杜林釵，劉蘭英，王和生，吳文忠

1南京中醫(yī)藥大學；2南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院針灸康復科，江蘇 南京 210029

CDllc/CD18又稱4型補體受體（CR4）, 屬于β2整合素家族成員, 是由相對分子質(zhì)量為150 000的αX亞單位（CDllc）和95 000的β2亞單位（CD18）非共價偶聯(lián)而成的一種跨膜糖蛋白，屬于粘附分子家族中的一員。在炎癥刺激下，粘附分子CDllc及其介導的細胞粘附就可以募集大量CD11c+細胞到達皮膚炎癥組織。因此對CD11c+細胞參與皮膚炎性免疫反應(yīng)機制的研究, 有助于增加對皮膚免疫防御機制的了解, 而且還可以對炎癥性皮膚病的治療提供新的策略。本文僅就CD11c+細胞與一些炎癥性皮膚病相關(guān)研究作一綜述。

1 CD11c+細胞在炎癥性皮膚病皮損處的分布

1.1 CD11c+細胞分布部位

在對銀屑病患者CD11c的研究中, 有學者發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損處CD11c+樹突狀細胞（CD11c+DCs）主要分布在真皮層血管周圍，類似于在非皮損部位中的分布[1]。還有研究發(fā)現(xiàn)CD11c+DCs主要分布在特應(yīng)性皮炎（AD）皮損處的真皮層頂端[2-4]。AD、銀屑病患者皮損處真皮表皮連接以下的0～20 μm范圍內(nèi)CD11c+DCs數(shù)量豐富并且主要呈間隙分布狀態(tài)，超過150 μm則大量聚集在真皮層血管周圍[5]。研究采取膠帶剝離方法破壞小鼠耳部皮膚，引起皮膚局部急性炎癥反應(yīng)，觀察到郎格漢氏細胞細胞（LCs）和真皮樹突狀細胞在皮損處皮膚中遷移，其中遷移到皮損部位的大部分是CD11c+細胞，CD11c-細胞極少[5]。這些都提示CD11c+細胞可能參與上述部位的組織損傷和炎癥反應(yīng)。

1.2 CD11c+細胞分布數(shù)量及動態(tài)變化

研究發(fā)現(xiàn)AD患者皮損處CD11c+DCs顯著增多[6]。但也有報道發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損處CD11c+BDCA-1+細胞沒有增多，CD11c+BDCA-1-細胞卻增加了30倍，且均是相對不成熟的、有極少樹突狀細胞溶酶體膜蛋白和DEC-205/CD205共表達分子的樹突狀細胞[7]。研究還發(fā)現(xiàn)與非皮損處皮膚、正常人皮膚相比，銀屑病皮損處CD11c+BDCA-1-BDCA-3-分別增加了3倍和30倍。此外，大量研究都發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損處皮膚內(nèi)CD11c+細胞顯著增多[8-14]。

研究發(fā)現(xiàn)銀屑病早期CD11c+DCs呈現(xiàn)持續(xù)增多的趨勢，晚期則呈現(xiàn)出逐漸減少的趨勢[1]。Elnekave[15]發(fā)現(xiàn)在免疫接種的小鼠皮膚組織內(nèi)CD11c+DCs呈逐漸增加的趨勢，并且在免疫接種2周后達到峰值。小鼠皮內(nèi)注射接種巨細胞毒素-卵蛋白，7 d后用鄰苯二甲酸二丁酯處理接種處皮膚，3 d后發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)內(nèi)含豐富的CD11c+DCs。Kasuya等[16]采用流式細胞儀分析液氨冷凍方法處理的小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠皮損處皮膚組織中CD11c+DCs明顯增多，熒光素測試發(fā)現(xiàn)CD11c+DCs從皮損部位遷移到局部淋巴結(jié)增多, 這可能和皮膚屏障功能的減弱有關(guān)。激光燒灼引起小鼠無菌性皮膚損傷的研究中, Goh等[17]發(fā)現(xiàn)小鼠皮損處CD11c+DCs的能動性增加并且逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨戎苯拥叵蚱p部位遷移，但是這種遷移只能夠在傷口外圍積累，傷口處缺如，這提示細胞外基質(zhì)的損傷可能導致了膠原蛋白和其他纖維對于CD11c+DCs遷移的需求。

