李自強(qiáng) 鄒衛(wèi)龍 陳新國 朱雄偉 張勇

肝移植是治療終末期肝病的唯一治療方法[1]。肝移植可以有效提高終末期肝病病人的生活質(zhì)量、延長生存期，也為更多病人所接受。然而肝移植術(shù)后消化道出血仍然嚴(yán)重影響病人的生存率和移植物存活率[2]。在先前的報(bào)道中，肝移植術(shù)后消化道出血的最主要原因?yàn)橄詽僛3]。因此肝移植術(shù)后消化道出血應(yīng)當(dāng)越來越引起臨床醫(yī)生的重視。在此本研究小組回顧性分析26例肝移植術(shù)后上消化道出血病人的臨床資料，總結(jié)我中心對(duì)于肝移植術(shù)后消化道出血的診療策略。

資料與方法

一、研究對(duì)象

我院2010年1月至2017年7月共施行同種原位肝移植術(shù)手術(shù)797例，其中男性634例，女性163例，年齡13個(gè)月至77歲(中位年齡52.4歲)。術(shù)后上消化道出血26例。原發(fā)疾病為肝炎后肝硬化204例(25.6%)；酒精性肝硬化40例(5.0%)；肝衰竭32例(4.0%)；原發(fā)性肝癌394例(49.3%)；膽汁淤積性肝硬化45例(5.6%)；原發(fā)性硬化性膽管炎26例(3.3%)；膽道疾病10例(1.6%)；多囊肝16例(20.0%)；藥物性肝損害21例(26.0%)；其他終末期肝病9例(1.1%)。

二、免疫抑制方案

采用他克莫司(FK506)或環(huán)孢素A(CsA)+麥考酚鈉腸溶片或嗎替麥考酚酯+腎上腺皮質(zhì)激素(甲潑尼龍)三聯(lián)用藥。動(dòng)態(tài)監(jiān)測FK506或CsA的谷值濃度，術(shù)后早期FK506血藥濃度控制在8～12 μg/L，或CsA血藥濃度控制在200～300 μg/L。

三、判斷術(shù)后消化道出血

肝移植術(shù)后定期監(jiān)測病人心率、血壓，定期化驗(yàn)血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積。判斷標(biāo)準(zhǔn)：①大便潛血陽性，每日出血量5～10 ml；②柏油樣黑便，每日出血量50～100 ml；③嘔血，每日至少出血量250～300 ml；④休克，每日至少出血量800～1000 ml。

四、消化道出血的治療

①內(nèi)科保守治療，包括應(yīng)用止血針(藥)、持續(xù)泵入抑酸和生長抑素、輸注懸浮紅細(xì)胞、輸注新鮮冷凍血漿、補(bǔ)液擴(kuò)容等綜合治療；②內(nèi)鏡下檢查，明確出血位置并行內(nèi)鏡下治療，包括內(nèi)鏡下注射硬化劑(4例)、內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎(2例)、內(nèi)鏡下鈦夾止血(3例)等；③血管造影，明確出血位置并行血管栓塞術(shù)；④手術(shù)探查。

結(jié) 果

一、消化道出血病人一般資料

本組797例肝移植受者中，術(shù)后發(fā)生上消化道出血26例(3.3%)。26例中男性17例，女性9例；術(shù)前存在上消化道出血者9例(34%)；其原發(fā)疾病為肝炎后肝硬化13例(50.0%)，酒精性肝硬化2例(7.7%)，原發(fā)性肝癌9例(34.6%)，膽汁淤積性肝硬化1例(3.8%)，多囊肝1例(3.8%)。

二、上消化道出血首發(fā)癥狀及時(shí)間

26例上消化道出血首發(fā)癥狀僅大便潛血陽性者1例；僅黑便者3例；嘔血、黑便者18例；休克表現(xiàn)者4例。出血發(fā)生時(shí)間在肝移植術(shù)后第2天至術(shù)后6個(gè)月(平均31 d)，其中發(fā)生在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)者19例(73.1%)；1～3個(gè)月間者5例(19.2%)；3～6個(gè)月間者2例(7.7%)。

三、消化道出血原因及治療方案

26例消化道出血原因，其中15例(57.7%)為消化性潰瘍；3例(11.5%)為急性胃十二指腸炎；3例(11.5%)為門靜脈高壓性胃病；3例(11.5%)為膽道出血；1例(3.8%)為膽腸吻合口出血；1例(3.8%)為不明原因出血。治療方案：內(nèi)科保守治療4例(15.4%)；內(nèi)鏡下治療18例(69.2%)；血管造影行肝動(dòng)脈栓塞者3例(11.5%)；手術(shù)探查者1例(3.8%)。

四、消化道出血的預(yù)后

術(shù)后隨訪3～91個(gè)月(平均38個(gè)月)。消化道出血病人26例，其中2例經(jīng)積極的止血治療無效后死于消化道出血，1例死于肝移植圍手術(shù)期多器官功能衰竭，2例死于全身多發(fā)繼發(fā)性惡性腫瘤。其他21例經(jīng)過內(nèi)科保守治療、內(nèi)鏡下止血、肝動(dòng)脈栓塞、手術(shù)探查止血等治療措施后出血停止，并長期存活。

