不孕癥夫婦需要進行多周期治療。在我國所有的ART費用都不在醫(yī)保范圍內，全部自費，因此，不孕癥夫婦選擇一次性移植多枚胚胎，期望花費最少的錢來保證最大可能的妊娠率。但是多胚胎移植后女性孕期并發(fā)癥如妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、剖產率等等和胎兒早產率、胎兒死亡率等不良妊娠結局均增加，以此造成的住院診療費用增高。據(jù)報道雙胎妊娠的分娩花費是單胎的4.4倍，三胎的分娩花費是單胎的18倍[17]。Peeraer等[18]報道比利時通過立法限制胚胎移植數(shù)量(選擇性單胚胎移植)，每個周期減少了50%的多胎活產率，降低了13%的醫(yī)療資源；并且雙胎妊娠IVF助孕治療、孕期、分娩、出生后2年的總費用遠遠高于單胎費用，兩個連續(xù)的單胎妊娠分娩治療費用比一次IVF助孕雙胎妊娠費用更低，與Vélez等[19]研究結果相似。由此可見，當初因為經濟因素而選擇多胚胎移植的不孕癥夫婦，最終的經濟效益可能達不到預期的目的，甚至會產生更高的經濟負擔，發(fā)生“因病至貧”的情況，也不符合不孕癥診療中有利原則。

從優(yōu)生優(yōu)育原則角度考慮，多胎妊娠使得早產兒、圍產兒罹病率和死亡率顯著增加，嚴重的智力、身體缺陷患兒的出生使社會家庭負擔加重，這些不良結局對于提高人口質量產生明顯負面影響，生命技術與社會公益原則相悖。ART的最終目的是生育一個健康的孩子，而多胚胎移植只追求能夠擁有孩子，與我國優(yōu)生優(yōu)育的生育理念存在偏離。

三、單胚胎移植

美國生殖醫(yī)學協(xié)會(ASRM)明確指出，減少ART醫(yī)源性多胎妊娠是ART和不孕患者的基本治療的原則[3]。為避免醫(yī)源性多胎妊娠的發(fā)生，目前越來越多的生殖協(xié)會推薦使用選擇性單胚胎移植方案。

1.單胚胎移植妊娠率調查：選擇性單胚胎移植或連續(xù)兩次單胚胎移植與雙胚胎移植可以有相似的臨床妊娠率、活產率。

Hatirnaz等[20]在未成熟卵體外培養(yǎng)成熟(IVM)中對于選擇性單胚胎移植和雙胚胎移植的臨床妊娠結局在多囊卵巢患者中進行比較發(fā)現(xiàn)，選擇性單胚胎移植與雙胚胎移植的臨床妊娠率分別為(44.6% vs. 44.7%)，活產率(34.9% vs.34.2%)，以及較低的雙胚胎率(9.2% vs. 2.4%)。因此，選擇性單胚胎移植是一項可以防止多胎妊娠并且不降低活產率的有效措施。2014年科克倫的數(shù)據(jù)庫顯示，一個周期兩胚胎移植后的活產率(LBR)為45%，一個周期選擇性單胚胎移植的活產率略低為24%～33%。但是連續(xù)兩次單胚胎移植后的活產率介于31%～44%之間[21]。并且連續(xù)兩次單胎移植可以降低低出生體重兒、剖宮產比例，降低早產發(fā)生率，降低新生兒重癥監(jiān)護的住院時間、母親的孕期、產后醫(yī)療和護理，改善妊娠結局。

