施豪波，余一凡，馬 玲，羅苑芬，梁 文，張向群

1南方醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 廣州 510315；2南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院，廣東 廣州 510280

肝癌是危害居民生命健康最主要的惡性腫瘤之一, 國際癌癥研究機構(gòu)最新版GLOBOCAN 2012顯示，全球每年肝癌新發(fā)病例數(shù)為78.25萬人（男性55.44萬人，女性22.8l萬人）[1-4]。原發(fā)性肝癌是全球第5大常見惡性腫瘤，占腫瘤致死原因的第2位，每年新發(fā)肝癌病例和死亡病例一半以上發(fā)生在中國[5]。

1 肝癌經(jīng)TACE或RFA治療的現(xiàn)狀

肝癌具有發(fā)病率高、病死率高、早期診斷率低等流行病學(xué)特征，確診時常為中晚期，多已失去最佳手術(shù)機會[6-7]，所以非手術(shù)治療往往成為肝癌患者延長生命時間，提高生活質(zhì)量的最終選擇。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞（TACE）是目前治療中晚期肝癌患者的首選方案，應(yīng)用TACE可以延緩腫瘤進(jìn)展和血管侵襲，改善患者預(yù)后；射頻消融（RFA）治療是目前實體腫瘤治療微創(chuàng)介入技術(shù)之一，也是應(yīng)用最廣泛的熱消融手段，對于直徑≤5 cm的肝癌，RFA的療效與手術(shù)切除相當(dāng)[8]。由于TACE或RFA等非手術(shù)治療一般均屬于微創(chuàng)性治療，并且能明顯提高患者生活質(zhì)量，減少住院時間，住院費用相對較低，并發(fā)癥也相對較少，因此這一系列技術(shù)在臨床上逐步被接受采用。

由于肝癌血供豐富，周圍有豐富的側(cè)支循環(huán)，常常不能經(jīng)過1次TACE或RFA治療后就能治愈，其術(shù)后部分纖維間隔及包膜下殘存的腫瘤細(xì)胞有可成為腫瘤復(fù)發(fā)的根源，因此，能早期識別、相對準(zhǔn)確評價術(shù)后腫瘤殘存及其血供情況，對指導(dǎo)臨床制定個性化治療方案至關(guān)重要。但由于上述技術(shù)在臨床上開展時間不長，所以有關(guān)其術(shù)后腫瘤變化，尤其是肝細(xì)胞肝癌經(jīng)TACE或RFA治療后影像精確評價積累經(jīng)驗有限[9-11]，目前國內(nèi)外就如何外對肝癌經(jīng)TACE或RFA治療后療效進(jìn)行評價尚未有統(tǒng)一的定論。

1.1 常規(guī)形態(tài)學(xué)評估方法的基本概念及局限性

目前臨床實踐中，肝癌患者經(jīng)TACE或RFA治療后的隨訪，主要依靠血清甲胎蛋白的測定和影像學(xué)檢查（CT、MRI、DSA等），后者是評估經(jīng)TACE或RFA術(shù)后病灶情況的最主要手段，也是形態(tài)學(xué)評估的主要手段。常規(guī)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）是通過測量治療前后腫瘤最大徑（包括腫瘤內(nèi)部存活腫瘤組織及壞死部分）的改變來評估術(shù)后療效，這種方法在經(jīng)TACE或RFA治療患者的療效評估中有一定限度，因為形態(tài)學(xué)改變后短時間內(nèi)改變不明顯，因此有可能會錯誤評估其療效；此外，這種方法的可重復(fù)性不強，人為誤差太大，并且不能區(qū)別出經(jīng)TACE或RFA治療后腫瘤內(nèi)部成分（壞死或殘存）[12]；現(xiàn)臨床常用美國肝病研究協(xié)會的改良版RECIST（mRECIST）作為實體腫瘤治療后療效評價標(biāo)準(zhǔn)，區(qū)別以往RECIST標(biāo)準(zhǔn)，主要是測量腫瘤強化部分的最大徑，mRECIST為評估兩個強化灶中較大者。