2 CD11c+細胞誘導T細胞活化增殖

研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損處皮膚內(nèi)存在兩種樹突狀細胞[7]:一種是CD11c+BDCA-1+DCs，它是一種類似于正常人皮膚中DCs的細胞表型；另一種是CD11c+BDCA-1-DCs，它是不成熟的并且能夠產(chǎn)生促炎細胞因子的細胞表型。以上兩種CD11c+DCs都可以誘導T細胞活化增殖，促使T細胞向Th17/Th1分化。此外，銀屑病真皮層內(nèi)的CD11c+DCs可以誘導活化的Th17/Th1細胞分泌IL-17和INF-γ，正常人皮膚內(nèi)的CD11c+DCs則沒有此功能。IL-17又是已知的作用強大的促炎性細胞因子，其主要生物學效應(yīng)為促進炎癥反應(yīng)，其可以通過誘導炎癥介質(zhì)（趨化因子）等導致組織器官的炎性損傷。IFN-γ是Th1細胞產(chǎn)生的主要細胞因子, 也是促進CD4+T細胞轉(zhuǎn)變成Th1細胞的主要細胞因子, IFN-γ不僅本身促進炎癥細胞浸潤與表皮細胞增殖, 而且促使角質(zhì)形成細胞表達黏附分子并釋放IL-6、IL-8、TNF-α, TGF-α等細胞因子, 協(xié)同促進炎癥細胞浸潤與表皮細胞增生, 導致更多的T細胞活化而引起放大效應(yīng)。

AD是一種雙相性炎癥皮膚疾病, 急性期以Th2免疫反應(yīng)為主, 慢性期則以Th1免疫反應(yīng)為主[18]。髓樣樹突狀細胞具有CD11c+CD123-（IL-3Rα鏈）表型,在造血系統(tǒng)各器官中捕獲抗原, 經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié), 將抗原提呈給未致敏的T淋巴細胞。AD皮損中的CD11c+CD123-mDC根據(jù)其表面攜帶的FcεRI不同分為LCs和IDEC兩個亞型。研究結(jié)果提示, LCs和IDEC參與了AD的急性和慢性過程。LCs在AD急性期炎癥啟動和發(fā)展中起重要作用，LCs表面的FcεRI在受到變應(yīng)原/IgE復合物刺激后激活T細胞分泌IL-4、IL-5、IL-13, 促進Th2免疫反應(yīng)[19]。IL-4是主要的Th2型細胞因子, 其激活CD11c+DCs產(chǎn)生IL-12，促使T細胞向Th1方向分化[20]。IDEC只存在于AD炎癥部位, 主要作用與其促進Th1免疫反應(yīng)加促炎癥細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生和釋放, 進而有效刺激T淋巴細胞, 放大炎癥效應(yīng)有關(guān)。IDEC表面的FcεRI在受到變應(yīng)原/IgE復合物刺激后, 誘導幼稚Th1細胞分泌IL-12、IL-18和IFN-γ[18]。因此認為IL-4和IDEC對Th1細胞的誘導激活作用可能是導致AD急性期Th2免疫反應(yīng)向慢性期Th1免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)變的機制。

3 CD11c+DCs與表皮厚度

Ostrowski等[21]研究發(fā)現(xiàn)銀屑病小鼠皮損處表皮增厚，皮膚內(nèi)CD11c+細胞大量聚集并且觀察到CD11c+細胞數(shù)量逐漸減少時表皮增厚的癥狀也得到相應(yīng)的改善。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損處表皮厚度和真皮CD11c+DCs數(shù)量的增加呈正相關(guān)[1]。外用咪喹莫特乳膏可誘發(fā)易感患者皮膚銀屑病樣炎癥反應(yīng)[22]。同時，Tortola等[23]觀察到缺乏CD11c+DCs的小鼠耳部皮膚反復外用咪喹莫特乳膏4 d后，表皮并沒有明顯增厚，局部皮膚組織中也少見中性粒細胞、T細胞和IL-17分泌型細胞浸潤。