2.單胚胎移植方案可行性研究：為了追求較高的成功妊娠率，目前我國部分生殖中心醫(yī)生和患者拒絕單胚胎移植方案，下面根據(jù)國外生殖中心實施和推廣單胚胎移植方案的經驗，進行我國單胚胎移植實施可行性策略研究。(1)醫(yī)保報銷比例和政策支持與單胚胎移植方案：在2003年，比利時政府決定不孕癥患者一生可以報銷6個周期的IVF/ICSI，以此來降低胚胎移植的數(shù)量，減少雙胎妊娠率[22]。此政策帶來的效應是比利時的雙胎率由2002年的26.5%降為9.7%。盡管早2003年報銷政策出臺之前很多年，比利時不孕癥專家就已經意識到ART雙胎率很高和單胚胎移植的好處，但是雙胎率從2003年報銷政策提出之后才有了顯著的降低，此外，很多國家如土耳其[23]效仿比利時也發(fā)生了同樣的數(shù)據(jù)改變。(2)提高國民素質、加大IVF助孕宣傳教育與單胚胎移植方案：Newton等[24]曾在影響胚胎移植數(shù)量因素的文章中提到：更多女性患者最初希望移植兩個胚胎的原因是相對于單胚胎移植她們希望得到更高的妊娠率，而不是不孕癥患者有生育兩個孩子的特殊愿望。通過向患者提供多胎妊娠不良妊娠結局教育可以提高男性和女性單胚胎移植需求，減少雙胎妊娠率。其中對于謹慎的患者，需要平衡最大妊娠率和避免雙胎妊娠率的問題；而對于比較猶豫的患者更多的考慮到年齡、需求和雙胎的可能性方面，所以針對不同的人群進行移植前咨詢和教育時，也要有不同的側重點。(3)ART生殖實驗室胚胎技術與單胚胎移植方案：Ubaldi等[25]把2010年1月到2013年12月在其中心進行IVF助孕的高齡患者(>35歲)分為兩組進行研究，1組是2010年1月到2013年1月就診患者，進行常規(guī)取卵移植周期的IVF助孕；2組是2013年1月到2013年12月于生殖中心就診患者，在周期開始前進行選擇性單胚胎移植政策介紹和更多實驗室技術推薦的干預。進行數(shù)據(jù)對比后發(fā)現(xiàn)，在對患者進行選擇性單胚胎移植政策介紹和更多實驗室技術推薦的干預后，患者選擇冷凍胚胎所占總周期數(shù)比例由32.9%提高至50%，胚胎植入遺傳學篩查(PGS)使用周期由9.2%提高至32.1%，囊胚移植率由13.2%提高至50.3%，胚胎(囊胚)移植數(shù)目由平均1.9個變?yōu)?.2個。干擾前后累積分娩率分別為21.1% vs. 20.4%，并且在維持相似的妊娠結局時多胎妊娠率出現(xiàn)了滑坡似的下降，由20%降為1.9%。由此可見對于患者進行選擇性單胚胎移植介紹和實驗室技術推薦，可以改變患者胚胎移植數(shù)量和胚胎實驗室操作技術的選擇，降低移植數(shù)量，提高單胚胎移植的臨床妊娠率和活產率。據(jù)了解，美國一些生殖中心，為預防非整倍體胚胎移植，囊胚培養(yǎng)和胚胎植入前遺傳學診斷(PGD)檢測已經成為常規(guī)實施項目。

高齡不孕癥婦女囊胚培養(yǎng)和全面染色體篩查(CCS)被認為是診斷胚胎染色體異常的可靠方法。Schoolcraft等[26]比較了僅僅經過形態(tài)學篩選和全面染色體檢測的新鮮和解凍囊胚移植的妊娠率，經過全面染色體檢測的囊胚移植組的妊娠率顯著提高，證明了對于高齡患者選擇性單胚胎移植時CCS對于妊娠率的重要作用，這一結論與Harton等[27]的多中心研究相一致。當患者35～42歲時，選擇性單胚胎移植時進行PGS，其種植率和持續(xù)妊娠率與雙胚胎移植數(shù)據(jù)相比并不降低[28]。

四、總結

IVF助孕為廣大不孕癥夫婦帶來了福音，同時也出現(xiàn)了過高的醫(yī)源性多胎妊娠，是不孕癥治療的主要并發(fā)癥。多胚胎移植的原因與經濟因素、不孕患者和生殖中心追求較高的妊娠成功率、人口素質相關。單胚胎移植是根本性解決醫(yī)源性多胎妊娠的有效措施。通過提高醫(yī)療系統(tǒng)對于患者不孕癥治療的報銷比例；提高國民素質加大對IVF助孕多胎妊娠不良妊娠結局、單胎妊娠優(yōu)勢的宣傳教育；選擇發(fā)育潛能更好的囊胚移植；加大對于非整倍染色體篩查技術(PGS、CCS技術)使用；增加對于更有利于移植時子宮內膜準備的玻璃化冷凍技術來改善單胚胎妊娠率，可以加速單胚胎移植方案的推廣。

但是單胚胎移植也有一定的局限性，如部分相應實驗室胚胎處理技術是否對后代產生不良影響；是否每位患者都具備應用以上胚胎篩選技術指證；是否每位患者都能夠承受優(yōu)選胚胎時產生的過高費用，這些面臨的問題需要我們繼續(xù)努力提高工作科研能力，以期簡化IVF助孕程序，使每一個家庭能夠擁有一個健康出生的寶寶。

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