1.2 常規(guī)肝癌經(jīng)TACE或RFA治療療效的評估方法及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

肝癌經(jīng)TACE或RFA治療后，如何通過現(xiàn)有的影像學(xué)檢查準(zhǔn)確地評估每個病人的療效及預(yù)后，是當(dāng)今臨床科室面臨的一大難題。目前影像對經(jīng)TACE或RFA治療后的隨訪，臨床上常選擇增強CT或MR檢查[13-15]。螺旋CT因其掃描速度快、準(zhǔn)確率上升、對比度高的特點成為最廣泛的隨訪方法[16]。然而，CT檢查組織學(xué)分辨率較MR檢查低，同時經(jīng)TACE治療后病灶有高密度碘油栓塞劑的存在，嚴(yán)重干擾了栓塞術(shù)后腫瘤存活情況的判斷，容易造成相應(yīng)的誤診和漏診[17-19]。另有文獻(xiàn)報道[18,20-21]MR最優(yōu)，尤其對腫瘤局部進(jìn)展檢出的敏感度（89%）優(yōu)于CT（44%），而特異度兩者相同，均為100%。

Folkman等[22]首次提出腫瘤生長需要新生血管的形成，為研究腫瘤術(shù)后療效評價提供了另一種途徑；腫瘤新生血管是惡性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵[23]，新生血管越多，腫瘤增殖越旺盛，發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率就越高。經(jīng)TACE或RFA治療后患者的術(shù)后療效與與其殘存的腫瘤血管、新生微血管有著重要的聯(lián)系。研究表明，肝癌患者無進(jìn)展中位時間僅為5月，完全生存時間平均僅為17.5月[21]；有研究者對RFA治療后的肝癌患者進(jìn)行長期隨訪，結(jié)果表明RFA可以延長患者存活期，但是腫瘤局部復(fù)發(fā)、局部進(jìn)展和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移仍高達(dá)83%[13,24-25]。為此，如何用現(xiàn)有的影像學(xué)檢查方法準(zhǔn)確地評估經(jīng)TACE或RFA治療的肝癌患者術(shù)后療效，是我們面臨的一大問題。

2 體素內(nèi)不相干運動磁共振成像基本原理

體素內(nèi)不相干運動擴散加權(quán)成像（IVIM-DWI）是用于描述體素的微觀運動的成像方法，近年來開始逐漸應(yīng)用于腹部器官檢查。它是于1988年提出，理論旨在將組織中進(jìn)行布朗運動的純水分子擴散與進(jìn)行非布朗運動的微循環(huán)灌注相關(guān)的擴散區(qū)分開來，不僅可以提供組織中水分子運動的定量參數(shù)，還可以反映組織內(nèi)的灌注情況，從而用以反映特定感興趣組織內(nèi)的水分子擴散及微灌注情況[26]。

根據(jù)IVIM理論，Sb/S0=（1-f）·exp（-bD）+f·exp[-b（D+D*）]，其中，S代表體素內(nèi)的信號強度；D代表體素內(nèi)真性水分子擴散，稱為真性擴散系數(shù)；D*代表體素內(nèi)微循環(huán)灌注，稱為假性擴散系數(shù)；f即灌注分?jǐn)?shù)，代表體素內(nèi)微循環(huán)灌注效應(yīng)占總體擴散效應(yīng)的容積率。IVIM-DWI一般采用雙指數(shù)模型擬合數(shù)據(jù)，通過多個b值的特定算法，系統(tǒng)、定量地分離感興趣組織中水分子布朗運動（擴散部分）和毛細(xì)血管網(wǎng)內(nèi)血液循環(huán)（灌注部分）。根據(jù)獲得的參數(shù)數(shù)據(jù)，不僅能夠更加精確地反映組織的擴散，而且能提供組織的微循環(huán)灌注信息，為下一步疾病的診斷提供更加精細(xì)的診斷信息。