討 論

一、肝移植術(shù)后上消化道出血的病因

文獻(xiàn)報(bào)道，肝移植術(shù)后上消化道出血發(fā)生率為8.9%，且大多數(shù)出血出現(xiàn)在肝移植術(shù)后的前3個(gè)月。本組研究通過采取術(shù)中應(yīng)用特利加壓素以及術(shù)后常規(guī)預(yù)防感染、應(yīng)用H2受體抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、胃黏膜保護(hù)劑等一系列相應(yīng)預(yù)防措施，使得我中心肝移植術(shù)后消化道出血發(fā)生率(3.2%)明顯下降。本研究中發(fā)生肝移植術(shù)后前3個(gè)月上消化道出血病人24例(92.3%)，與文獻(xiàn)報(bào)道的最常見的肝移植術(shù)后消化道出血時(shí)間為前3個(gè)月相吻合。肝移植術(shù)后上消化道出血病因主要有：①消化性潰瘍；②胃十二指腸炎；③食管、胃底曲張靜脈破裂；④門靜脈高壓性胃??；⑤膽道出血；⑥膽腸吻合口出血；⑦其他，如移植物抗宿主病所致胃出血[4]。

在Tabasco-Minguillan等[3]研究中發(fā)現(xiàn)，在全肝移植術(shù)后發(fā)生消化道出血病人中大約21.1%為胃潰瘍，13.8%的消化道出血病人為急性胃腸炎或食管胃底靜脈曲張。本研究發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后常見病因?yàn)橄詽?15例，57.7%)。這可能與肝移植術(shù)前脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致的血小板減少、凝血因子的合成減少與消耗過多、術(shù)中應(yīng)用大劑量類固醇激素、長時(shí)間手術(shù)導(dǎo)致的不控制的應(yīng)激狀態(tài)以及術(shù)后免疫功能低下等因素有關(guān)。

急性胃腸炎也是引起肝移植術(shù)后消化道出血的重要原因[5]。在本研究中此原因位居第二位。盡管肝移植術(shù)后原有的食管、胃底曲張靜脈應(yīng)該隨著門靜脈壓力的下降而減輕，甚至是消失。但是仍有一部分人會(huì)因曲張靜脈破裂而出血，亦或是因術(shù)前注射/套扎的部位黏膜缺血脫落而造成出血。本組研究中就有1例是因?yàn)樾g(shù)前持續(xù)存在的食管胃底曲張靜脈沒有降低壓力而造成術(shù)后出血，還有1例因術(shù)前應(yīng)用胃鏡下食管胃底曲張靜脈注射硬化劑導(dǎo)致移植術(shù)后胃底黏膜壞死脫落而出血。肝移植術(shù)后食管、胃底曲張靜脈破裂出血還應(yīng)警惕是否與移植術(shù)后早期發(fā)生急性門靜脈血栓或脾靜脈血栓有關(guān)[6]。門靜脈高壓性胃病導(dǎo)致的肝移植術(shù)后消化道出血主要是因術(shù)前長期的門靜脈高壓癥導(dǎo)致的胃黏膜病損，術(shù)中、術(shù)后及時(shí)應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑、質(zhì)子泵抑制劑以及H2受體抑制劑等可能會(huì)減少這種情況的發(fā)生。

早期國外文獻(xiàn)就有報(bào)道，肝移植術(shù)后膽道出血可能與膽管缺血導(dǎo)致膽管黏膜上皮壞死、肝假性動(dòng)脈瘤及肝穿刺活檢等有關(guān)[7]。本組研究中膽道出血病人其中1例為剖腹探查明確診斷為肝假性動(dòng)脈瘤形成并與膽管形成內(nèi)瘺導(dǎo)致膽道出血。最近國內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道[8-9]，脾動(dòng)脈盜血可引起肝臟灌注不良，導(dǎo)致移植物缺血，久而久之導(dǎo)致肝移植術(shù)后肝纖維化而導(dǎo)致食管、胃底曲張靜脈破裂出血。

二、肝移植術(shù)后消化道出血的治療

對(duì)于肝移植術(shù)后消化道出血的治療措施主要有：①內(nèi)科保守治療；②內(nèi)鏡下治療，見圖1；③血管造影；④手術(shù)探查。在臨床上肝移植病人已經(jīng)表現(xiàn)出了消化道出血的癥狀，但是消化道出血卻并沒有引起臨床醫(yī)生的特別重視[10]。在國外一些期刊上已經(jīng)詳細(xì)描述了肝移植術(shù)后胃腸出血的原因、發(fā)生率以及治療方法，盡管移植術(shù)后消化道出血發(fā)生率較低，但卻嚴(yán)重影響著移植物的功能恢復(fù)、移植物的丟失，甚至是移植病人的生命[11]。因此，根據(jù)病人病情及時(shí)有效的選擇治療措施，是治療肝移植術(shù)后消化道出血的關(guān)鍵。