4 討論

4.1 CD11c通過淋巴-血管系統(tǒng)參與炎癥反應(yīng)

淋巴-血液循環(huán)是人體循環(huán)系統(tǒng)的重要組成部分, 它對于維持體液平衡、保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、保證組織細胞正常的生命活動以及疾病的發(fā)生和發(fā)展過程都有重要意義。大量研究都觀察到當皮膚損傷發(fā)生炎癥反應(yīng)時，皮損處真皮層血管周圍、淋巴結(jié)內(nèi)CD11c+細胞大量聚集，并且在急性期表現(xiàn)為逐漸增多的趨勢。有研究采用流式細胞儀檢測AD患者與正常對照組外周血中的CD11c+DCs, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD患者外周血中CD11c+DCs高于正常對照組[24]。這說明參與皮膚局部炎癥反應(yīng)的CD11c+DCs不單純是由局部單核細胞產(chǎn)生的，很可能是是由其他細胞產(chǎn)生并通過全身的淋巴-血液循環(huán)運輸?shù)窖装Y部位。研究發(fā)現(xiàn)CD11c+BDCA-1-DCs還保留了一些外周血祖細胞的表型特征，包括規(guī)模較小的、低水平的CD14和CD163，這也支持CD11c+BDCA-1-DCs是通過血液循環(huán)遷移到皮膚炎癥組織的觀點[7]。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)AD患者外周血CD11c+DCs與正常對照組相比, 差異無統(tǒng)計學意義[25-27]，推測其大部分可能已經(jīng)到達皮膚炎癥部位，從而引起血液循環(huán)中的數(shù)量相對減少。

4.2 CD11c促進皮膚炎癥反應(yīng)與T細胞密切相關(guān)

目前為止，初始CD4+T淋巴細胞在接受抗原刺激的信號后，Th1、Th2、Th17等至少3種不同的CD4+T細胞亞群被先后發(fā)現(xiàn)并被認知，它們各自執(zhí)行不同的生物學功能，然而，其主要功能是在體內(nèi)通過分泌不同的細胞因子來相互影響、制約，從而形成一個CD4+T細胞的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，在自身免疫性疾病以及炎癥性疾病的病程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。AD急性期Th2免疫應(yīng)答的發(fā)生與皮損處與CD11c+LCs的激活有關(guān)，而慢性期Th1免疫應(yīng)答的發(fā)生則與表達CD11c+IDEC的激活相關(guān)。銀屑病皮損處真皮內(nèi)的CD11c+DCs可以誘導活化的Th1/Th17細胞分泌INF-γ和IL-17, 已知INF-γ和IL-17是作用強大的促炎細胞因子。因此可以認為CD11c+細胞可通過影響T細胞的分化來參與皮膚炎癥反應(yīng)。

4.3 CD11c促進皮膚炎癥反應(yīng)與角質(zhì)形成細胞密切相關(guān)

角質(zhì)形成細胞是表皮的的主要成分, 也是皮膚屏障功能的關(guān)鍵。有研究發(fā)現(xiàn)角質(zhì)形成細胞高度表達人胸腺間質(zhì)淋巴細胞生產(chǎn)素, 它可以激活CD11c+DCs, 趨化CD4+T細胞浸潤, 誘導Th2型細胞因子IL-4, IL-13的mRNA表達上調(diào)，從而促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生[28]。咪喹莫特乳膏可以誘導CD11c+DCs分泌IL-36, IL-36作用于角質(zhì)形成細胞使其以自分泌的形式誘導角質(zhì)形成細胞分泌更多的IL-36；IL-36也能誘導角質(zhì)形成細胞分泌TNF、IL-6、抗菌肽以及CCL20、CXCL1等趨化因子, 進而募集中性粒細胞和γδT細胞到達真皮層，分泌IL-17及IL-22作用于角質(zhì)形成細胞使其過度增生[23,29-30]。

綜上所述，炎癥性皮膚病的發(fā)生發(fā)展是一個復雜的調(diào)控過程。CD11c+細胞、角質(zhì)形成細胞和T細胞的交互作用可能在皮膚局部炎癥的形成中發(fā)揮了重要作用。但是，三者之中到底是誰啟動了炎癥反應(yīng)的發(fā)生還沒有定論。

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