2.1 IVIM-DWI技術(shù)的應(yīng)用現(xiàn)狀

20世紀(jì)80年代，隨著IVIM的提出，越來越多的研究者對此關(guān)注并進(jìn)行了相應(yīng)的研究。近年來，IVIM開始被應(yīng)用于腹部臟器的研究。它通過描述體素內(nèi)的微觀運動即生物體內(nèi)水分子的擴散和血液的微循環(huán)，不僅可以提供組織中水分子運動的定量參數(shù)，還可以反映組織灌注的情況。實際上就是通過特殊的彌散加權(quán)成像序列在體素水平分離出“擴散”和“灌注”這兩種因素。并通過Sb/S0=（1-f）·exp（-bD）+f·exp[-b（D+D*）]計算出相應(yīng)組織的各項參數(shù)，進(jìn)而分析其相關(guān)性。

目前IVIM-DWI技術(shù)應(yīng)用于肝臟的研究報道相對較多，但對于肝臟局灶性病變的診斷價值尚存在一定分歧[27]。研究發(fā)現(xiàn)，IVIM中的D值可鑒別肝臟惡性腫瘤內(nèi)的存活組織、纖維組織和壞死區(qū)域[28]；Penner等[29]研究表明IVIM相關(guān)參數(shù)比ADC值更有助于鑒別正常肝組織與病變組織，D*與f值可用于鑒別原發(fā)性肝癌與局灶性結(jié)節(jié)增生，D值可用于肝海綿狀血管瘤與局灶性結(jié)節(jié)增生、以及肝海綿狀血管瘤與原發(fā)性肝癌的鑒別。而2014年Watanabe等[30]研究也再次提出了ADC和D值能更好地分析肝臟病變。2016～2017年馬霄虹等[31]對90例經(jīng)TACE治療的肝癌病人術(shù)前、術(shù)后進(jìn)行IVIM-DWI掃描，經(jīng)分析得到經(jīng)TACE治療前后癌灶處D、D*值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療后D*值降低，而D值治療后升高，而治療前后f值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 IVIM-DWI技術(shù)的優(yōu)勢與不足

首先，相對于傳統(tǒng)的穿刺活檢來說，IVIMDWI是一種無創(chuàng)的檢查方法，能夠在短時間內(nèi)行多次檢查，并不會對病人造成二次損傷；其次，IVIMDWI檢查，可以包含整個病灶，掃描得到是整個病灶的信息，而穿刺活檢能僅僅對病灶局部做出精確的診斷；再者，理論上來說，IVIM-DWI可以定量檢測并分析組織內(nèi)的水分子擴散及微血管灌注，能夠提供更多更準(zhǔn)確的信息，為臨床做下一步治療打下堅實的基礎(chǔ)；最后IVIM-DWI無需使用造影劑，造影劑過敏或有腎功能障礙的患者仍無禁忌，減少了因造影劑過敏或腎功能障礙而發(fā)生醫(yī)療事故的概率。

目前IVIM-DWI技術(shù)仍存在以下不足[32]：（1）b值選擇過多時導(dǎo)致的掃描時間過久，部分病人無法耐受；（2）不同研究在掃描方式、掃描參數(shù)的設(shè)置各不相同，導(dǎo)致其研究的可重復(fù)性相對減低；（3）不同方式對于相關(guān)參數(shù)穩(wěn)定性及可重復(fù)性的影響、不同b值設(shè)定所得IVIM參數(shù)間是否存在差異的報道甚少；（4）現(xiàn)還未形成一個相對完整的掃描模式，參數(shù)測量可重復(fù)性方面，相關(guān)研究亦較少，參數(shù)的可靠性需要進(jìn)一步評估；（5）不同數(shù)據(jù)后處理模型的研究應(yīng)用，導(dǎo)致得到的研究結(jié)果更加不一致；（6）操作者對感興趣區(qū)域（ROI）的選擇，仍存在主觀能動性等。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，目前針對IVIM-DWI技術(shù)對肝癌經(jīng)TACE和/或RFA治療后療效評估的臨床研究尚急需建立基于一個相對客觀的評價標(biāo)準(zhǔn)上，各項參數(shù)與腫瘤靶區(qū)邊界組織成分的關(guān)系尚需進(jìn)一步探討。在此基礎(chǔ)上，采用無創(chuàng)的評價方法有利于剛經(jīng)過經(jīng)TACE和/或RFA治療的肝癌病人的恢復(fù)，專門將IVIM與肝癌經(jīng)TACE和/或RFA治療后療效評價的臨床研究國內(nèi)外只有少量報道。