我中心對(duì)于消化性潰瘍出血、食管胃底曲張靜脈破裂病人多采取急診內(nèi)鏡下治療。在明確診斷后立即應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑、質(zhì)子泵抑制劑、H2受體抑制劑作為基礎(chǔ)治療。本研究中，其中9例在內(nèi)鏡下直視噴灑凝血酶原凍干粉，使得潰瘍病灶立即形成止血痂以達(dá)到止血目的。3例在內(nèi)鏡下確定出血點(diǎn)，應(yīng)用鈦夾進(jìn)行止血；4例在內(nèi)鏡下進(jìn)行了硬化劑注射止血法；2例在內(nèi)鏡下進(jìn)行了曲張靜脈套扎法止血。 其中1例食管、胃底曲張靜脈破裂病人臨時(shí)采取了三腔二囊管壓迫止血法。對(duì)于膽道出血病人，我中心多采取血管造影法。本研究中膽道出血者3例，其中2例進(jìn)行了經(jīng)股動(dòng)脈肝動(dòng)脈造影+肝動(dòng)脈栓塞法，其栓塞物為明膠海綿。明膠海綿顆粒在血管內(nèi)可被“化解”。這樣既可以起到短期內(nèi)止血效果，又大大降低因?yàn)楦蝿?dòng)脈供血的減少而造成的肝功能損害。另1例病人急診性剖腹探查術(shù)，術(shù)中明確假性肝動(dòng)脈瘤形成，并與膽管形成內(nèi)瘺，造成膽道出血。術(shù)中緊急行肝動(dòng)脈主干結(jié)扎，并修補(bǔ)膽管留置T管。術(shù)后早期病人移植肝功能不全，但術(shù)后3個(gè)月復(fù)查腹部CT血管重建發(fā)現(xiàn)移植肝臟有一支營養(yǎng)血管再通。目前病人肝功能正常且健康存活。

膽腸吻合口出血病人經(jīng)內(nèi)科保守治療一般出血可以停止，對(duì)于個(gè)別人有可能需要再次手術(shù)進(jìn)行吻合口加固或吻合口重建。在移植術(shù)中應(yīng)保證吻合口無張力、縫合牢靠、避免膽管缺血、壞死。對(duì)于活體肝移植術(shù)采用膽管-膽管端端吻合，可明顯減少膽腸吻合口出血的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

總之，肝移植術(shù)后上消化道出血要引起臨床醫(yī)生的足夠重視，因?yàn)樗鼑?yán)重影響著移植物的丟失率和移植病人的生存率。對(duì)于移植術(shù)后上消化道出血的病人要積極明確病因，抓緊時(shí)機(jī)，選擇合適的治療方案是治療成功的關(guān)鍵。

1 Ahmed A,Keeffe EB.Current indications and contraindications for liver transplantation.Clin Liver Dis, 2007,11:227-247.

2 Nyckowski P,Pawlak J,Zieniewicz K,et al.Liver transplantation in patients with hepatic failure.Transplant Proc,2002, 34: 631.

3 Tabasco-Minguillan J,Jain A,Naik M, et al. Gastrointestinal bleeding after liver transplantation. Transplantation,1997, 63: 60-63.

4 Mora-Levy JG,Baron T. Endoscopic management of the liver transplant patient. Liver Transpl,2005,11: 1007-1021.

5 Nyckowski P,Pawlak J,Zieniewicz K,et al.Upper gastrointestinal tract bleeding after Liver transplantation: case reports.Transplant Proc,2000,32:1432-1433.

6 HirataM,Kita Y,Harihara Y,et al.Gastrointestinal bleeding after living-related liver transplantation.Dig Dis Sci,2002,47:2386-2388.

7 Donovan J.Nonsurgical management of biliary tract disease after liver transplantation.Gastroenteral Clinic North Am,1993,22:317-336.

8 Saad WE.Nonocclusive hepatic artery hypoperfusion syndrome(splenic steal syndrome)in liver transplant recipients.Semin Intervent Radiol,2012,29:140-146.DOI:10.1055/S-0032-1312576.

9 劉琪,馮留順.脾動(dòng)脈盜血綜合征的研究現(xiàn)狀.醫(yī)學(xué)綜述, 2011,14:3768-3770.DOI:10.3969/j.issn.1006-2084.2011.24.030.

10 Curcio G,Pisa MD,Miraglia R,et al.Case of obscure-overt gastrointestinal bleeding after pediatric liver transplantation explained by endoscopic ultrasound. World J Gastrointest Endosc, 2012,4:571-574.DOI:10.4253/wjge.ve.i12.571.

11 Chu J,Kerkar N,Miloh TA,et al. Roux-en-Y loop varices in children with portal hypertension after liver transplantation: an unusual cause of "obscure" gastrointestinal bleeding. Pediatr Transplant,2011,15:E156-E161.DOI:10.1111/j. 1399-3046.2010.01351.x.

12 Ikegami T,Shirabe K,Morita K,et al.Minimal hilar dissection prevents biliary anastomotic stricture after living donor liver transplantation. Transplantation,2011,92: 1147-1151.DOI:10.1097/TP.0b013e3182336073.