總之，多b值IVIM-DWI技術(shù)在肝癌經(jīng)TACE和/或RFA治療后療效評價仍處于相對空白的階段，需要投入更多精力研究。相信隨著技術(shù)的完善和相關(guān)研究的深入，IVIM-DWI將在肝癌經(jīng)TACE或RFA治療后療效評估中發(fā)揮重要作用。

[1]陳建國, 朱 健, 張永輝, 等. 肝癌流行趨勢的改變: 基于啟東40年癌癥登記資料的分析[J]. 中國腫瘤, 2014, 23(8): 621-8.

[2]李自慧, 陳 潔, 鄒 嶺, 等. 肝細(xì)胞肝癌合并微血管癌栓的研究進(jìn)展[J]. 中華消化外科雜志, 2017, 16(1): 105-8.

[3]Zhang C, Li C, Chen X, et al. Overexpression of dishevelled 2 is involved in tumor metastasis and is associated with poor prognosis in hepatocellular carcinoma[J]. Clin Transl Oncol, 2017, 19(12):1507-17.

[4]鄭 山, 蒲宏全, 代 敏, 等. 金昌隊列人群肺癌疾病負(fù)擔(dān)研究[J].中華流行病學(xué)雜志, 2016, 37(3): 311-5.

[5]廣東省抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會, 廣東省醫(yī)學(xué)會肝膽胰外科學(xué)分會. 肝細(xì)胞肝癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科團隊綜合治療廣東專家共識(2015版)[J]. 中華消化外科雜志, 2015, 14(9): 694-701.

[6]汪 晉. 肝癌預(yù)后相關(guān)影響因素[J]. 中國普通外科雜志, 2015,24(2): 270-4.

[7]楊家進(jìn), 吳建兵. 原發(fā)性肝癌綜合介入治療進(jìn)展[J]. 實用肝臟病雜志, 2015, 26(2): 118-9.

[8]高 飛, 龐志剛, 韓 斌, 等. 肝動脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融術(shù)治療大肝癌的療效及生存分析[J]. 介入放射學(xué)雜志, 2016, 25(4):316-9.

[9]饒圣祥, 曾蒙蘇, 陳財忠, 等. 原發(fā)性肝細(xì)胞癌射頻消融治療后MR動態(tài)隨訪研究[J]. 中華放射學(xué)雜志, 2010, 44(12): 1244-7.

[10]王 莉, 趙冬梅, 韓福剛. 磁共振成像評價肝癌TACE術(shù)后療效的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志, 2016, 27(2): 135-7.

[11]Kierans AS, Elazzazi M, Braga LA, et al. Thermoablative treatments for malignant liver lesions: 10-Year experience of MRI appearances of treatment response[J]. Am J Roentgenol, 2010,194(2): 523-9.

[12]Hayano K, Fuentes-Orrego JM, Sahani DV. New approaches for precise response evaluation in hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(12): 3059-68.

[13]Chen WE, Zhuang HM, Cheng G, et al. Comparison of FDG-PET,MRI and CT for post radiofrequency ablation evaluation of hepatic tumors[J]. Ann Nucl Med, 2013, 27(1): 58-64.

[14]Kim S, Mannelli L, Hajdu CH, et al. Hepatocellular carcinoma:assessment of response to transarterial chemoembolization with image subtraction[J]. J Magnetic Resonance Imag, 2010, 31(2):348-55.

[15]劉長軍, 費洪鈞, 楊 昱, 等. 多螺旋CT掃描對肝癌介入治療效果的評價及臨床應(yīng)用[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué), 2009, 15(23): 424-5.

[16]殷 偉, 蘭永樹. 原發(fā)性肝癌射頻消融術(shù)后療效的影像學(xué)評價[J].中國中西醫(yī)結(jié)合影像學(xué)雜志, 2015, 13(5): 568-71.

[17]金倩娜, 楊 君, 吳志強, 等. Gd-EOB-DTPA MR增強檢查在肝癌TACE術(shù)后患者中的應(yīng)用[J]. 實用放射學(xué)雜志, 2014, 30(5): 808-11.

[18]斯興無, 周紅俐, 陳華平, 等. MRI與CT對原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后的療效評估[J]. 西部醫(yī)學(xué), 2017, 29(8): 1150-3.

[19]孫 偉, 李忱瑞. CT對肝癌TACE術(shù)后療效及其殘灶活性的評估作用分析[J]. 中國CT和MRI雜志, 2015, (5): 77-9.

[20]Dromain C, de Baere T, Elias D, et al. Hepatic tumors treated with percutaneous radio-frequency ablation: CT and Mr imaging followup[J]. Radiology, 2002, 223(1): 255-62.

[21]Vandecaveye V, Michielsen K, De Keyzer FA, et al.Chemoembolization for hepatocellular carcinoma: 1-Month response determined with apparent diffusion coefficient is an Independent predictor of outcome[J]. Radiology, 2014, 270(3):747-57.

[22]Folkman J, Bach M, Rowe JW, et al. Tumor angiogenesis:therapeutic implications[J]. N Engl J Med, 1971, 285(21): 1182-6.

[23]張香梅, 何 明, 陳 新, 等. 阿帕替尼在進(jìn)展期惡性腫瘤治療中的研究進(jìn)展[J]. 廣東醫(yī)學(xué), 2017, 38(z2): 168-70.

[24]Ng KK, Poon RT, Lo CM, et al. Analysis of recurrence pattern and its influence on survival outcome after radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma[J]. J Gastrointest Surg, 2008, 12(1): 183-91.

[25]Garrean S, Hering J, Saied A, et al. Radiofrequency ablation of primary and metastatic liver tumors: a critical review of the literature[J]. Am J Surg, 2008, 195(4): 508-20.

[26]Le BD. Intravoxel incoherent motion imaging using steady-state free precession[J]. Magnet Resonance Med, 1988, 7(3): 346-9.

[27]韋素嵐, 葉 楓, 余小多, 等. 體素內(nèi)不相干運動DWI對肝臟良惡性病變的診斷價值[J]. 放射學(xué)實踐, 2016, 31(4): 364-8.

[28]Wagner M, Doblas S, Daire JL, et al. Diffusion-weighted Mr imaging for the regional characterization of liver tumors[J].Radiology, 2012, 264(2): 464-72.

[29]Penner AH, Sprinkart AM, Kukuk GM, et al. Intravoxel incoherent motion model-based liver lesion characterisation from three b-value diffusion-weighted MRI[J]. Eur Radiol, 2013, 23(10): 2773-83.

[30]Watanabe H, Kanematsu M, Goshima S, et al. Characterizing focal hepatic lesions by free-breathing intravoxel incoherent motion MRI at 3.0 T[J]. Acta radiol, 2014, 55(10): 1166-73.

[31]馬霄虹, 王 爽, 趙心明, 等. 體素內(nèi)不相干運動擴散加權(quán)成像對肝癌經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞治療短期療效預(yù)測及評估價值[J].磁共振成像, 2017, 8(4): 248-53.

[32]邢春華, 陳宏偉, 崔興宇. 腹部IVIM-DWI應(yīng)用研究及進(jìn)展[J]. 國際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志, 2015, 7(4): 335-8.